Patofyziologie krve a
krvetvorné tkáně II
Hemostáza
Poruchy krevního
srážení
Krevní skupiny a
související reakce
Faktory zajišťující fluiditu krve
• fyziologické srážení
krve (= hemostáza)
• zabraňuje signifikantní
ztrátě krve při poranění
cévní stěny
• primární hemostáza
• sekundární hemostáza
• Virchowova triáda
• abnormalita v kterémkoliv
z těchto parametrů (nebo
kombinovaná porucha) má
za následek
• patologické srážení
krve (= trombóza)
• rizikem spojeným s
tímto dějem je např.
• venózní
trombembolizace (VTE)
• atherotrombóza
• kardioembolické příhody
normální tok krve
- dostatečný oběh
kdy nedochází
ke stagnaci v části
řečiště
nepoškozená cévní
stěna
- zachovalý endotel a
dostatečná produkce
jeho mediátorů
normální srážlivost
- vyvážená regulace
pro a protisrážlivých
mechanizmů
zachování
fluidity
krve
Hemostáza
Primární hemostáza
• vazokonstrikce
• endotel normálně brání
hemostáze sekrecí inhibitorů
agregace destiček a koagulace
• produkce oxidu dusnatého,
prostacyklinu, trombomodulinu,
heparan-sulfátu, tPA, …
• při poškození endotelu adherují
trombocyty k vWf
exprimovanému na odkrytém
subendotelu prostřednictvím
jejich receptorů
(prostřednictvím GPIb-IX)
• dochází k aktivaci destiček a
uvolnění jejich mediátorů z
granul
• tromboxan, PAF, ADP, serotonin
 aktivace dalších trombocytů
(agregace)
• vazokonstrikce
• exprese integrinů (GPIIb/IIIa) 
vazba fibrinu a tvorba def. zátky
• trombocyty se podílí i na
aktivaci sekundární hemostázy
Sekundární hemostáza
• 2 typy aktivace
• vnitřní cesta
• nastává po
kontaktu HMWK,
faktorů XII a XI s
negativně nabitým
povrchem, např.
• obnažený kolagen
v sub-endoteliální
vrstvě cév
• lipoproteiny
(chylomikrony,
VLDL)
• stěna bakterií
• vnější cesta
• tkáňová faktor (TF,
fIII) uvolněný z
poškozených tkání
funguje jako
kofaktor f VII a V
vnitřní cesta
vnější cesta
Fibrinogen - fibrin
• 3 páry polypeptidů ([A-α][B-β][γ])2 –
340kDa
• trombin (serinová proteáza)
odštěpuje fibrinopeptidy A a B a
generuje monomery fibrinu (α-β-γ)2
• monomery spontánně agregují a
vytváří fibrinovou síť
• trombin rovněž aktivuje fXIII
(transglutamináza), který tvoří příčné
vazby mezi polymery fibrinu
Vyšetření krevní srážlivosti
Regulační mechanizmy kr. srážení
• (1) rychlost toku krve !!!
• (2) koncentrace
inhibičních faktorů
• kontrola na úrovni trombinu
a faktoru Xa
• antitrombin III (a heparan-
sulfát)
• 2-makroglobulin
• heparin kofaktor II
• 1-antitrypsin
• protein C + trombomodulin
• protein S
• (3) aktivita fibrinolýzy
Fibrinolytický systém
• plazmin (serinová
proteáza) cirkuluje jako
neaktivní proenzym
(plazminogen)
• volný plazmin rychle
inhibován α2-
antiplasminem
• aktivace plazminogenu
pomocí tPA (endotel.
bb.) a ukokinázy (epitel.
