Farmakologický ústav, LF MU Brno, jarní semestr 2019 Doc. RNDr. Ladislava Bartošová, Ph.D. ANTIAGREGANCIA ANTIHYPERTENZIVA HYPOLIPIDEMIKA ANTIDIABETIKA Dyslipidémie a diabetes Vysoký TK Sekundární prevence AIM ANTIKOAGULANCIA Prevence vzniku trombů ve venózním řečišti Příčiny hypertenze §zúžení cév změna periferní rezistence cév snížením elasticity a poddajnosti velkých tepen §zvýšení volumu poškozená a snížená funkce glomerulů ledvin a snížený průtok ledvinami CÍLEM LÉČBY je dosáhnout hodnot TK pod 140/90 mm Hg a tím snížit riziko vzniku KV příhod. U pacientů s vysokým rizikem KVS příhod (DM 1. i 2. typu, s poruchou funkce ledvin, po CMP…) ð na cílovou hodnotu 140/85 mm Hg ØPODLE ETIOLOGIE Klasifikace HYPERTENZE Sekundární hypertenze Onemocnění se zjistitelnou organickou příčinou, jejímž důsledkem je zvýšení krevního tlaku: §Nefrogenní – nejčastější, provází onemocnění ledvin §Endokrinní – onemocnění kůry či dřeně nadledvin, štítné žl. §Léková (iatrogenní) – dlouhodobé podávání kortikoidů, NSAIDs, steroidních hormonů (HAK), sympatomimetik… §Gestační – hypertenze v těhotenství Primární – esenciální hypertenze §Cca 90 % všech nemocných s hypertenzí §Multifaktoriální choroba bez známé organické příčiny FARMAKOTERAPIE HYPERTENZE KREVNÍ TLAK SRDEČNÍ VÝDEJ PERIFERNÍ REZISTENCE •β-blokátory •BKK •Centrálně působící látky •α1 blokátory •Přímá vazodilatancia Léčiva ovl. RAAS •ACE inhibitory •ARB - sartany •Inhibitory reninu Diuretika SKUPINY ANTIHYPERTENZIV Antihypertenziva 1. linie (léky první volby) •ACE-inhibitory (ACEi) •Blokátory receptorů angiotensinu II - ARB (sartany) •Blokátory kalciových kanálů (BKK) •Diuretika • Beta blokátory (BB) Antihypertenziva 2. linie (léky druhé volby) •Centrálně působící látky •Přímá vazodilatancia •Blokátory periferních α1-receptorů •Inhibitory reninu - kireny Součástí léčby všech nemocných s hypertenzí je také NEFARMAKOLOGICKÁ LÉČBA üZměna životního stylu - omezení příjmu Na+, kouření, alkoholu, NSAIDs, kortikoidů üAerobní zátěž a dynamická svalová činnost (izotonická kontrakce) üVyloučení izometrické zátěže (nemění se délka svalu, ale jeho napětí) üZvýšení podílu nenasycených mastných kyselin ve stravě, K+, Ca2+ üSnížení tělesné hmotnosti RENIN ANGIOTENZINOGEN ANGIOTENZIN I ANGIOTENZIN II ACE Bradykinin Natriuretické peptidy Rcp. AT1 VAZOKONSTRIKCE Retence Na a vody Stimulace ALDOSTERONU Renin-angiotenzin – aldosteronový systém R.A.A.S. Mají vazodilatační působení Léčiva inhibující R.A.A.S. ACEi ARB - sartany kaptopril, lisinopril, perindopril, trandolapril valsartan, losartan, telmisartan KOMBINACE: valsartan + sakubitril = ARNI léčiva Blokáda enzymu ACE, tím z AT I nevzniká AT II a je zpomalená degradace bradykininu Blokáda receptoru pro AT II RENIN ANGIOTENZINOGEN ANGIOTENZIN I ANGIOTENZIN II ACE Bradykinin Natriuretické peptidy Rcp. AT1 VAZOKONSTRIKCE Retence Na a vody Stimulace ALDOSTERONU Renin-angiotenzin – aldosteronový systém R.A.A.S. Inhibitory ACE Inhibitory reninu Sartany Antagonisté aldosteron.rcp. ZÁSTUPCI ACEi KAPTOPRIL LISINIPRIL PERINDOPRIL TRANDOLAPRIL SHRNUTÍ §Velmi bezpečná a účinná ATH v monoterapii i v kombinaci. §Vhodná i pro diabetiky a pacienty s metabolickým syndromem §Mají kardioprotektivní efekt (vhodné pro pacienty s hypertrofií LK, po IM) §Mají renoprotektivní účinek (nesnižují prokrvení ledvin) §Kontraindikací je těhotenství NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY ØNeproduktivní, suchý dráždivý kašel. Nejčastější NÚ. Je dán zpomaleným