1
Poruchy
metabolizmu lipidů
2
Lipidy
 všechny v tuku
rozpustné (=
lipofilní)
molekuly
– “tuky” (TAG,
oleje)
– mastné kyseliny
(MK)
– deriváty MK
 mono-,
diacylglyceroly
, ..
– cholesterol
– eikosanoidy
– vosky
– steroly
– některé vitaminy
 A, D, E and K
3
Lipidy – TAG/FFA, PL, CH
4
Fyziologický význam lipidů
 lipidy jsou
– (1) důležitým zdrojem energie (TAG)
 tuková tkáň (s TAG) tvoří u štíhlého člověka cca 1/5 tělesné váhy a reprezentuje zásobu cca 570 000 kJ, což by
stačilo na cca 3 měsíce úplného hladovění
– (2) výchozím materiálem pro tvorbu celé řady látek (CH)
 signálních molekul (steroidy, prostaglandiny, kofaktory enzymů)
 součástí buněčných membrán (zejm. fosfolipidy a CH)
 tvorba žlučových kyselin
 lipidy:
– triacylglyceroly (TAG)
– fosfolipidy (PL)
– volný cholesterol (CH) a cholesterylestery (CHE)
– volné mastné kyseliny (FFA)
 koncentrace lipoproteinů v plazmě je výsledkem interakce
genetických faktorů s faktory zevního prostředí
 poruchy
– (1) metabolismu jednotlivých lipidů
 Tangier disease, Tay-Sachs, Niemann-Pick, …
– (2) hyperlipoproteinemie (HLP)/dyslipidemie
 skupina metabolických chorob charakterizovaných zvýšením hladin lipidů a
lipoproteinů v plazmě v důsledku
 jejich zvýšené syntézy
 sníženého katabolizmu částic
 popř. snížení některých částic (zejm. HDL)
 celá řada HLP je aterogenních
 ale pozor! zvýšená hladina aterogenních lipoproteinů V plazmě
nemusí být vůbec ve vztahu k množství podkožního tuku, tedy
– HLP  obezita!
5
Membránové lipidy
 nezbytné pro
– kompartmentalizaci buněk
 organely, vezikuly, …
– regulaci rigidity membrán,
tj. permeability
 ionty – polarita,
apoptóza, regulace, …
– signální transdukci
 asociace tyrosin kináz, Gproteinů,
…
– membrane trafficking
 endocytóza, sekrece, …
– laterální nehomogenita
membrán (mikrodomény,
lipid rafts)
– autoregulace lipidového
metabolizmu
 SREBP, LXR/RXR, …
6
Trávení a absorpce lipidů
 ve vodě nerozpustné lipidy obsažené
v potravě (TG, CH, fosfolipidy) jsou
mechanicky emulgovány pohyby
trávicího traktu a žluči tak, aby se
k nim dostaly enzymy nutné pro jejich
resorpci
– TAG: ve střevě jsou natráveny
pankreatickou lipázou na volné
mastné kyseliny a monoacylglyceroly
– PL: tráveny pankreatickými
fosfolipázami
– CH: estery cholesterolu pankreatickou
cholesterylester hydrolázou na volný
CH
 nekompletní absorpce (~30-60%)
 dohromady se žlučovými kyselinami,
vitaminy rozpustnými v tucích a dalšími
látkami tvoří tzv. směsné micely,
které jsou buď difuzí nebo inkorporací a
následným uvolněním z membrány
resorbovány do enterocytů
 v nich probíhá opětovná re-esterifikace
na TAG, k resorbovaným lipidům se
přidávají apolipoproteiny a takto se
formují chylomikrony
 ty jsou uvolněny z enterocytů do
lymfy a následně do krve
 V plazmě cirkulují lipidy jako součást
lipoproteinů
7
Lipoproteiny
 lipoproteiny = makromolekulární komplexy
(částice) skládajících se z
– proteinu (= apolipoproteiny a enzymy)
 strukturální integrita, vazba na receptory,
výměna lipidů
– lipidů (CH, CHE, TAG, PL)
 vnější vrstva – PL, CH
 jádro – CHE, TAG
 cirkulující lipoproteiny
– (1) vzniklé ve střevě
 chylomikrony
– (2) vzniklé v játrech
 VLDL (very low density lipoproteins)
 IDL (intermediate density lipoproteins)
 LDL (low density lipoproteins)
 HDL (high density lipoproteins)
– (3) vzniklé v cirkulaci
 Lp(a) – z cirk. LDL a apo-a (z jater)
 složení (lipidy a apolipoproteiny) se liší mezi
jednotlivými lipoproteiny
– chylomikrony a VLDL jsou bohaté na TAG
(TAG>>>>CH)
