Adobe Systems Farmakoterapie bolesti Adobe Systems Bolest ̶ • je nepříjemný smyslový a emoční zážitek spojený se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně, s odezvou v oblasti motorické a vegetativní Typy bolesti •Dle délky trvání – akutní – chronická •Dle patofyziologie – nociceptivní ( dráždění nociceptorů) – neuropatická (dysfunkce PNS či CNS) – psychogenní (psychofarmaka) – smíšená Intenzita bolesti VAS = vizuální analogová škála 1 – 10. 1-3 bolest mírná 3-6 bolest střední 6-9 bolesti silná Vznik a vedení bolesti • poškození tkáně → produkce mediátorů bolesti → působení na nerv. zakončení (nociceptory) → vedení vzruchu do mozkových buněk→ BOLEST. Mediátory bolesti: – bradykinin, histamin, ACH, substance P, K+ ionty, ↓pH – prostaglandiny → zvyšují citlivost nociceptorů Endogenní látky tlumící bolest (endogenní opioidy + biogenní aminy): – endorfiny, enkefaliny, dynorfiny, propiomelanokortiny(POMC), dopamin, 5-HT, noradrenalin 1-3 bolest mírná 3-6 bolest střední 6-9 bolesti silná Tříneuronová senzorická dráha 1) nociceptory → zadní rohy míšní Nociceptory - těla leží ve spinálních gangliích hl. transmitery: substance P, neurokinin A, glutamát 2) mícha → thalamus ascendetní dráhy Spinothalamický trakt – ostrá, dobře lokalizovaná bolest Spinoretikulothalamický trakt – tupá, špatně lokalizovaná 3) thalamus → mozková kůra thalamokortikální dráhy - lokalizace, zdroj, původ bolesti + koordinovaná odpověď na bolest Vedení bolesti pain-pathways •Analgetika • •Lokální anestetika •Celková anestetika •Adjuvantní léčba (např. antidepresiva, antimigrenika, antipsychotika, antiepileptika, kortikoidy, kofein…) Ovlivnění bolesti Analgetika Opioidní (analgetika – anodyna) Neopioidní Analgetika – Antipyretika NSAIDs 1. stupeň (VAS 0-4) neopioidní analgetika ± adjuvantní léčba 2. stupeň (VAS 4-7) bolest přetrvává, zesiluje, slabá opioidní analgetika ± neopioidni analgetika ± adjuvants 3. stupeň (VAS 7-10) bolest přetrvává, zesiluje, není indikace pro jinou léčbu silná opioidní analgetika ± neopiodní analgetika ± adjuvantni léčba ± slába opioidní analgetika Strategie léčby dle intenzity Využití anodyn: analgetika, antitusika (kodein, etylmorfin, dextrometorfan) Substituční terapie (metadon, buprenorfin) Antidiarhoika (loperamid, difenoxylat), antagonisté ROTACE OPIOIDŮ Opioidní analgetika = Anodyna Analgetika – anodyna zaschlá šťáva z makovic → opium (morfin, kodein, papaverin) MÚ: vazba na opioidní receptory (spřaženy s G proteiny) → hyperpolarizace (inhibice vedení nervového signálu) + ↓uvolnění neurotransmiterů (ACH, NA, 5-HT…) látky endogenní, přírodní (opiáty), polosyntetické, syntetické opiáty/opioidy poppy Opiáty látky s analget. účinky podobnými strukturálně morfinu (přír. původu, dnes vyráběné synteticky) Opioidy + syntetické, polosyntetické a endogenní opioidní peptidy a exogenní opioidní analgetika Papaver somniferum- mák setý (papaveraceae) alkaloidy Systémová aplikace endogenních opioidu neučinna protože neprochází přes HEM Blokují přenos signálů bolesti mezi buňkami CNS (v míše, v mozku), Diky G proteinum dochází k ovlivnění i iontových kanálů. Opiodidy také aktivuji gangliové buňky antinociceptivního systému již v centrální šedi. Opioidní receptory Výskyt: CNS, nervové pleteně střeva + močový měchýř μ [mí] – silné analgetické působení – supraspinální a spinální analgezie, sedace, útlum dechu, ↓ motility GIT a řasinek, mióza, euforie, psychická a fyzická závislost κ [kappa] – spinální a periferní analgezie, sedace, mióza, ↓ motility GIT a řasinek, spíše dysforie (+ nižší účinnost než μ) δ [delta] – spinální analgezie, útlum dechu, ↓ motility GIT σ [sigma] – halucinace (není opioidní receptor, ale některé opioidy ho stimulují) http://www.youtube.com/watch?v=paAzzwZi3vk Rozdělení opioidů Podle receptorových účinků: 1. Čistí agonisté: a) silní (morfin, pethidin, methadon, fentanily) b) středně a slabě účinní (kodein, oxycodon, dextropropoxyfen) 2. Parciální agonisté (buprenorfin) a agonisté-antagonisté (butorfanol, pentazocin) 