Poruchy exokrinní části pankreatu Pankreas • endokrinní – inzulin, glukagon, somatostatin, pankreatický polypeptid • exokrinní – acinární buňky • produkují enzymy – buňky duktů • produkují alkalickou tekutinu  uplatňuje se CFTR - centroacinární buňky Pankreas Pankreatická šťáva • sekret pankreatu obsahuje - K+, Na+, HCO3 -, Mg2+, Ca2+ a Cl- neaktivní enzymy  aktivovány enterokinázou - aktivní enzymy - inhibitor trypsinu Regulace pankreatické sekrece • regulace sekrece – sekretin (S buňky v duodenu) • uvolnění tekutiny i enzymů • + inhibice uvolnění gastrinu – cholecystokinin, acetylcholin • AK a mastné kyseliny v duodenu • uvolnění enzymů • negativní zpětná vazba – pankreatický polypeptid • uvolněn po jídle • inhibice postprandiální pankreatické exokrinní sekrece • změny sekrece - insuficience  pankreatitida, tumory  malnutrice Testy sekretorické funkce pankreatu • přímé metody - měření koncentrace pankreatických enzymů (chymotrypsin, elastáza) ve stolici  stanovení elastázy–1 metodou ELISA • nepřímé metody - založené na podání substrátů pankreatických enzymů a detekci štěpných produktů vzniklých jejich trávením  sekretin–pankreozyminový test - je třeba zavést žaludeční sondu k odběru duodenálního sekretu před a po intravenózní stimulaci • dechové testy • zvýšení hladin α–amylázy a pankreatické lipázy v krvi signalizuje poškození pankreatu (např. akutní pankreatitidu) - z hlediska hodnocení exokrinní funkce nejsou tyto metody přínosné • exokrinní pankreas má velkou funkční rezervu - maldigesce a malabsorpce až při redukci sekrece o 90 % Akutní pankreatitida • akutní zánět pankreatu a autodigesce okolní tkáně • projevy - bolest, nauzea, zvracení - horečka • formy - lehká (80 % případů) - těžká (20 % případů)  mortalita 10 – 30 % • průběh - většinou úprava funkce - vzácně přechod do chronicity • diagnostika - bolest - ↑ sérová lipáza nebo amyláza - zobrazovací metody • etiologie - žlučové kameny (40 %)  reflux žluči do pankreatického vývodu - alkohol (30 %)  riziková je konzumace 75 g alkoholu denně po dobu 10 let u mužů a 40 g u žen - hypertriglyceridemie (2 – 5 %) - léky (< 5 %) - infekce (< 1 %) - chirurgické komplikace (5 – 10 %) - idiopatická (až 25 %) • další rizikové faktory - kouření - toxiny - koexistující nemoc  T2DM, obezita Patogeneze akutní pankreatitidy • aktivace pankreatických enzymů - trypsinogen - elastáza  krvácení - kalikrein  uvolnění kininů - bradykinin, kalidin  vazodilatace, ↑ permeabilita  bolest - lipolytické enzymy  fosfolipáza A2 - lyzolecitin • dále se uvolňují - prozánětlivé mediátory - proteiny akutní fáze  antitrypsin, makroglobulin  ochranný mechanizmus - komplexy s trypsinem Akutní pankreatitida Chronická pankreatitida • chronický zánět pankreatu • příčiny - muži  alkohol (40 – 70 %)  kouření - „dose-dependent“ - ženy  spíš idiopatická a obstrukční • ireverzibilní - progrese a symptomy ovlivnitelné • prevalence roste s věkem - u mladších se mohou uplatňovat genetické faktory • důsledky - přestavba tkáně - bolest - dysfunkce endokrinního pankreatu - malabsorpce tuků  steatorea - zvýšené riziko karcinomu pankreatu • rizikové faktory - genetika  autozomálně dominantní - mutace v genu pro trypsinogen • vznik trypsinu v acinárních buňkách - obstrukce - hyperkalcemie - hypertriglyceridemie - uremie Chronická pankreatitida • patogeneze - intracelulární aktivace pankreatických enzymů - přímý toxický efekt alkoholu a tabáku na acinární buňky - oxidační stres  peroxidace membránových lipidů  aktivace NF-κB  uvolnění cytokinů - proteinová zátka v duktech • poškození je reverzibilní pouze v počátečním stadiu • diagnóza - bolest  může chybět i u pokročilých změn - hubnutí - steatorea - min. 3-násobné zvýšení sérové aktivity amylázy nebo lipázy Akutní vs. chronická pankreatitida Insuficience pankreatu • pokles sekrece pankreatického sekretu - není zajištěno normální trávení • mírná nebo závažná • symptomy - nadýmání, plynatost - steatorea, malnutrice • dlouhá doba do klinické manifestace - velká funkční rezervní kapacita pankreatu • histopatologie - fibróza - atrofie acinárního parenchymu - proteinová zátka v dutku - metaplazie epitelu duktů - lymfocytární infiltrace • insuficience exokrinního pankreatu - pankreatogenní diabetes  typ 3c Cystická fibróza • autozomálně recesivní onemocnění • mutace v genu CFTR - Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator - zajišťuje transport chloridů a bikarbonátu - mutace mají různý efekt na funkčnost CFTR  různě vyjádřený fenotyp  nejvíce postižení jsou jedinci, kterým úplně chybí funkční protein • postižení plic - zánět - opakované infekce dýchacích cest  Haemophilus influenzae  Staphylococcus aureus - rozvoj bronchiektázie  abnormálně rozšířené průdušky • postižení pankreatu - chronická obstrukční pankreatititda - pankreatická insuficience  substituce enzymů Cystická fibróza Nádory pankreatu • většinou adenokarcinom • vzácněji neuroendokrinní nádory a acinární karcinomy • 4. nejčastější příčina úmrtí na rakovinu • rizikové faktory - tabák - T2DM, obezita - chronická pankreatitida - věk -  fyzická aktivita - výživa  saturované tuky, červené maso  ovoce a zelenina  alkohol • špatná prognóza - diagnostikována pozdní stadia  nespecifické nebo žádné symptomy  chybí dobré markery - agresivní - brzy metastázy - rezistence k léčbě - celkové 5-leté přežití < 7 % Léčba pankreatické insuficience • substituce pankreatických enzymů - indikace  manifestní steatorea - ztráta > 15 g tuků ve stolici za den  progresivní hubnutí  průkaz exokrinní insuficience pankreatu - nelze u časných stadií