– LDL a HDL naopak CH>>>>TAG
 různé lipoproteiny mají různý metabolický
osud
 plazma normálně obsahuje
– <1% chylomikronů
– <10% VLDL
– zbytek LDL a HDL
8
Příklad - LDL
9
Apolipoproteiny
 jsou součástí všech částic
 liší se svým zastoupením a podle toho také
způsobem zpracování lipoproteinů
– podílí se na struktuře částice a umožňují
transport lipidů ve vodném prostředí
– jsou kofaktory enzymů lipidového metabolizmu
– zprostředkují vazbu částice na specifické buněčné
receptory
– účastní se výměny lipidů mezi částicemi
 všechny částice, které obsahují apoB (apoB-
100 nebo apoB-48) jsou aterogenní
– apoB-100 – vazba na LDL receptor
– apoB-48 - vazba na receptor pro chylomikronové
„zbytky“
 apoC jsou kofaktory LPL (lipoproteinové
lipázy) - apoC-II aktivuje a apoC-III inhibuje a
tedy ovlivňují rychlost hydrolýzy TAG
 apoE ovlivňuje vychytávání lipoproteinových
“zbytků” játry
 apoA se podílí na struktuře HDL, kofaktor LCAT
a vazba na HDL receptor
– snížené hladiny apoA jsou aterogenní
 apo(a) díky své značné homologii
s plazminogenem působí jako kompetitivní
inhibitor plazminogenu (enzym rozpouštějící
fibrin, tj. krevní sraženiny) ovšem bez jeho
katalytické aktivity, a zvyšuje tak riziko
trombózy
Částice apoP
Chilom. apoB-48, A, C, E
VLDL apoB-100, C, E
LDL apoB-100
HDL apoA, C, D, E
Lp(a) apo(a), apoB-100
10
Shrnutí – transport lipidů
11
[A] Triacylglyceridy (TAG)
12
TAG transport
 chylomikrony tvořené v enterocytech nesou převážně TGA slouží
jako zdroj FFA pro tkáně (zejm. sval a myokard) a pro tvorbu
zásob (tuková tkáň)
 FFA se z TAG lipoproteinů odštěpují účinkem enzymů
– lipoproteinová lipáza (LPL) - enzym vázaný na endotel cévní stěny
zejm. svalů, myokardu a tukové tkáně)
– jaterní lipáza (HL)
 ve tkáních se MK buď utilizují -oxidací jako zdroj energie
(glycerol je využit v játrech) nebo se v případě tukové tkáně
ukládají jako zásoby v podobě TAG
– z těch je možné hydrolyzovat FFA pomocí hormon-senzitivní lipázy
(HSL)
 všechny zmiňované procesy jsou regulovány hormonálně
– inzulin aktivuje LPL a inhibuje HSL
– katecholaminy a glukokortikoidy aktivují HSL
 z chylomikronů ochuzených o dietní TG se stávají tzv.
chylomikronové remnanty („zbytky“), které nesou cholesterol z
diety a které jsou vychytávány játry
– vazba na receptor pro chylomik. „zbytky“ prostřednictvím apo B-48
 v játrech jsou tvořeny VLDL, a to z:
– (1) TAG syntetizovaných de novo z acetyl-Co A vzniklého z přebytku
sacharidů (po doplnění jaterních zásob glykogenu)
– (2) přebytku dietních TAG a CH
– (3) nespotřebovaných cirkulujících FFA
– (4) de novo syntetizovaného CH
 VLDL cirkulují a jsou stejně jako chylomikrony zdrojem TAG pro
periferní tkáně (LPL) - z VLDL takto postupně vznikají částice IDL a
poté LDL
13
Obrat TAG – shrnutí
14
Zásobní tuk (TAG) – dodávka FFA adipocytům
15
Regulace rovnováhy mezi tvorbou tuk.
zásob a jejich mobilizací v adipocytu
 rovnováha (poměr mezi aktivitou
lipogeneze a lipolýzy) je výsledkem
neustálé neurohumorální kontroly
odrážející a) přirozený cyklus příjmu
potravy a lačnění a b) okamžitý
energetický stav a nároky organizmu
 (a) adipocyt – postprandiální stav
– glukóza je přijímána adipocytem
prostřednictvím GLUT4 po stimulaci
inzulinem
– FFA jsou odštěpovány z cirkulujících TAGlipoproteinů
(zejm. chylomikrony) účinkem
LPL rovněž stimulované inzulinem
– přebytek glukózy je hl. zdroj pro tvorbu TAG
 (b) adipocyt – stav nalačno
– zásobní TAG podléhají lipolýze ůčinkem HSL
na glycerol a FFA, tyto jsou utilizovány zejm.