3. Atypické opioidy (tramadol, tilidin) 4. Antagonisté ( naloxon, naltrexon, methylnaltrexon, nalmefen) Farmakologické účinky Většina silných analgetik → agonisté na μ (κ) receptorech FK: - lipofilní prostupují HEM (fentanyl, sufentanyl), placentu - vstřebání z GIT → first pass effect → ↓úč. než po i.v. - možnost biotransformace na účinnější metabolity - exkrece močí, žlučí Podání: p.o., parenterálně, TTS, per rect. Návykové látky → závislost, tolerance, craving, abstinenční syndrom → podléhají Zákonu o návykových látkách → Rp. s modrým pruhem Morfium- detekovatelné v moči 2-4 dny, v krvi 1-3 dny, ve vlasech 90 dní Rp s modrým pruhem Morfin v játrech podléhá metabolizaci (konjugaci) s kys. Glukuronovou, vznikají 2 metabolity (glukuronidy) 3 glukuronid méně účinný a 6 glukuronid vice účinný než morfin (vyšší analgetický uc).Morfin prestupuje i placentarní bariéru- pozor utlum dychání novorozence Buprenorphin musí se davat jen i.v. protože se vůbec nevstreba Účinky opioidů: centrální •Analgézie •Útlum dechového centra •Sedace/dysforie •Mióza •Antitusický účinek •Nauzea, zvracení •Euforie → vznik psychické a somatické závislosti •Neuroendokrinní účinky (sekrece ADH, ¯ GnRH, FSH, LH, ACTH, kortikotropinu) •Zvýšená pohotovost ke křečím útlum dechu – ↓ citlivosti dechového centra na pCO2 sedace → ospalost → spánek → kóma mióza – drážděním n. oculomotorius, nevzniká návyk = vždy je přítomna antitusika – ↓ citlivosti centra pro kašel (subanalg. dávky) ZÁVISLOST TOLERANCE ↑ tonu hladkého svalstva GIT → ↓ motility → obstipace Spazmus detrusoru, sfinkteru žlučníku (=> KI koliky) Spazmus sfinkteru močového měchýře → retence moči KVS vazodilatace, ortostatická hypotenze, bronchokonstrikce (zvýšené vyplavení histaminu) Sterilita (↓ pohyb řasinkového epitelu ve vejcovodech) děloha ¯ tonu, motility Účinky opioidů: periferní Silně účinní čistí agonisté Indikace: •chronické bolesti při nádor. onemocnění •bolesti po operačních výkonech •bolesti po úrazech •při AIM •premedikace před CA morfin – standart pro vyhodnocení účinku anodyn – i.m., s.c., působí 4-5 hod – chronické bolesti při nádor. onemocnění, bolesti po operačních výkonech, úrazech methadon – delší biologický poločas, odvykací léčba Pethidin – krátkodobé podání, riziko vzniku závislosti psychické Silně účinní čistí agonisté oxykodon – kombinace s paracetamolem pethidin – ¯ útlum d.c. než u morfinu, nižší analgetická účinnost fentanyl, sufentanyl, alfentanyl – nejúčinnější opioidy, vysoce lipofilní = výborný průnik přes membrány, krátký účinek – málo ovlivňují KVS, anestézie, neuroleptanalgezie –TTS, sublinguální tbl., nosní sprej piritramid – menší dechová deprese než u morfinu – parenterální podání Středně a slabě účinní agonisté Kodein – z 10 % mtb. na morfin – snižuje sekreci bronchů → antitusikum: 10-15 mg – analgetikum do kombinací Dihydrokodein – retardované tbl. účinnost až 12hod. Dextropropoxyfen – poloviční účinnost než kodein codein article_images Dihydrokodein = ucinnost mezi morfinem a kodeinem , taky antitusické ucinky lecba chronické nádorové bolesti strední intenzity Parciální agonisté a agonisté-antagonisté •nižší analgetický účinek, méně NÚ, menší riziko vzniku závistlosti • Buprenorfin – parciální agonista μ receptorů – ↑ first pass effect → TTS, sublinguální – ↓ riziko vzniku závislosti než po podání plných agonistů – analgetikum, odvykací léčba při závislostech na opioidech Nalbufin Butorphanol Pentazocin – smíšený agonista (κ a δ) a antagonista (μ) = slabý analgetický úč. – aktivace σ-rec. = halucinace, divoké sny nižší afinita k μ receptorům, silná afinita ke κ rcp. Zavislost mala proto nepodlehaji zákonu o omamných látkách Buprenorfin jako analgetikum i k odvykací terapii při závisl.na opioidech PENTAZOCIN NALBUDIN- pro akutní nebo kratkodobou bolest, riziko vzniku závislosti Nalbuphin OrPha obsahuje nalbufin, injekční roztok, se podává ke krátkodobé léčbě středně silných a silných bolestí. Může být také používán pro před- a pooperační analgezii. 