bb.) na plazmin
• degradace fibrinu na
degradační produkty
• aktivita tPA inhibována
PAI-1
Poruchy krevního srážení
• (A) hypokoagulační stavy (krvácivé diatézy)
• defekt primární hemostázy
• poruchy cévní stěny (senilní purpura)
• trombocytopenie a trombocytopatie
• von Willebrandova choroba
• defekt sekundární hemostázy (koagulopatie)
• hemofilie A a B
• chronické jaterní onemocnění
• (B) hyperkoagulační stavy (trombofilie)
• hereditární
• activated protein C resistance (APCR)
• získané
• (C) kombinované
• syndrom diseminované intravaskulární koagulace
(DIC)
HYPOKOAGULAČNÍ STAVY
(KRVÁCIVÉ DIATÉZY)
Defekty primární hemostázy
• projevy: petechie, purpura, epistaxe,
krvácení z dásní či do GIT, hematurie,
menoragie
• (1) poruchy cévní stěny (vaskulopatie)
• vrozené
• telengiectasia herediatria (m. Rendu-Osler)
• AD, oslabení úseků stěny cév  telengiektazie
(kůže, sliznice, plíce, urogenitální trakt)
• Ehlers-Danlos a Marfanův syndrom
• defekt struktury pojiva (kolagen)
• získané
• senilní purpura
• bakteriální toxiny (spála, spalničky)
• karence vit. C (scorbut)
• imunokomplexy (Henoch-Schönleinova purpura)
• (2) trombocytopenie
• (3) trombocytopatie
• (4) von Willebrandova choroba
Trombocytopenie a trombocytopatie
• počet trombocytů 150 – 400 000/μl (1.5–41011/l)
• v cirkulaci přežívají cca 8-10 dní
• (A) trombocytopenie = snížení počtu
• <50 000/μl - zvýšené riziko krvácení
• <20 000/μl – významné riziko
• <5 000/μl – extrémně vysoké riziko
• primární nebo sekundární
• etiologie
• snížená produkce
• aplastická anemie
• myelodysplastický syndrom
• myelofibróza
• destrukce
• autoimunitní - idiopatická trombocytopenická purpura (ITP)
• poléková
• hypersplenismus
• zvýšená spotřeba
• DIC
• trombotická trombocytopenická purpura (TTP)
• (B) trombocytopatie = porucha funkce
• porucha adheze a agregace
• Bernard-Soulierův syndrom (porucha receptoru
GPIb-IX)
• Glanzmannova trombastenie (porucha receptoru
GPIIb-IIIa)
• porucha degranulace
• Heřmanského-Pudlákův syndrom
• Chédiak-Higashiho syndrom
von Willebrandova nemoc
• nejčastější vrozená porucha
koagulace
• skupina stavů vedoucích k
snížení hladiny vWf v plazmě
• porucha adheze trombocytů,
tedy primární hemostázy
• vWf je rovněž plazm. nosič
fVIII (bez něho je nestabilní a
rychle degradován)  tedy i
porucha sekundární
hemostázy
• několik typů vW nemoci
• typ 1 (~75%) – snížení
koncentrace vWf
• typ 2 (~20%) – normální
koncentrace nefunkčního vWf
• porucha vazby na destičky
(typ 2A)
• porucha vazby na kolagen
subendoteliální vrstvy (typ
2B)
• porucha transportu fVIII (typ
2N)
• typ 3 – absolutní deficit vWf
(homozygoti)
Defekty sekundární hemostázy
• typické krvácení do tkání (hematomy), např.
klouby, svaly, mozek, retroperitoneum, nejsou
petechie a purpury
• (A) vrozené poruchy
• hemofilie A (Xq-chromozom vázaná) – defekt fVIII
• fVIII je kofaktor při aktivaci fX na fXa v reakci
katalyzované fIXa
• snížení koncentrace až na 25% normálů nepůsobí
koagulační poruchu, snížení na 25-1% mírná forma, <1%
těžká forma
• >150 bodových mutací v fVIII genu – velká fenotypová
variabilita!!!