játry a svalem
– aktivita HSL je stimulována katabolickými
hormony (glukokortikoidy,
katecholaminy)
16
Hormon-senzitivní lipáza (HSL)
17
Regulace transkripce genů lipidového
metabolismu – jaderné “senzory”
 regulace pomocí transkripčních faktorů z rodiny “orphan” nukleárních receptorů PPAR
(peroxisome proliferator activator receptors)
– jaderné receptory PPAR,  a  regulují transkripci genů po aktivaci lipofilními ligandy
 např. polynenasycené mastné kyseliny z potravy nebo deriváty prostaglandinů
– PPAR/RXR asi funguje jako tzv. buněčný “lipostat“
 PPAR účinkuje zejm. v játrech (a svalu) – aktivuje katabolismus mastných kyselin ( -oxidaci), zvýšuje expresi
apoAI a II a SR-BI ( HDL,  CH)
 PPARα -/- KO myš není schopná tolerovat hladovění – hypoglykemie, hypotermie, hypoketonemie
 výkonnostní trénink zvyšuje expresi PPARα ve svalu a tím schopnost zvýšit oxidaci MK
 PPAR účinkuje zejm. v tuk. tkáni – stimuluje lipogenezi a diferenciaci adipocytů, spolu s PPARα ativuje expresi LPL
a inhibuje apoCIII
 PPARγ -/- KO myš není viabilní (porucha vývoje placenty)
 PPAR je exprimován ubikvitárně – účastní se regulace termogeneze
 farmakologická aktivace
– fibráty - PPAR agonisté = hypolipidemika
– glitazony - PPAR agonisté = antidiabetika
18
Geny regulované PPARα
 sumární efekt:
– aktivace oxidace mastných kyselin
– snížení plazmatických hladin TAG
– snížení plazmatických hladin CH
19
[B] Cholesterol (CH)
20
“Použitelnost” CH
21
Transport CH – do periferie
 CH je transportován také
prostřednictvím lipoproteinů,
ale do jisté míry nezávisle
na TAG
 CH v těle (jako naprosto
nezbytná látka pro bb.)
pochází částečně z diety
(exogenní) ale všechny bb.
(významně zejm. játra) ho
mohou syntetizovat (endogenní)
– endog. tvořený CH představuje cca
75% celk. cirkulujícího CH
– za normálních okolností je u
zdrav. člověka přísun + de novo
syntéza vs. potřeba CH v rovnováze
 CH je vylučován ve formě žluč.
kyselin a CH rozpuštěného ve žluči
 zdroje CH
– (1) z diety
– (2) endogenní syntéza v játrech
(z acetyl-CoA)
– (3) zpětně resorbovaný ze žluči (enterohepatální oběh)
 CH je nesen prostřednictvím
– chylomikrony (dietní)
– VLDL, IDL a LDL (endogenní syntéza v játrech)
– HDL (reverzní transport CH)
22
Transport CH do periferie
 LDL částice vznikají z VLDL a jsou
bohaté na CH - převažující zdroj CH
pro periferní buňky (nejvíce CH je
vychytáno játry, nadledvinami, CNS
a tukovou tkání)
 (1) LDL-receptor dependentní
vychytávání
– endocytózou prostřednictvím LDLreceptoru
(vazba apo B-100/apo E
na receptor), jsou internalizovány,
CH se uvolní a je využit buňkou
– uvolněný CH zablokuje syntézu
endogenního CH (inhibuje enzym
hydroxymetylglutaryl-CoA-
reduktázu)
– rovněž exprese LDL je
zpětnovazebně down- nebo upregulována
dostupností CH
 (2) non-LDL-receptor
dependentní (scavenger)
vychytávání
– monocyty/makrofázy prostřednictvím
“scavenger” receptorů – vazba
modifikovaných (oxidovaných nebo
glykovaných) LDL
– nepodléhá regulaci, může být
“zahlcen”  ateroskleróza
23
LDL receptor: endocytóza
24
Non-LDLR-dependentní mechanizmus
 LDLs mají patogenetickou
úlohu v procesu aterogeneze
– tvorba “pěnových” bb. = CH
z LDL je kumulován
monocyty / makrofágy v
cévní stěně
 nicméně exp. inkubace
monocytů/makrofágů cévní
stěny i s vysokými
koncentracemi LDL
nezvyšuje jejich akumulaci
CH (naopak, LDLR downregulace)
 LDL musí být
chemicky modifikovány
aby byly aterogenní (in
vivo nejč. oxidace 
oxLDLs)
 nejvyšší aterogenní
potenciál mají “malé denzní
LDL“ (tj. oxidované a
původně bohaté na TAG)
 vychytávání prostřednictvím
scavengerových receptorů
– scavenger receptor type A