odbouráváním bradykininu a následnou kongescí plic (překrvení plic a městnání vody do plic) ØHyperkalémie (méně aldosteronu ð inhibice Na/K antiport) Během léčby vhodný monitoring hladin K, urey a kreatininu. ØAngioneurotický edém. U pacientů s přecitlivělostí na ACEi, vyšší riziko je u černošské rasy. ØTeratogenita. Podávání by vedlo ke zpomalení vývoje až k agenezi ledvin u plodu ACEi ZÁSTUPCI (-sartan) Sartany LOSARTAN TELMISARTAN •má příznivý metabolický dopad (agonistické působení na rcp PPAR-γ) •má nejdelší dobu účinku (24 hodin) SHRNUTÍ §Velmi dobře snášena při dlouhodobém užívání, nejméně NÚ §Stejné indikace a kontraindikace jako ACEi §Vhodné pro pacienty s kašlem po užívání ACEi NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY ØNEVYVOLÁVAJÍ suchý dráždivý kašel jako po ACEi Hyperkalémie (méně aldosteronu ð inhibice Na/K antiport) Během léčby vhodný monitoring hladin K, urey a kreatininu. ØAngioneurotický edém je méně častý jako po ACEi. ØTeratogenita jako u ACEi. ØNáhlý pokles tlaku může vyvolat hypotenzi až synkopu Sartany DIURETIKA a antagonisté aldosteronu Thiazidová d. Kličková d. Kálium šetřící d. Antagonista aldosteronu hydrochlorothiazid, chlortalidon, indapamid spironolakton amilorid furosemid Jsou to léčiva zvyšující diurézu ð snižují plazmatický objem ð SNÍŽENÍ TK MÚ: JAK ZVYŠUJÍ DIURÉZU? zasahují do zpětné resorpce vody v TUBULÁRNÍM SYSTÉMU LEDVIN Transportní mechanismy pro Na+ ionty na luminální membráně tubulárního systému ledvin Bazolaterální membr. Luminální membr. Na Na/H Na/Cl Na/K Na+K+2xCl Na/K lPůsobí v distálním tubulu, inhibují SYMPORT Cl- a Na+ iontů. Inhibice resorpce Na+ iontů ðinhibice návratu vody do organismu ð zvýšená diuréza oTHIAZIDOVÁ DIURETIKA MÚ: Působí v tlustém vzestupném raménku Henleho kličky. Inhibují čtyř-iontový KOTRANSPORT Na,K, 2xCl → zablokování přestupu iontů do intersticia → snížení osmolarity intersticia→ nižší přestup vody z lumen v následujícím úseku tubulu → ZVÝŠENÁ DIURÉZA MÚ: oKLIČKOVÁ DIURETIKA JSOU TO VYSOCE ÚČINNÁ DIURETIKA Nevýhodou jsou velké iontové ztráty a možnost aktivace RAAS. Výhodou, že účinkuje i u pacientů s insuficiencí ledvin. MÚ: oKálium šetřící DIURETIKA oAntagonisté aldosteronových receptorů §působí buď přímo na tento kanál ðAMILORID (k.š.d.) §působí na aldosteronový receptor jako antagonista ð SPIRONOLAKTON inhibice zpětné resorbce Na+ iontů + vody → jde ven inhibice exkrece K+ iontů → zůstává v organismu (= kálium„šetřící“) Působí v korové části sběrných kanálků, kde inhibují antiport Na+/K+ Spironolakton má ještě také : üextrarenální účinky dané aldosteronem: inhibice proliferace fibroblastů ve stěně cévní a myokardu ümají „šetřící“ efekt nejen vůči K+ iontům, ale také Mg2+ iontům. vhodné pro pacienty s chron. srd. selháním Má příznivý efekt na remodelační změny myokardu. Specifické NÚ SPIRONOLAKTONU: (je schopen blokovat nejen aldosteronové, ale také androgenní receptory = antiandrogenní látka) §gynekomastie u mužů §poruchy menstruačního cyklu u žen §poruchy reprodukce u obou pohlaví §Mají velký kombinační potenciál s ostatními ATH §Nemají žádné CNS - NÚ §Dobrý antihypertenzní efekt vykazují zvl. u starších lidí a černošské populace §Mají nízkou cenu VÝHODY diuretik INDIKACE DIURETIK §HYPERTENZE – nejlépe v kombinacích (thiazidová, kálium šetřící) u pacientů s renálním selháním (kličková) rezistentní (antg.aldosteronu) §SRDEČNÍ SELHÁNÍ – chronické (thiazidová, kálium šetřící) městnavé (kličková) §FORSÍROVANÁ DIURÉZA (kličková, osmotická) NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY diuretik obecně 1. HYPOVOLÉMIE (kličková d.) 2. HYPOKALÉMIE (thiazidová a kličková d.) Riziko prerenálního selhání a zvýšené riziko trombóz 4. HYPOMAGNEZÉMIE, HYPOKALCÉMIE (kličková d.) Poruchy srdečního rytmu, poruchy nervosvalového přenosu vzruchu Osteoporóza HYPERKALÉMIE (kálium šetřící, antg. aldosteronu) 3. MOŽNOST NAVOZENÍ METABOLICKÉ ALKALÓZY (z hypokalémie) nebo METABOLICKÉ ACIDÓZY (z hyperkalémie) 7. OTOTOXICITA (kličková d.) -změna elektrolytů (Na, Cl, K, Mg, Ca) v endolymfě -ovl. VIII. hlav. nervu (n. vestibulocochlearis) při kombinaci furosemidu a aminoglykosidů 5. HYPERGLYKÉMIE Inhibice sekrece inzulínu v β buňkách daná hyperkalémií 6. METABOLICKÉ PORUCHY (thiazidová d.) oglycidové tolerance olipidového metabolismu (hyperlipoproteinémie) ohyperurikémie Thiazidová diuretika jsou eliminována exkrečním systémem pro organické kyseliny ð zvýšení hladiny kyseliny močové (dna) NÚ jsou silně závislé na dávce, proto je nyní snaha používat dávkování na dolní hranici terapeutického rozmezí, s výjimkou kombinační léčby těžké hypertenze. kombinační terapie Blokátory kalciových (vápníkových) kanálů BKK BKK - dihydropyridiny BKK - non-dihydropyridiny „-DIPINY“: nifedipin, amlodipin, lacidipin… diltiazem, verapamil MECHANISMUS ÚČINKU BKK Specificky inhibují vstup Ca2+ iontů do buněk hladké svaloviny a kardiomyocytů přes napěťově řízené kanály typu L Vazodilatace ð SNÍŽENÍ PERIFERNÍ REZISTENCE Hladká svalovina stěny cév (systémové řečiště) Hladká svalovina arteriol bronchů, GIT (motilita střev) dělohy Převodní systém srdeční (SA, AV uzel) Koronární artérie Zpomalení tvorby a vedení vzruchů ð SNÍŽENÍ VODIVOSTI SNÍŽENÍ KONTRAKTILITY SNÍŽENÍ SF Blokáda vápníkových kanálů „L“ vede k: v Vazodilataci v systémovém řečišti ð pokles TK (dilatace arteriol) POZNÁMKA: Je-li příliš rychlá ð aktivace sympatiku ð reflexní tachykardie ATH v Dilatace koronárních tepen ð antiischemický efekt ICHS - Angina Pectoris v Ovlivnění buněk SA a AV uzlu (ò vodivosti, kontraktilility a SF) ð antiarytmický efekt Antiarytmikum Vápník ovlivňuje vznik akčního potenciálu a depolarizaci v těchto buňkách Látky blokující kalciový kanál (blokátory kalciového kanálu) snižují tok kalcia přes membránu do buňky blokem L-typu vápníkového kanálu a způsobují tím dlouhodobou dilataci hladkého svalu. Nejcitlivější je sval cévní, především arteriální, jehož uvolnění vede ke snížení cévní rezistence. Dilatace nastává i u mimocévního hladkého svalstva bronchů, GIT a dělohy. V srdci jsou na kalciu závislé „struktury pomalé odpovědi“ (SA a AV uzel), ale také kontraktilní mechanismy. Blokádou kalciového kanálu klesá vodivost a inotropie myokardu – klesá minutový srdeční výdej. Dilatují koronární tepny a brání dalším projevům ischémie. Ovlivněním SA a AV uzlu potlačují supraventrikulární tachyarytmie. Dilatace v systémovém řečišti způsobuje pokles tlaku krve a může vést k reflexnímu zvýšení srdeční frekvence, zejména u krátkodobě působícího nifedipinu. Terapeuticky se používají u anginy pectoris, hypertenze a arytmiích. Vzhledem k tomu, že se jedná o farmaka značně odlišná fyzikálními i chemickými vlastnostmi, liší se i jejich afinita k receptorům cílové struktury. DIHYDROPYRIDINY NON-DIHYDROPYRIDINY §Neblokují vápníkové kanály v kardiomyocytech ani buňkách převodního systému srdečního, pouze v hladké svalovině (= jsou vazoselektivní) ð funkce myokardu ovlivněna není, snižují krevní tlak §Působí nejen na