• prevalence v mužské populaci 1:5,000 až 1:10,000
• hemofilie B (Xq-chromozom vázaná) – defekt fIX
• prevalence 10x menší než hemofilie A
• >300 bodových mutací v fIX genu (85% bodové, 3%
krátké delece a 12% rozsáhlé delece)
• defekty ostatních faktorů
• vzácné, většinou autozomálně recesivní, klinicky
manifestní poruchy jen při těžkém deficitu
• afibrinogenemie (defekt fI)
• hemofilie C (defekt fXI) – Aškenazy Židé
• ostatní
• (B) získané poruchy
• jaterní insuficience/selhání
• nedostatek vitaminu K (porucha resorpce tuků ve
střevě)
• DIC
DIC (konzumpční koagulopatie)
• zpočátku nadměrná koagulace (trombotický stav), ale posléze vyčerpání
koagul. faktorů (krvácivý stav)
• koagulace při DIC je místně neohraničená a není primárně reakcí na poškození
rečiště
• patogeneze
• v cirkulaci není normálně přítomen TF!!!
• endotel ani kr. bb. jej na svém povrchu neprodukují
• při některých patologických stavech se vyskytuje a aktivuje faktor VII (a následně
vnější cestu kr. srážení)
• patologické zdroje TF
• buňky jiných tkání – např. bb. plodu při porodu, rozsáhlá poranění, rozsev nádorových bb. při operaci atd.
• patologické kr. elementy exprimující TF – např. při myelo- a lymfoproliferačních nemocech
• patologicky aktivované endotelie a monocyty, které začnou exprimovat TF v membráně – např.
endotoxinem při sepsi
• TF z cytoplazmy erytrocytů uvolněný při hemolýze
• důsledky
• 1. fáze - tvorba mikrotrombů
v mikrocirkulaci
• ischemie až gangrény
• 2. fáze - hypo- až afibrinogenemie,
trombocytopenie
• krvácení do orgánů
• patologicky vystupňovaná fibrinolýza
HYPERKOAGULAČNÍ STAVY
(TROMBOFILIE)
Hyperkoagulační stavy
• (A) vrozené trombofilie
• (1) poruchy tvorby
inhibitorů srážení
• defekt ATIII (AR)
• defekt proteinů C a S (AD)
• syndrom rezistence fV k
aktivovanému proteinu C
(APCR)
• nejčastější vrozená
porucha (“Leidenská”
mutace fV)
• mutace protrormbinového
genu (promotor 
kvantitativní efekt)
• hyperhomocysteinemie
(mutace s genu pro
MTHFR)
• (2) porucha fibrinolýzy
• LP(a)
•  PAI-1 (promotor 
kvantitativní efekt)
Hyperhomocysteinemie
• homocystein je meziprodukt přeměny
methioninu v methioninovém cyklu
• je buď dále metabolizován na cystein
• nebo remetylován zpět na methionin (ve
folátovém cyklu)
• nutná přítomnost několika enzymů a jejich
kofaktorů (vitaminů skupiny B, kyseliny
listové)
• důvodem poruchy metabolizmu
homocysteinu a následné HHcy mohou být
genetické a nutriční faktory
• mutace v genech kódujících enzymy
• snížený příjem vitaminu B6, B12 a kyseliny
listové
• HHcy =patologické zvýšení plazm.
koncentrace homocysteinu
• HHcy je nezávislým rizikovým faktorem
aterosklerózy a trombembolizmu, poruch
fertility a některých vývojových a
neurologických abnormalit (rozštěpové vady
páteře)
• homocystein způsobuje endotelovou
dysfunkci a iniciuje apoptózu
• (A) monogenní homocystinurie
• deficit cystathionin--syntázy vede
v homozygotním stavu ke značné elevaci
plazmatických hladin Hc
• poměrně vzácné onemocnění
• (B) tzv. mírná hyperhomocysteinemie
• polymorfizmus v genu pro
metylentetrahydrofolátreduktázu (MTHFR)
Hyperkoagulační stavy
• (B) získané trombofilie
• (1) klin. situace a komplikace léčby
• imobilizace
• hyperestrogenní stavy (těhotenství,
orální kontraceptiva, HRT)
• (2) patologické stavy
• ateroskleróza
• obezita ( PAI-1)
• hyperviskózní syndromy
• polycytémia vera, trombocytemie, sek. polyglobulie, gamapatie)
• nádorová onem.
