DĚDIČNÉ METABOLICKÉ
PORUCHY
MUDr. Hana Vinohradská
OKB PDM FN Brno
Dědičné poruchy metabolismu
(Hereditary metabolic disorders)
• Dříve – vrozené poruchy metabolismu
(Inborn errors of metabolism)
• Definice
různorodá skupina onemocnění jejichž společným
jmenovatelem je přítomnost geneticky podmíněné
změny proteinu
• počátek 20. stol. – formulována koncepce DPM –
sir Archibald Garrod – 4 DPM
• dnes – DPM – asi 1000 nosologických jednotek
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Patogeneze DPM
• choroby vznikající na molekulární úrovni
• příčinou DPM je změna genetické informace
→ chybný přepis do mRNA
→ chybná syntéza proteinu
→ protein o změněné struktuře
• mutace → defektní transkripce → defektní translace
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Funkce proteinu v intermediárním
metabolismu
• enzym – nejčastěji
• transportní protein
• strukturní protein
• regulační protein
enzym
substrát produkt
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Způsoby přenosu DPM
JADERNÁ DNA
• autosomálně recesivní (AR)
• autosomálně dominantní
• gonozomálně recesivní
• gonozomálně dominantní
MIMOJADERNÁ (mitochondriální) DNA
• maternální typ dědičnosti
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Dědičnost AR
• dědí se tak naprostá většina DPM (např. PKU)
• onemocnění se projeví pouze u recesivního
homozygota (nositel dvou defektních alel pro daný
znak)
• heterozygot = přenašeč
• klinicky zdravý jedinec, nositel defektní alely genu
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
AR typ dědičnosti
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Incidence (výskyt) DPM
• individuální výskyt poměrně vzácný
(1:15 000 – 200 000)
• kolektivní výskyt vysoký (1: 1000)
incidence pravděpodobně i vyšší
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Klasifikace DPM
1. podle rychlosti nástupu klinických příznaků
2. podle jednotlivých metabolických systémů
3. podle subcelulární lokalizace změněného proteinu
4. podle analytické metodiky používané pro průkaz
DPM
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
1. podle rychlosti nástupu klinických
příznaků – onemocnění
a) akutní metabolická
b) s intermitentním průběhem
c) chronicky progredující
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
2. podle jednotlivých metabolických
systémů – poruchy metabolismu
a) aminokyselin
b) sacharidů
c) lipidů
d) purinů a pyrimidinů
e) mukopolysacharidů
f) barviv atd.
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
3. podle subcelulární lokalizace
změněného proteinu – DPM
a) cytosolové
b) mitochondriální
c) lysozomální
d) peroxizomální
e) Golgiho aparátu
f) iontových kanálů atd.
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Klinické projevy DPM
• v kterémkoliv věku od narození až do dospělosti
• manifestace – pestrá, od mírných chronicky
probíhajících forem až po akutní život ohrožující stavy
• závažnost se odvíjí od stupně postižení změněného
proteinu (např. aktivita enzymu 0-20 %)
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Klinické příznaky DPM
• Nespecifické – většina (PMR, poruchy svalového
napětí, poruchy chování, poruchy vědomí, křeče,
neprospívání, zvracení, postižení funkce srdce, svalů,
jater, ledvin… )
• Specifické – např. typický abnormální zápach moče,
potu…,ektopie čočky a tromboembolické příhody
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Laboratorní nespecifické nálezy
• acidóza (např. laktátová při deficitu PDH)
• alkalóza (např. deficit OTC)
• hypoglykémie
• hyperamonémie
• hypoketóza (s hypoglykémií u poruch β-oxidace)
• hyperketóza (u některých organických acidurií)
• hypourikémie/hyperurikémie (porucha metabolismu purinů)
• hypocholesterolémie/hypercholesterolémie
(deficit 7-dehydrocholesterolreduktázy,tzv. Smith-Lemli-Opitzův sy.)
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
a) Akutní metabolická onemocnění
• Začátek – obvykle v časném novorozeneckém či
raném kojenecké období
• Projevy – respirační selhání, sepse, křeče, poruchy
vědomí, protrahovaná žloutenka, rozvíjející se RDS či
DIC atd.
• Příklady – poruchy metabolismu AMK, galaktózy,
ureageneze, organických kyselin, β-oxidace mastných
kyselin
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
b) Metabolická onemocnění s
intermitentním průběhem
• Charakteristika – střídání bezpříznakových období s
atakami, které se typicky objevují po zátěži
– př. změna výživy (bílkovinná zátěž) nebo horečnaté
období (zvýšená energetická potřeba organismu v
průběhu katabolismu)
• Příklady: pozdní formy deficitu OTC, některé poruchy
β-oxidace MK
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
c) Chronicky progredující metabolická
onemocnění
• Charakteristika – zpočátku normální
psychomotorický vývoj se po určitém období
zastavuje případně dochází k jeho regresi
• Příklady – střádavá onemocnění
(mukopolysacharidózy, neurodegenerativní
onemocnění…)
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Laboratorní diagnostika DPM
1. na úrovni metabolitů
2. na úrovni enzymů
3. na molekulární úrovni
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
1. Diagnostika na úrovni metabolitů
• Charakteristika: prokazujeme změněnou koncentraci
nějakého metabolitu (substrát, produkt, abnormní metabolit).