32083 Atypické opioidy Tramadol – MÚ: nízká afinita k opioidním rp. + inhibice zpětného vychytávání 5-HT a NA v CNS – častá kombinace s paracetamolem – netlumí dech. centrum, nevyvolává obstipaci, riziko závislosti je minimální – nepodávat s SSRI ani alkoholem (zvracení) Tapentadol – MÚ: agonista na μ rp. + inhibice zpětného vychytávání NA – účinnější než tramadol (analgezie srovnatelná s oxykodonem) – p.o. podání (tbl. s řízeným uvolňováním) ₋ article_images2 Serotoninový syndrom Tilidin – v játrech methylací vzniká vlastní účinná látka – vylučuje se ledvinami Tapentadol •pro léčbu akutní (i chronické bolesti – např. vertebrogenní; navíc účinný i u diabetické neuropatie – neuropatická bolest) • relativně málo NÚ (v porovnání s klasickými silnými opioidy, např. oxykodonem) • p.o. podání (tbl. s řízeným uvolňováním) Antagonisté opioidních analgetik Využití - léčba intoxikace opioidy, - léčba respirační deprese vyvolaná opioidy, - diagnostika závislosti (abstinenční příznaky) - probuzení z anestezie vyvolané opiáty (neuroleptanalgezie) Naloxon – ↑ first pass effect → parenterální podání (i.v., i.m.), 2-4 hod. Naltrexon – p.o., delší doba působení (10 hod.) Methylnaltrexon – periferní antagonista → neprochází HEM Nalmefen – antagonista m,δ + parc. agonista Ƙ – proti naltrexonu má delší biologický poločas, vyšší biodostupnost při p.o. - „kontrolované pití“,“kontrolovaný gambling“ antagonista ,δ, parc. agonista Ƙ Nežádoucí účinky opioidů •dechová deprese •nauzea a zvracení •sedace, útlum kognitivních funkcí •zácpa •závislost •zvýšení pohotovosti ke křečím •zvýšení intrakraniálního tlaku Intoxikace opioidními agonisty Zpočátku: nevolnost, zčervenání a pocit tepla v obličeji, hučení v uších, apatie Později: hluboký spánek, povrchové dýchání, kůže je cyanotická a studená, mióza,rychlý tep koma TRIÁDA: kóma, útlum dechu, mióza Terapie naloxon i.v. ventilace, vitální funkce v bezvědomí parenterálně tekutiny Další indikace opioidů? •Antitusický účinek • • •Obstipační účinek • • •Premedikace před anestezií - vede k uklidnění nemocného - na základě synergismu se snižuje celková dávka narkotika (bezpečnost narkózy) neuroleptanalgezie (fentanyl + droperidol) • •Substituční terapie závislosti na heroinu nebo jiných opioidech – metadon, buprenorfin Neopioidní analgetika •Analgetika – antipyretika léčiva snižující horečku a tlumící bolest •Nesteroidní antiflogistika = NSAIDs (NSPZL) léčiva působící protizánětlivě, analgeticky, antipyreticky → Jejich účinky se částečně překrývají NSAIDs (Non-Steroidal AntiInflammatory Drugs) MÚ: inhibice cyklooxygenázy → snížená tvorba prostanoidů I: bolest (především periferními mechanismy), zánět, horečka Aplikace: per os, per rectum, parenterálně, lokálně FK: - dobré vstřebání z GIT - pronikají do synoviální tekutiny, prostupují přes HEM, placentu - vysoká vazba na plazmatické bílkoviny = interakce Izoformy COX COX 1 = Konstituční (fyziologická) → ve většině buněk, trvale aktivní → prostanoidy zajišťující fyziol. a homeos. funkce COX 2 = Indukovatelná → indukují ji mediátory zánětu (IL-2, TNF-α..) v místě zánětu → prostanoidy působící zánět, horečku, bolest COX 3 = asi v CNS a srdci Cyclooxygenase-1_with_bound_ibuprofen_1EQG COX 1 Cyclooxygenase-2 COX 2 NSAIDs Rozdělení podle míry inhibice COX1/COX2 1. neselektivní (COX1~COX2) ASA, ibup., diclofenac 1. 2. selektivní (preferenční)(COX1 65 let selektivnější ke COX 2, méně NÚ hlavně na GIT piroxikam poločas 50 – 60 hod. (nebezpečí hromadění v org.) lornoxikam meloxikam dobrý průnik do synovia → degenerativní onemocnění Piroxicam ne u starších pacientu kumulace!!! Meloxicam má i antipyretický učinek ale toho se nevyužívá, poločas 20 hod. •dodržování bezpečného dávkování •nepřehlížet nadužívání, zneužívání, „návyk“ •ochrana žaludku a ledvin •edukace pacientů i zdravotnických pracovníků •pozor na interakce s dalšími léčivy Lornoxikam vyvážená blokáda COX 1 a 2 • příznivý bezpečnostní profil (nižší výskyt zažívacích potíží ve srovnání s ostatními NSPZL) Selektivní inhibitory COX 2 • COX1