• srdeční selhání
• hyperlipidémie
• nefrot. syndrom
• žilní insuficience
• antifosfolipidový syndrom
• protilátky anti-kardiolipinové, lupus antikoagulans aj.
• patofyziologie nejasná
• Důsledky trombofilií
• vedou ke zvýšení rizika nebo až spontánním a často opakovaným venózním
trombózám a trombemboliím (do plic nejčastěji)
• komplikují aterosklerózu
• trombóza plátu
• popř. ke komplikacím těhotenství a infertilitě
Hluboká žilní trombóza a
následná plicní embolie
Antikoagulační léčba
• krátkodobá (profylaxe) i
dlouhodobá
• mechanizmus účinku
• přímá antikoagulancia =
zasahují do srážecí kaskády
• nepřímá = inhibice tvorby
srážecích faktorů
• léčiva
• parenterální
• heparin
• jeho nízkomolekulární deriváty
• perorální
• inhibitory vit. K (warfarin)
• novější preparáty (gatrany,
xabany)
• + antiagregační léčba!
• např. acetylsalicylová kyselina,
dipyridamol, ticlopididn,
clopidogrel
KREVNÍ SKUPINY, KREVNÍ
TRANSFUZE A S NÍ SPOJENÉ
PATOFYZIOLOGICKÉ STAVY
Krevní skupiny
• označení povrchových
antigenů (aglutinogenů sacharidů/bílkovin)
na povrchu
erytrocytů
• AB0
• A (42), B (12), AB (8) 0
(38)
• přítomnost protilátek (aglutininů)
proti chybějícím antigenům
• trvale typ IgM
• důvod tvorby není znám –
podobnost s bakteriálními
antigeny?
• Rh
• cca 40 antigenů, ale
nejvýznačnějších je pět antigenů
uložených na třech genech
• nejsilnější je antigen D; pokud je
antigen D přítomen na povrchu
červených krvinek, označuje se
krev jako Rh+, v opačném
případě pak Rh−
• další (cca 50)
Dědičnost AB0 skupin
• ch. 9q34
• gen pro glykosyltransferázu
• 3 alely
• dominantní:
• A
• B
• recesivní:
• i (ii = sk. 0)
Hemoterapie
• transfuzní přípravky
• plná krev
• jen jako meziprodukt
• erytrocytární přípravky
• možná deleukotizace
• trombocytární
přípravky
• čerstvě zmrazená
plazma
• granulocytární
přípravky
• krevní deriváty
• albumin
• imunoglobuliny
• koncentráty
koagulačních faktorů
• koncentráty inhibitorů
Patologické situace v souvislosti s
krevními skupinami: transfuzní reakce
• AB0 inkompatibilita
• anti-A, -B jsou IgM
• rychlá, dramatická
reakce
• další krevní antigeny
(Rh, Kidd, Kell, Duffy)
• IgG
• opožděná (IgG jsou
méně aktivní při aktivaci
komplementu)
• po mnohočetných AB0
kompatibilních kr.
transfuzích
Patologické situace v souvislosti s krevními
skupinami: Hemolytická nemoc
novorozenců • má podobný průběh jako
transfuzní reakce
• anti-Rh IgM produkované
matkou během 1.
těhotenství neprochází
placentou a nepoškodí dítě
• po porodu prvního dítěte
odstraní tyto protilátky
Rh+ antigen dítěte z oběhu
Rh- matky
• paměťové anti-Rh Blymfocyty
v matčině
oběhu produkují anti-Rh+
IgG během následující
gravidity
• IgG prochází placentou a
poškodí plod (hemolýza
plodu)
• nutná prevence podáním
anti-Rh protilátek do 48
hodin po prvním porodu
• předejde se senzibilizaci
matky