Nestarší, nejjednodušší, nejrozšířenější přístup
• Užití: všude tam, kde je defektním proteinem enzym či
transportní protein → v místě metabolického bloku dochází k
hromadění substrátu a nedostatku produktu, případně k
tvorbě jiných metabolitů v důsledku aktivace alternativních
metabolických drah
• Materiál: sérum či plazma, moč, likvor, suchá krevní skvrna
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
1. Diagnostika na úrovni metabolitů -
pokračování
• Vyšetřované metabolity: AMK, sacharidy, oligosacharidy,
glykosaminoglykany, puriny, pyrimidiny, lipidy, steroidy atd.
• Používané laboratorní techniky:
chromatografie
- papírová
- tenkovrstvá
- kapalinová (iontoměničová, vysokoúčinná HPLC)
- plynová (s hmotnostní spektrometrií GC/MS )
elektromigrační techniky
- klasická elekrtroforéza
- kapilární elektroforéza
tandemová hmotnostní spektrometrie MS/MS
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
2. Diagnostika na úrovni enzymů
• Charakteristika: prokazujeme sníženou aktivitu
postiženého enzymu. Vyšetření je náročnější
(ekonomicky nákladnější, často větší zátěž pro pacienta –
odběr materiálu).
• Užití: v prenatální diagnostice, pro potvrzení příslušné
DPM, obvykle mu předchází vyšetření na úrovni
metabolitů
• Materiál: leukocyty, erytrocyty a trombocyty izolované z
periferní krve, sérum nebo plazma, kultura kožních
fibroblastů, tkáň ze svalové či jaterní biopsie
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
3. Diagnostika na molekulární úrovni
• Charakteristika: diagnostika na úrovni DNA prokazuje
přímo defektní alelu. Ekonomicky nejnákladnější, indikovat
uvážlivě
• Užití: k definitivnímu potvrzení diagnózy tam, kde tak nelze
jednoznačně učinit na základě vyšetření metabolitů či
enzymů, dále v genetickém poradenství
• Materiál: leukocyty z periferní krve, buňky z plodové vody
získané amniocentézou, buňky choriových klků získané biopsií
placenty
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Léčba DPM
1. na úrovni metabolitu
2. na úrovni enzymu
3. na buněčné úrovni
• jediná kauzální léčba – na buněčné úrovni
• léčba symptomatická a podpůrná – zmírňuje
projevy, neodstraňuje příčinu
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
1. Léčba na úrovni metabolitu
a) Omezení příjmu či vzniku toxických metabolitů
(např. dieta u PKU, galaktosémie, prevence
katabolismu u aminoacidopatií, org.acidurií)
b) Odstranění toxických metabolitů (peritoneální
dialýza, hemodialýza,výměnná transfúze) a využití
alternativních metabolických drah (např. podávání
benzoátu u hyperamonémií)
c) Podávání metabolických inhibitorů (např.
allopurinol při hyperurikémii )
d) Náhrada deficitních produktů (např. argininu u
poruch močovinového cyklu, tyrosinu u PKU)
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
2. Léčba na úrovni enzymu
a) Aktivace enzymu dodávkou koenzymů ve
farmakologických dávkách ( např. pyridoxinu u
deficitu cystathionin β-synázy)
b) Dodávka deficitního enzymu přímo –
enzymoterapie ( např. u Gaucherovy či Fabryho
choroby, některých typů mukopolysachyridóz či
glykogenóz)
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
3. Léčba na buněčné úrovni
• Genová terapie s virovými či nevirovými vektory
(zatím u žádné DPM není užívána rutinně, má svá
úskalí)
• Zvláštní postavení v léčbě pak zaujímá
transplantace orgánů a tkání ( např. jater u
tyrosinémie, ledvin u cystinózy, kostní dřeně u
adrenaleukodystrofie)
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Příklady nejznámějších DPM
• Poruchy metabolismu AMK
• Organické acidurie
• Poruchy metabolismu sacharidů
• Poruchy metabolismu lipoproteinů
• Poruchy metabolismu purinů a pyrimidinů
• Poruchy metabolismu vysokomol. látek
(mukopolysacharidózy,gangilosidózy atd.)