(SR-A)
– další členové CD36
receptorové rodiny
25
Distribuce intracelulárního CH
 LDL (yellow circles) carrying CH bound to LDL receptors (light blue Y-shape) is internalized and
transported to endosomes and lysosomes from which CH can efflux to cellular compartments including the
plasma membrane or the endoplasmic reticulum (ER)
 The LDL receptor recycles to the membrane via the endocytic recycling compartment (ERC)
 Newly synthesized CH in the ER is mostly transported from the ER directly to the plasma membrane,
bypassing the Golgi, but some follows the biosynthetic secretory pathway from the ER to the Golgi
 Excess cholesterol in the ER becomes esterified by ACAT and stored in cytoplasmic lipid droplets
26
Homeostatické mechanizmy
 optimální množství CH v
buňce je udržováno několika
mechanizmy:
– (1) přebytek volného CH je
esterifikován na CHE pomocí
acylCoA:cholestrol
acyltransferázy (ACAT)
 estery jsou skladovány v
cytoplazmě odkud můžou
být opětovně hydrolyzovány
– (2) de novo biosyntéza CH
pokud je málo CH
 CH syntéza (v játrech) je
komplexně regulována,
HMG-CoA Reduktáza je
rychlost-limitujícím
enzymem a hl. kontrolním
bodem
– (3) odstranění přebytečného
CH z buňky pomocí
přenašeče z rodiny ABC
transportérů a dále cestou
reverzního transportu CH
prostř. HDL do jater
27
Regulace syntézy CH
 cca 75% CH v plazmě pochází z endogenní syntézy v játrech
 biosyntéza CH je extrémně komplexní proces, nicméně klíčovým rychlost
limitujícím enzymem je HMG-CoA reduktáza
 (A) dlouhodobá regulace syntézy CH
– (1) regulace tvorby HMG-CoA reduktázy a ostatních enzymů syntézy CH a LDL-R
 regulace transkripce: rodina transkripčních faktorů váznamých na endoplazmatické retikulum
SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Proteins)
 SREBP-2 účinkuje zejm. v regulaci syntézy CH
 SREBP-1 účinkuje zejm. v regulaci syntézy FFA
 při nízkých hladinách sterolů je SREBP-2 uvolněn z membránového prekurzoru  aktivovaný
SREBP vstupuje do jádra a zahájí expresi genů obsahujících sterol regulatory element (SRE) ve
svých promoterech, např. low-density lipoprotein receptor (LDLR), HMG-CoA syntáza, skvalen
syntáza a fatty acid syntáza
– (2) regulovaná degradace (proteolýza) HMG-CoA reduktázy
 proteolýza HMG-CoA reduktázy je stimulována CH, jeho oxidovanými deriváty, mevalonátem a
farnesolem
 HMG-CoA reduktáza obsahuje transmembránovou sterol-sensing doménu, která hraje roli při zahájení
degradace enzymu proteasomem
 (B) krátkodobá regulace syntézy CH
– HMG-CoA reduktáza je inhibována fosforylací katalyzovanou prostřednictvím AMPdependentní
proteinkinázy (AMPK), rovněž reguluje syntézu mastných kyselin a jejich
katabolismus
 AMPK je aktivována zvýšenými hladinami AMP v buňce (tj. při nedostatku ATP)  smysl: při
nedostatku ATP nen9 energie spotřebovávána na syntézu CH
 (C) farmakologická
– hypolipidemika - kompetitivní inhibitory HMG-CoA reduktázy (statiny)
28
Detail: SREBP regulace CH
 Under conditions of ample sterol in the endoplasmic reticulum (ER), the ER retention protein INSIG
prevents entry of the SREBP–SCAP (SREBP cleavage activating protein) complex to COPII-coated vesicles
 Transport of SREBP to the Golgi is needed for proteolytic release of the transcription factor, which is then
transported to the nucleus to activate sterol-regulated genes (such as hydroxymethylglutaryl CoA
reductase (HMG-CoAR)) and the low density lipoprotein receptor (LDLR))
 HMG-CoAR is also post-transcriptionally regulated by sterol, with INSIG binding of the protein leading to
its proteasomal degradation. SSD, sterol-sensing domain; SRE, sterol regulatory element.
