Radiofarmaka Bělíková H. Radionuklidy • Přírodní – Primární radionuklidy (původní, fosilní) – Druhotné radionuklidy - rozpadové produkty primárních radionuklidů – Kosmogenní radionuklidy- průběžně vznikají jadernými reakcemi • Umělé – Výroba – Primární radionuklidy (původní, fosilní) • vznikaly spolu s ostatními (stabilními) jádry při kosmické nukleogenezi termonukleárními reakcemi v nitrech hvězd • Součástí Země se staly již při formování Sluneční soustavy před cca 4-5 miliardami let. Do dnešní doby se ovšem zachovaly pouze ty radionuklidy, které mají velmi dlouhý poločas rozpadu - větší než cca 10na8roků. • draslík 40K T1/2 = 1,26.109roků rozpadá beta-rozpadem na argon 40Ar (89%) a K-záchytem na vápník 40Ca (11%); oba tyto isotopy jsou stabilní, další rozpad již nepokračuje. • thorium 232Th s poločasem T1/2 = 1,39.1010roků rozpadá alfarozpadem postupně na řadu radionuklidů tzv. thoriové řady • uran 238U T1/2 = 4,51.109roků, uran 235U T1/2 = 7,1.108roků Oba tyto izotopy uranu se alfa-rozpadem přeměňují postupně na řadu radionuklidů obou uranových rozpadových řad. Je to těžký (hustota 19g/cm3) stříbřitý kov, na vzduchu oxidující tmavě šedým povlakem. Používal se k barvení skla. Na přírodní uranové rudě byla H.Becquerelem v r.1896 poprvé objevena radioaktivita. Pro svou vysokou hustotu se 238U ("ochuzený uran") používá i pro některé "nejaderné" aplikace (např. projektily s vysokou průbojností, stínění a pod.). Hlavní využití má však uran v jaderné technice jako štěpný materiál – Druhotné radionuklidy - rozpadové produkty primárních radionuklidů • Přírodní radionuklidy 232Th, 238U a 235U se rozpadají (alfa a později i beta rozpadem) na jádra, která jsou také radioaktivní, stejně jako jejich další a další rozpadové produkty. Říkáme, že tyto radionuklidy vytvářejí radioaktivní rozpadové řady, kde jednotlivé dceřinné produkty vykazují alfa i beta radioaktivitu a excitovaná jádra emitují záření gama. Rozpadová řada thoria 232Th, uranu 238U a uranu 235U (rozpadová řada aktiniová). Uměle lze získat rozpadovou řadu neptuniovou 237Np. – Kosmogenní radionuklidy- průběžně vznikají jadernými reakcemi při průchodu vysokoenergetického kosmického záření (jeho sekundární složky) zemskou atmosférou. • radiouhlík 14C • tritium 3H http://www.suro.cz/cz/rms/ovzdusi/tydenni- hodnoty Výroba radionuklidů • Abychom ze stabilního jádra vyrobili jádro radioaktivní, je nutno změnit počet protonů či neutronů tak, aby byla porušena rovnovážná konfigurace výroba radionuklidů v jaderném reaktoru • ozařování uranu 235U neutrony vyvolá štěpení jader uranu na menší jádra, která jsou radioaktivní, např.: 235U + n  236U  131J + 102Y + 3n 137Cs + 97Y + 2n  133Xe + 101Sr + 2n  99Mo + 135Sn + 2n  155Sm + 78Zn + 3n • Z těchto štěpných produktů se pak izolují potřebné radionuklidy (např. 131J, 99Mo, 133Xe a další) pomocí radiochemických metod. Jelikož těžká jádra uranu mají podstatně větší procentuální zastoupení neutronů než středně těžká jádra vzniklá jejich rozštěpením, mají tyto radionuklidy přebytek neutronů a vykazují radioaktivitu b-. • Pro výrobu pozitronových b+-radionuklidů je naopak potřeba do jádra dodat protony. K tomu, aby proton p+ vstoupil do jádra, musí být urychlen na vysokou energii řádově stovky keV až několika MeV, aby