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Aromatické AMK – schéma přeměny
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Hyperfenylalaninémie/ fenylketonurie
• Charakteristika: nedostatečná přeměna Phe na Tyr
• Příčina:
1) Deficit fenylalaninhydroxylázy
2) Porucha metabolismu koenzymu tetrahydrobiopterinu
• Výskyt: asi 1: 6 000, patří mezi nejčastější DPM
• Existuje novorozenecký screening - u nás od r. 1975
celoplošně
• Guthrieho test- do r.2008, r.2009 enzymatické stanovení,
t.č.tandemová hmotnostní spektrometrie (MS/MS)
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Klinika, diagnostika a terapie PKU
• Klinika: u neléčených PMR, epilepsie, ekzém, nízké
IQ. Postižené děti-světlé vlasy, modré oči, bledá
pokožka, typický je zápach moči po myšině.
• Diagnóza: potvrzena kvantitativním stanovením Phe
ze séra, lze potvrdit vyšetřením na molekulární
úrovni
• Terapie: dietní – omezení příjmu Phe ( vynechání
přirozených bílkovin, náhrada směsmi esenciálních
AMK bez Phe). Terapie celoživotní, do 15 let přísná,
stejně tak u žen v prekoncepčním období a v
těhotenství
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Kapalinová chromatografie iontoměničová
Vysoký pík fenylalaninu v plazmě
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
AMK s rozvětveným uhlíkatým
řetězcem
• Příčina: deficit dekarboxylázového systému
větvených AMK (valin, leucin,
izoleucin)→hromadění jejich oxokyselin v
organismu
• Klinika:krátce po narození metabolická acidóza,
letargie, křeče, kóma. Typický zápach moče po
javorovém sirupu, karamelu, Maggi koření
• Diagnostika: vysoká hladina Leu,Val, Isoleu v séru
i moči, kde rovněž přítomen alloisoleucin
• Terapie: symptomatická úprava vnitřního
prostředí, chronicky omezení přísunu bílkovin s
adekvátní náhradou AMK bez Leu,Val, Isoleu
Leucinóza=nemoc javorového sirupu=MSUD
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
AMK močovinového cyklu
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Poruchy AMK močovinového cyklu
Charakteristika: skupina několika DPM, společným
projevem je zvýšená hladina amoniaku v důsledku
jeho sníženého odbourávání či zvýšené produkce
→ ireparabilní poškození mozku
• Hyperamonémie typ I
• Hyperamonémie typ 2
• Citrulinémie
• Argininjantarová acidurie
• Hyperornitinémie
• Hyperamonémie z deficitu resyntézy NH3
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Organické acidurie
• Charakteristika: skupina těžkých DPM s obvykle
akutním průběhem, provázené metabolickou
acidózou
• Patogeneze: porucha metabolismu AMK,
mastných kyselin či sacharidů v důsledku snížené
aktivity některého z enzymů event.kofaktoru
enzymu, v důsledku chybné funkce respiračního
řetězce či elektrotransportních
systémů→akumulace organických kyselin v
organismu
• Klinika: neurologické příznaky ( poruchy vědomí,
křeče, změny svalového tonu), poruchy vnitřního
prostředí(metabolic.acidóza, hypoglykémie)
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Dikarboxylová acidurie
• Příčina: deficit enzymu acyl-CoA dehydrogenázy o
středně dlouhých řetězcích, který se účastní β oxidace
mastných kyselin (MCAD=Medium Chain Acyl-CoAdehydrogenase
Deficiency)→nedostatečná tvorba
ketolátek v játrech jako alternativního zdroje energie
pro mozek, kosterní a srdeční sval při nedostatku
glukosy
• Klinika: spavost, letargie, křeče, bezvědomí, zvětšená
játra, obvykle v atakách při vyčerpání zásob glukosy
( hladovění, infekce, horečka)
• Laboratorní diagnostika: hypoglykémie pod 2,5 mmol/l
bez ketózy!, vysoké hladiny dikarboxylových kyselin v
krvi i moči
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Methylmalonová acidurie
(ketotická hyperglycinémie)
• Příčina: deficit některého z enzymů
methylmalonyl-CoA-mutázy, methylmalonyl-CoAracemázy,
deficit v syntéze
deoxyadenosylkobalaminu nebo
methylkobalaminu
• Klinika: závisí od tíže enzym.deficitu, akutní u
novorozenců či mírnější u starších dětí, zvracení,
PMR, poruchy vědomí, ketonurie s těžkou
acidózou, kóma, anémie
• Diagnostika: v séru i moči methylmalonát, 3hydroxybutyrát,3-hydroxypropionát,