29
Regulace transkripce genů
metabolismu CH – jaderné “senzory”
 (1) LXR (liver X receptor)
–  exprese ATP-binding cassette
transporter A1
 (2) FXR (farnesol X receptor)
– reguluje syntézu žluč. kyselin a
jejich
transport
 (3) RXR (retinoid X receptor)
– váže kys. retinovou
– heterodimerizuje se všemi výše
uvedenými receptory
– aktivované heterodimery
PPAR/RXR, LXR/RXR a FXR/RXR
fungují jako
aktivní transkripční faktory, váží
se na responsivní elementy v
promotorových
sekvencích celé řady
genů a
modulují jejich transkripci
30
Reverzní transport CH (RTCH)
 zajištěn pomocí HDLs
tvořených v játrech a
enterocytech
 (1) sekrece & a “nabírání”
lipidů
– nejprve sekrece na lipidy
chudých částic (apoA-I +
fosfolipidy) játry a ve
střevě, které postupně
získávají CH a PL z jater
pomocí transportu
zprostředkovaného ABCA1
 exprese apoA-I genu je
regulována mnoha faktory:
tuky přijatými potravou,
alkoholem, estrogeny,
androgeny, hormony
št. žlázy, retinoidy,
glukokortikoidy, …
– následně další přenos CH,
PL, a apoLP z chylomikronů
a VLDL během lipolýzy
prostřednictvím LPL tvoří tzv.
“nascentní” pre -HDL částice
 podle elektroforetické modility
– ty získávají dodatečný CH a PL z buněk extrahepatálních tkání (zejm. cévní stěny!) a
postupně se tak mění na částice bohaté na cholesterol
 (1) pasivní difuzí – bidirekcionální
 (2) scavengerovým receptorem typu B-I (SR-BI) – bidirekcionální
 (3) transportérem-facilitovaný proces - ATP-binding cassette transporter A1 (ABCA1) –
jednosměrný
31
CH eflux a RTCH
 The ATP-binding cassette (ABC)
transporter ABCA1 facilitates the efflux of
phospholipids and cholesterol to APOA-I
to generate nascent, discoidal high
density lipoprotein (HDL) particles
 Lecithin:cholesterol acyl transferase
(LCAT, a plasma enzyme that is also
present in the interstitial space) uses HDL
phospholipids and cholesterol to esterify
cholesterol and produce globular HDL
particles
 These serve as acceptors for additional
cholesterol that is removed from cells
with the aid of the ABC transporter
ABCG1
– ABCG1 is highly expressed in macrophages
whereas ABCA1 is more ubiquitous
 HDL enters the circulation and HDL
cholesteryl esters are selectively removed
by a scavenger receptor B1 (SRB1)dependent
process in the liver and
steroidogenic cells
 Hepatocytes excrete cholesterol into the
bile both as free sterol and after
conversion to bile acids, while
steroidogenic cells can use cholesterol for
steroid hormone synthesis. CEH,
cholesteryl ester hydrolase
32
ATP-binding cassette transporter A1
 ABCA1 je transmembránový
protein se dvěma vazebnými
doménami pro ATP zásadně
důležitý pro jednosměrný
přenos CH z buněk do HDL
– mutace v ABCA1 genu
způsobují Tangierskou
chorobu ( HDL 
ateroskleróza)
– ABCA1 makrofágů cévní
stěny je zásadní pro
odstraňování CH a
obranu proti ateroskleróze
– exprese ABCA1 je
regulována LXR
 ABCA1 zajišťuje transfer
CH do ApoA-I HDL (ne
zcela objasněným
mechanismem)
zřejmě translokací
CH přes plazmatickou
membránu
33
Reverzní transport CH – pokr.