svou kinetickou energií překonal odpudivou elektrickou Coulombovskou sílu kladně nabitého jádra. Charakteristika radionuklidů • Poločas rozpadu • Druh emitovaného záření • Energie emitovaného záření Poločas rozpadu • Diagnostika - od desítek sekund po stovky dnů. Optimální jsou radionuklidy jejichž poločas je řádově roven celkové době vyšetření. • Terapie - dny až desítky dnů Druh emitovaného záření • Diagnostika - gamma • Terapie - beta; přidružené gamma= zbytečné ozáření zdravé tkáně energie emitovaného záření • Diagnostika 30keV- stovky keV (absorpce ve tkáni (nízká E), průnik kolimátorem (vysoká E) X snížená kvalita vyšetření) • Terapie - beta záření, nejsou kladena omezení Zdroje pro diagnostiku • 99mTc • 111In • 123I • 131I • 67Ga • 51Cr • 81mKr • 201Tl Zdroje pro PET • Beta+ zářiče (e+ pozitrony) • Fluor 18F • Kyslík 15O • Dusík 13N • Uhlík 11C • Galium 68Ga Zdroje pro PET radionuklid Poločas (min) Eb+max (keV) Dolet v tkáni (mm) forma Fluor 18F 110 633 0,9 Kyslík 15O 2 1732 3,5 Kyslík, voda, CO2 Dusík 13N 10 1198 2,3 amoniak Uhlík 11C 20,5 960 1,7 glukóza Galium 68Ga 68 1900 4 citrát • znát biologické (biochemické, farmakokinetické) vlastnosti nádorové tkáně, aplikujeme vhodné radiofarmakum • Lokalizaci nádorového ložiska v podstatě znát nemusíme, radiofarmakum se může vychytat i v ložiscích o nichž zatím nevíme (např. mikrometastázy). • Záření gama (malý terapeutický účinek, nežádoucí ozáření jiných orgánů). U smíšených zářičů beta-gama -scintigrafické zobrazení, monitorování průběhu terapie • K radiační zátěži dalších tkání- vychytávání RF při metabolickém zpracování a clearanci (krevními a močovými cestami). • "co nejvíce beta, co nejméně gama" – požadavek přesně opačný než na radionuklidy pro diagnostiku (scintigrafii), kde hlavní složkou musí být záření gama a záření beta by mělo být zastoupeno co nejméně, nebo vůbec (jak je tomu ideálně u 99mTc) Radionuklidy používané pro terapii • smíšenými terapeutickými radionuklidy 131I [g 364keV(81%)], 153Sm [g 70keV(5%) a 103 keV(28%)], 186Re [g 137keV(9%)], 177Lu [g 113keV(3%) a 208keV(6%)], 166Ho [g 48-58keV(9%) a 81keV(6%)], 223Ra [řada linií g 0,15-1 MeV]. Zdroje pro terapii • 131I • 90Y • 223Ra • 192Ir • 32P • 89Sr • 153Sm Radiofarmaka • Radiofarmakum- jakýkoliv léčivý přípravek, který obsahuje jeden nebo více radionuklidů • Parenterální, perorální, inhalační • Ideální radionuklid: • snadno dostupný • levný • s dostatečnou měrnou aktivitou • s optimální energií a typem záření • s dostatečně krátkým i dlouhým poločasem rozpadu • dobře se navazující na farmaka, afinita orgánu • s inertním chováním v organismu Radifarmaka - požadavky Obecné: sterilita, apyrogenita, toxicita Specifické: • Radionuklidová čistota – kontrola scintilačním spektrometrem • Radiochemická čistota – kontrola tenkovrstvou chromatografií • Měření aktivity – ionizační komora • Správné vedení dokumentace – průvodní list radiofarmaka • Nejvíce splňuje 99mTc • poločas 6,03 hodin • gama záření s energií 140 keV • výroba v generátoru přímo na pracovišti • Výroba – jaderné reaktory, urychlovače, radionuklidové generátory – 99Mo-99mTc, 81Rb – 81mKr • Navázání radionuklidu na nosič – farmakum – výběr dle požadovaného vyšetření • Sterilní, apyrogenní • Kity – připravené