zvýšený
glycin
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Izovalerová acidurie
(Choroba potivých nohou)
• Příčina: deficit enzymu izovaleryl-CoAdehydrogenázy→hromadění
izovaleryl-CoA v
mitochondriích→vznik kyseliny izovalerové, která
je příčinou typického zápachu dechu, moči, potu
• Klinika: manifestace většinou krátce po narození
nechutenství, zvracení, křeče, kóma
• Diagnostika: v moči přítomnost
N-izovalerylglycinu a jeho oxidačních derivátů
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Poruchy metabolismu sacharidů
Galaktosémie
• Laktóza→galaktóza + glukóza, (incidence 1:60 000)
• Typy galaktosémie:
1.Z deficitu galaktóza-1-fosfát uridyltransferázy
2.Z deficitu galaktokinázy
3.Z deficitu galaktózo-4-epimerázy
• Klinika: rozmanitá, od benigního průběhu u deficitu
epimerázy, přes kataraktu u deficitu galaktokinázy až po
život ohrožující formu u deficitu transferázy ( tzv.klasická
galaktosémie). Přetrvávající žloutenka po narození,
zvracení, hypoglykémie,
• Diagnóza: TLC, přítomnost zvýš.konc.galaktitolu v moči,
potvrzení cíleným enzymatickým vyš. v erytrocytech, DNA
analýza možná
• Terapie: bezlaktózová a bezgalaktózová dieta(bez mléka)
• Dědičnost: AR
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Poruchy metabolismu fruktózy
• Typy:
1.Hereditární intolerance fruktózy z deficitu aldolázy-závažné
onemocnění GIT, hypoglykémie, odpor k ovoci, anorexie,
zástava růstu
2.Esenciální fruktosurie-benigní odchylka, není hypoglykémie
3.Intolerance fruktózy z deficitu fruktóza-1,6-difosfatázyhypoglykémie,
laktátová acidóza
• Diagnostika: fruktosurie-pozitivní redukční!!! zkouška na
cukry ( ne na glukózu!), albuminurie, hyperaminoacidurie
• Terapie: vyloučení fruktózy ze stravy
• Dědičnost: AR
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Vyšetření sacharidů metodou TLC
Pozitivní nález fruktózy a galaktózy v
moči Pozitivní nález galaktózy v séru i moči
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Glykogenózy
• Charakteristika: skupina asi 10 DPM, jimž je společný
deficit některého enzymu, který se uplatňuje při syntéze či
odbourávání glykogenu
• Typy:
GSD 1a- Gierke - jaterní
GSD 2 - Pompe-generalizovaná
GSD 3 - Cori-jaterní
GSD 4 - Anderson-generalizovaná
GSD 5 - McArdle-svalová
GSD 6 - Hers atd.-jaterní
• Diagnostika: vyšetření defektního enzymu po svalové či
jaterní biopsii, případně zátěžové testy
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Glykogenózy - pokračování
• Klinika: jaterní – hepatomegalie, hypoglykémie,
hyperlaktacidémie,dyslipidémie. Svalové-svalová
slabost, zvýšená únavnost,bolesti svalů, nejsou
hypoglykémie, není hyperlaktacidémie, je vyšší CK,
ALT, AST , s postižením myokardu – hypertrofická
kardiomyopatie
• Terapie: většinou jen symptomatická
• Dědičnost: AR, jen typ IX vázaný na X-chromozom
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Další DPM
• DPM mitochondriálního metabolismu
( mitochondrie dodávají buňkám energii činností cca 50
enzymů – nejdůležitější pyruvátdehydrogenázový komplex,
enzymy respiračního řetězce a cyklu trikarboxylových kyselin)deficit
→nedostatečný energetický metabolismus
• DPM peroxisomu ( např. Zellwegerův sy-deficit βoxidace
velmi dlouhých MK=VLCFA)
• DPM mědi, zinku, železa ( např.Wilsonova chorobahepatolentikulární
degenerace-v krvi nízká hladina Cu a
ceruloplasminu, vylučování Cu močí vysoké, ukládání mědi v
jatrech a pak prakticky všude v org.)
DPM 2020 MUDr.Vinohradská
Odkazy na informační zdroje o DPM
• Literatura:
*G.F.Hoffmann,W.L.Nyhan a další-Dědičné metabolické poruchy (překlad
2006)
*J.Fernandes, J.Saudubray a další- Diagnostika a léčba dědičných
metabolických poruch (překlad 2008)
*T.Zima-Laboratorní diagnostika-zde vybrané kapitoly k
DPM(I.Šebesta,J.Zeman)
*J.Racek-Klinická biochemie-vybrané kapitoly k DPM
*Ch.R.Scriver – The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease
• Internet: všechny známé DPM katalogizuje tzv. Mc.Kusicův katalog,
který je dostupný na internetu- www.omim.org (Online Mendelian
Inheritance in Man)
DPM 2020 MUDr.Vinohradská