 (2) maturace HDL částic
– enzym LCAT [lecitin:cholesterolacyltransferase],
který je součástí
HDL je aktivován apolipoproteiny
HDL, esterifikuje volný CH na CHE,
které migrují do nitra částice a
vytváří tak “zralé” HDL
(ty postupně získávají další CH pomocí ABCA1 a SR-BI)
– funkce LCAT je kritická pro normální koncentraci a funkčnost HDL
– HDL obsahuje paraoxonázu – antioxidační enzym chránící CH a apoB a A (v HDL a
LDL) proti oxidaci a tím zvýšení jejich aterogenního potenciálu
 (3) intravaskulární úprava HDL lipázami a dalšími faktory
– důležitá (a při vysoké nabíodce TAG potencionálně patogenní) determinanta rychlosti
odstraňování HDL z cirkulace
– enzym CETP [cholesterol ester transfer protein] katalyzuje opačný proces - výměnu
CHE a TAG (= heterotransfer) mezi HDL a TAG-bohatými lipoproteiny (chylomikrony
a VLDL) což vede k depleci CHE v HDL a jejich obohacení o TAG
– hepatická lipáza dále modifikuje TAG-bohaté HDL, o lipidy ochuzené apoA-I HDL
“remnanty” jsou filtrovány v glomerulech ledvin a v prox. tubulu reabsorbovány
pomocí cubilin/megalinového systému
34
Reverzní transport CH - shrnutí
 (4) katabolismus HDL částic
– HDL a jejich CH jsou vychytávány v játrech, ledvině a steroidogenních tkáních 2
procesy:
 (1) selektivní odstranění CH a CHE (v menší míře také TAG a PL) bez pohlcení celé částice
 játra = HDL-receptor SR-BI (vazba apoA-I), recyklace pre- HDL
 CH je vylučován jako žluč. kyseliny a volný CH
– (2) endocytózou celých HDL částic (ledvina)
 endocytóza a lysozom. degradace
 apoAI a na lipidy chudý HDL
filtrován, reabsorbován
v prox. tubulu (prostřednictvím
megalin/cubilin
systému) a degradován
 sumárně je tedy
efektivita reverzního
transportu CH určena:
– (1) rychlostí produkce
apoAI
– (2) rychlostí clearance
CH a celých HDL z cirkulace
játry a ledvinou
– (3) rychlostí esterifikace
CH ( LCAT/ CETP)
– (4) účinkem lipáz
(jaterní, LPL)
 variabilní obsah TAG
ovlivňuje rychlost
clearance HDL
 hyperTAG zvyšuje katabolismus HDL !!!
35
Hyper-/dyslipoproteinemie
 hypercholesterolemie
  celkový CH, LDL (a všechny apoB
částice)
  HDL (apoA částice)
– rizikový faktor aterosklerózy
 potvrzeno nesčetnými
epidemiologickými studiemi
 hypertriglyceridemie
 (1) izolované  TAG (tj. na TAG
bohatých částic)
 izolované zvýšení TAG není aterogenní
(nepř. při deficitu LPL)
– riziko akutní pankreatitidy
 TAG > 20-30 mmol/l
 (2) kombinované  TAG (tj. na TAG
bohatých částic) + FFA
– inzulinová rezistence
 (3) kombinované  TAG +  apoB
částic (vlivem vysoké nabídky FFA
játrům) +  HDL
– rizikový faktor aterosklerózy
 ovlivňuje velikost LDL and HDL částic a
tedy jejich aterogenicitu resp. ztráty!!!!
36
Ateroskleróza
37
Aterogenní částice – LDL
 LDL, speciálně malé denzní LDL jsou
nejvíce aterogenní částice
 lehce penetrují endotelem, mají nižší afinitu k
LDL-R a jsou lehčeji oxidovány a tedy
vychytávány scavengerovými receptory
makrofágů v cévní stěně
– CH převažuje v LDL a chylomikronových
zbytcích, nicméně tyto jsou rychle
odstraňovány játry (pokud ne, pak jsou
extrémně aterogenní)
– LDL setrvávají v plazmě cca 9 déle než VLDL
(tedy je 9 více LDL než VLDL) a vzhledem k
tomu, že ~70% CH je transportováno LDL je
jejich hladina hl. determinantou
plazmatického CH)
– riziko aterosklerózy roste s hladinou LDL,
ale pro každou koncentraci LDL je navíc
riziko ovlivněno hladinami HDL!!!
 nízký HDL zvyšuje riziko i při normální hladině
CH a LDL
 aterogenní lipidový profil:
– LDL (hlavně malé, denzní, oxidované)
– apoB (= lépe reflektuje počet LDL)
– HDL
– apo(a)
– TAG (pokud doprovázeno FFA)
 TAG přispívají k tvorbě malých denzních
LDL
38
Klasifikace HLP
 HLP lze dělit podle různých kritérií
– elektroforetická pohyblivost
– klinický důsledek
– etiopatogeneze
 v minulosti byla používána
převážně Fredricksonova
klasifikace (I - IV)
– dělila HLP podle charakteristického
zvýšení lipoproteinů po
elektroforetickém rozdělení
– bohužel nezohledňuje HDL!!!