farmakum, na oddělení NM se provede jen jeho navázání s radionuklidem. Expirační doba kitů řádově 1-2 měsíce, expirační doba zhotovených radiofarmak minuty až hodiny • Dodání hotového radiofarmaka výrobcem – u radionuklidů s delším poločasem – 131I • Zářiče alfa – vysoká energie, krátký dolet v tkání – pro terapii - 226Ra • Zářiče beta- - rovněž terapie - 90Y, smíšený zářič s gama – 131I • Zářiče beta+ - pozitronové zářiče pro PET - 18F • Zářiče gama – pro diagnostiku - 99mTc • Charakteristické záření X – diagnostika – 201Tl Fyzikální poločas, biologický poločas, efektivní poločas Technetium 99m Tc T1/2= 6h, Izomerní přechod Energie: 140keV (90%) Výroba: 99Mo (n,g)- 99m Tc (99Mo (T1/2=66hod.) v generátoru) Pro nukleární medicínu je vůbec nejdůležitějším radionuklidem 99mTc výhody: 1. Čistý gama-zářič s krátkým poločasem rozpadu 6 hod. umožňuje, bez rizika významně zvýšené radiační zátěže, aplikovat pacientům značně vysokou aktivitu 99mTc (řádu stovek MBq až jednotek GBq) potřebnou pro získání kvalitních obrazů u SPECT či dynamické scintigrafie. 2. Záření g o energii 140 keV lze velmi dobře kolimovat a účinně detekovat v tenkém velkoplošném scintilačním krystalu kamery, což poskytuje obrazy s relativně dobrým rozlišením a citlivostí. 3. 99mTc • se snadno získává elucí z Mo-Tc-generátoru v chemické formě aniontu technecistanu 99mTcO4-, • se relativně snadno váže na řadu biologicky důležitých látek (po předchozí redukci technecistanu většinou cínatými ionty). • Je schopno vytvářet cheláty s funkčními skupinami různých organických látek a poskytovat tak celou řadu radioaktivních preparátů lišících se svou kinetikou v organismu a vychytáváním v jednotlivých orgánech. Princip přeměny Molybden-techneciový generátor • Některé radionuklidy se přeměňují na dceřinná jádra, která nejsou stabilní, ale jsou opět radioaktivní - sekundární radioisotopy. • Obzvláštní důležitost má tato metoda u krátkodobých radionuklidů, které vznikají jako dceřinná jádra radionuklidů s podstatně delším poločasem rozpadu. Příslušný mateřský radioisotop, připravený ozářením na urychlovači nebo reaktoru, lze bez obtíží dopravit do vzdálené laboratoře, kde z něj lze průběžně separovat dceřinný krátkodobý radionuklid, který je tak k dispozici po značně delší dobu (danou poločasem rozpadu mateřského radionuklidu) Radionuklidový Generátor Princip generátoru Skleněný váleček s malou "chromatografickou" kolonkou- na vhodném sorbentu v nerozpustné chemické formě oxidu nanesen dlouhodobější mateřský izotop (99Mo). Radioaktivní přeměnou z něj vzniká krátkodobý radionuklid technecium (99mTc)- se uvolní z nerozpustné vazby a propláchnutím vodou, resp. Fyz. roztokem – tzv. elucí – se z kolonky vymývá roztok technecistanu sodného. Plynulá přeměna mateřského 99Mo vede po eluci opět k nahromadění 99mTc v generátoru= eluci lze opakovat. Radionuklidový generátor Nejčastěji používané radionuklidy: • Diagnostika: 99mTc, 123I, 111In, 131I, 51Cr, 57Co, 67Ga, 201Tl, • Terapie: 90Y, 32P, 153Sm • Příklady radiofarmak: • 99mTc-MAG3, 99mTc-HIDA, 99mTc-HMPAO • 99mTc-MAA, 201Tl-Cl, 67Ga-citrát, 111Inoctreotid, 51Cr-erytrocyty Děkuji za pozornost Literatura: • Obrazová informace FN Brno • V. Ullmann – www.astronuklfyzika.cz • Nukleární medicína - Karel Kupka a kol.