 dnes se v praxi všeobecně používá
jednoduchá a pro terapeutické
účely vhodná klinická klasifikace
HLP, která dělí HLP podle efektu
na plazmatické hladiny lipidů (bez
ohledu na etiopatogenezi) na:
 a) hypercholesterolemie
 b) hypertriglyceridemie
 c) smíšené poruchy
 z patofyziologického hlediska je
zásadní klasifikace etiologická
– primární HLP
– sekundární HLP
Typ Zvýšení Sérový CH Sérové TAG %
I ChyM Norma až   <1
IIa LDL  Normal 10
IIa LDL a VLDL   40
III IDL   <1
IV VLDL Norma až   45
V VLDL a ChyM  nebo   5
parametr Rozsah Interpretace
Celk. CH <5.2 mmol/l Ateroskleróza
HDL >1.6 mmol/l Ateroskleróza
LDL <3.4 mmol/l Ateroskleróza
TAG <1.8 mmol/l Ateroskleróza
apoAI 1.2 - 1.7 g/l Ateroskleróza
apoB 0.58-1.38g/l Ateroskleróza
Lp(a) <0.3 g/l  Ateroskleróza
39
Etiologie HLP
 HLP představují heterogenní skupinu
metabolických onemocnění, která
jsou charakterizována zvýšenou
hladinou lipidů a lipoproteinů
v plazmě
– 95. percentil referenčních
plazmatických hladin + mortalita
 někdy se používá termínu
dyslipoproteinemie, protože
poruchou může být i snížení hladiny
(např. u HDL)
 HLP vznikají v důsledku:
– a) zvýšené syntézy lipoproteinů
– b) poruchy intravaskulárního
zpracování (např. deficity enzymů)
– c) defektního vychytávání lipoproteinů
buněčnými receptory
– d) sníženého odbourávání lipoproteinů
 etiologicky jsou to onemocnění buď
– primární - geneticky založená
– sekundární - doprovázejí jiná
onemocnění
 genetická dispozice
– polygenní - podobně jako u dalších
„civilizačních chorob“ (tzv. “střádavý”
genotyp)
 na manifestaci poruchy se výraznou
měrou podílí faktory zevního prostředí,
především dieta
40
Primární HLP
 monogenní poruchy jsou co do efektu zpravidla autozomálně
semidominantní, tzn. závažnost poruchy je odstupňována podle
počtu mutovaných alel
 všem je společné, že pacienti špatně reagují na dietní opatření a
snížení hladin lipidů je dosaženo až farmakoterapií
 nositelé jsou v různé míře ohroženi kardiovaskulárními nemocemi
(speciálně pacienti s familiární hypercholesterolemií s homozygotním
defektem), někdy již ve velmi mladém věku
porucha typ
(Fredrickson)
příčina
Familiární deficit LPL I mutace v LPL genu
Familiární deficit apoC I or V mutace v apoC genu
Fam. hypercholesterolemie IIa mutace v LDLR genu
Familiární defektní apoB-100 IIa mutace v apoB genu (defekt vazby na LDLR –
10% normální aktivity)
Polygenní hypercholesterolemie IIa, IIb polygenní
Fam. kombinovaná hypelipidemie IIa, IIb polygenní
Fam. dysbetalipoproteinemie III mutace v apoE genu
Fam. hypertriglyreridemie ? (polygenní)
41
Fam. hypercholesterolemie (FH)
 nejčastější primární HLP
– heterozygoti se vyskytují s frekvencí 1:500
– homozygoti 1:1 mil.
 FH je způsobena mutací v genu pro LDL receptor (chromosom
19)
– bylo popsáno více než 700 různých mutací
 LDL receptor (spolu s částí membrány – “coated pits”) periodicky
(cca 1  10min) recykluje mezi cytoplazmou a membránou a
pohlcuje LDL částice, po jejich uvolnění se vrací zpět do membrány
– LDL je působením lysozomálních enzymů rozložen na volný cholesterol a AK
(z apolipoproteinů, zejm. apoB)
 z funkčního hlediska spadají jednotlivé mutace do jedné z pěti
kategorií, podle toho zda vedou k:
– 1) úplné ztrátě receptoru (17 % případů)
– 2) poruše transportu receptoru do plazmatické membrány (54 %)
– 3) poruše vazby LDL
– 4) poruše internalizace receptoru po vazbě LDL
– 5) poruše uvolnění z endozomu po internalizaci a návratu do plazmatické
membrány (22 %)
 zvýšení plazmatického cholesterolu se liší podle typu mutací a
hetero- či homozygotnosti (tzv. „gene-dosage“ efekt), ale je vždy
značné
– cca dvojnásobek normálních hladin [<5.2mmol/l] u heterozygotů a čtyř- až
pětinásobek u homozygotů
 důsledky FH
– u nemocných se tvoří mnohočetné xantomy, příp. šlachová xantelazmata a
arcus corneae
– ale hlavně nemocní s nerozpoznanou a neléčenou FH jsou zejm. ohroženi
předčasnou aterosklerózou a časným úmrtím zpravidla na fatální infarkt
myokardu
 u heterozygotů se manifestní kardiovaskulární onemocnění objevuje ve čtvrté
dekádě
 u homozygotů již v dětství a pokud je FH neléčena, vede k úmrtí ve druhé
dekádě.
 mortality of MI in very young age in unrecognised homozygotes, before the
4th decade in heterozygotes
 molekulárně-genetická diagnostika suspektních případů a rodin,
dispenzarizace nemocných a agresivní hypolipidemická léčba je
podstatou sekundární prevence
42
Multifaktoriální (polygenní) HLP
 hypotéza “střádavého genotypu”
– v minulosti se osvědčily ty alely genů,
které zajišťovaly nejvyšší okamžitou
dostupnost energetických substrátů
(glukóza, lipidy, …) ale také zásoby
(tuková tkáň)
– pro přežití byl navíc výhodný  prothrombotický
a pro-zánětlivý
– selektivní výhoda nositelů těchto alel
vedla k jejich genetické selekci
– dnes je v podmínkách více méně
neomezeného přístupu k zdrojům
energie (přinejmenším v rozvinutých
společnostech) stejná genetická
– výbava zodpovědná za zvýšnou
incidenci tzv. civilizačních (komplexních)
chorob
 komplexní = geny + prostředí
 genetika lipidového metabolismu
– funkční variabilita v genech kódujících např.
 enzymy zapojené v tuk. metabolismu (TAG i CH)
 nukleární receptory (PPAR, RXR, LXR, …)
 apolipoproteiny
 receptory apolipoproteinů
 hormony a jejich receptory
 glukokortikoidy, hormony št. žlázy, …
 faktory determinující inzulinovou sensitivitu
43
Lipoproteinový profil – možnosti
44
Běžné komplexní aterogenní dyslipidemie
 polygenní
hypercholesterolemie,
fam. kombinovaná
hyperlipidemie a diabetická
dyslipidemie jsou nejčastější
aterogenní HLP
– z části geneticky
determinována
(predisponována)
 polygenní dědičnost
– vliv diety
– sekundárně významně
potencovány inzulinovou
rezistencí
 důsledek kombinované
hyperlipidemie je horší než
u “prosté”
hypercholesterolemie
–  malé denzní LDL,  VLDL
 hl. znaky
– nedostatečné odbourání
TAG pomocí LPL ( inzulin)
z chylomikronů  zvýš.
TAG a jejich dodávka do
jater  zvýš. produkce
VLDL játry ( inzulin)
– navíc další TAG a FFA tuk.
tkáně ( inzulin) a z
přebytku glukózy (
inzulin)
– tudíž větší konverze VLDL
na LDL
– nízký HDL
45
Diabetická dyslipidemie
 inzulin má významný efekt na
tukový metabolismus, zejm.
– aktivace LPL
– inhibice HSL
– inhibice oxidace MK (+ ketogeneze) a
tvorby TAG a VLDL v játrech
 u diabetu v důsledku deficitu
inzulinu (T1DM) nebo rezistence
(T2DM) tento efekt chybí, resp. je
nedostatečný což se projevuje
poruchou a lipidového metabolismu
– primárně TAG
– sekundárně také CH při nadprodukci
VLDL (a tím LDL) a zvýšení
katabolismu HDL
 a druhotně i dalším zhoršením
utilizace glukózy, protože
metabolismus cukrů a tuků spolu
úzce souvisí
– kompetice Glc a MK na úrovni
intermediárního metabolismu zejm.
ve svalové tkáni
 diabetická dyslipidemie je tedy
– aterogenní, protože zvyšuje
dodávku CH tkáním a zhoršuje
reverzní transport CH
– pro-diabetogenní, protože zhoršuje
citlivost k inzulinu
46
Klasifikace (?) vs. skutečnost (!)
47
Další definované sekundární HLP
 vyvolány jiným manifestním
primárním onemocněním
nebo patologickým stavem,
nicméně dopad na
kardiovaskulární systém
je stejný jako u primárních
a běžných komplexních HLP
(zejm. akcelerace
aterogeneze)
 při snaze o normalizaci lipidů
je nutné v prvé řadě řešit
vyvolávající příčinu
 sekundární HLP na rozdíl od
primárních a komplexních
relativně dobře reagují na
dietní opatření
Prim. příčina Elevace
Diabetes mellitus (typ 1) TAG,  HDL
Hypotyreóza CH
Nefrotický syndrom CH, TAG
Chron. renální insuficience TG
Cholestáza CH
48