hladkou svalovinu cév ale působí i na myokard (= nejsou vazoselektivní) ROZDĚLENÍ Antihypertenziva (samostatně i v kombinacích) ICHS - AP Antiarytmika KONTRAINDIKACE §Kardiogenní šok, akutní srdeční selhání BKK NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY §Nejčastější NÚ na dávce závislé perimaleolární otoky (kolem kotníků), návaly krve v obličeji (flush), hyperplázie dásní. Obvykle ustoupí po snížení dávky. §U neretardovaných LF s rychlejším nástupem účinku výrazná hypotenze až kolapsové stavy, bolesti hlavy, návaly a palpitace, reflexní tachykardie DIHYDROPYRIDINY §navozují systémovou vazodilataci, přesto dlouhodobě působící preparáty nevyvolávají ortostatickou hypotenzi §nevedou tedy k retenci Na+ iontů, nevyvolávají bronchokonstrikci. §Neovlivňují lipidový ani glukózový metabolismus §Mají skvělý bezpečnostní profil §Jak NÚ, tak i KI vyplývají z mechanismu jejich účinku VÝHODY BKK BETABLOKÁTORY Antagonisté beta adrenergních receptorů - BB Kardioselektivní BB Neselektivní BB Bez ISA: atenolol, betaxolol, bisoprolol, metoprolol (ZOK), esmolol, s ISA: acebutolol, celiprolol Kombinované: nebivolol, karvedilol, labetalol Sotalol, timolol, karteolol Jiné indikace než kardiovaskulární Betablokátory reverzibilně blokují adrenergní reakce zprostředkované převážně přes adrenergní β1 receptory (GPCR). Jsou kompetitivní antagonisté endogenních katecholaminů MECHANISMUS ÚČINKU Účinky na kardiovaskulární systém (KVS) Účinky na další orgány (sympatikus - přes β rcp.) bronchokonstrikce, snížení tvorby komorové vody, ovlivnění metabolismu sacharidů a tuků (snížení glykogenolýzy, inhibice lipolýzy) Dlouhodobá blokáda β rcp. ð hypersensitizace receptorů. Náhlé vysazení ð REBOUND FENOMÉN ! Účinky betablokátorů na KVS oÚčinky antihypertenzní zpomalení srdeční akce, snížení srdečního výdeje a pokles cévní rezistence (je v korelaci s mírou snížení TK) INHIBICE sekrece reninu oPřímé účinky na myokard negativně chronotropní (SF), inotropní (kontraktilita) dromotropní (vedení vzruchu) a bathmotropní (excitabilita) oKardioprotektivní účinky - antiischemický (zpomalení srdeční akce a snížení srdečního výdeje ð snížení práce srdce ð snížení spotřeby kyslíku) - antiarytmický (elevace fibrilačního prahu) – antiarytmika II.tř. - snížení SF ð delší diastola ð lepší průtok koronár. cévami) oSelektivita (neselektivní x kardioselektivní) oParciální agonistická aktivita (s ISA x bez ISA) oDalší kombinované účinky (blokáda α -receptoru, přímý vazodilatační efekt…) ISA = VSA Parciální agonistická aktivita zabraňuje výrazné bradykardii ROZDĚLENÍ BB: Intrinsic Sympatomimetic Activity = = Vnitřní sympatomimetická aktivita BEZ ISA atenolol betaxolol bisoprolol metoprolol esmolol S ISA acebutolol celiprolol má ISA na β2-rp ðVAZODILATACE Kombinovaný BEZ ISA nebivolol Beta blokátory kardioselektivní β1 selektivní ZÁSTUPCI BB Mírné vazodilatační účinky (zprostředkované NO) KARVEDILOL vPřes α1-rp ð vazodilatační účinek vPřes β-rp ð má účinky na myokard LABETALOL těžké hypertenzní stavy včetně hypertenze v těhotenství Betablokátory s kombinovanými účinky (alfa a beta blokátory) INDIKACE BB V KARDIOLOGII INDIKACE BB 4. Terapie a profylaxe SRDEČNÍCH ARYTMIÍ 5. Sekundární prevence KVS příhod u osob po IM Využívá se efektu: antihypertenzního, antiischemického i antiarytmického V terapii by měly být preferovány BETABLOKÁTORY vysoce kardioselektivní přípravky s dlouhým biologickým poločasem (např. nebivolol, bisoprolol, metoprolol, betaxolol nebo celiprolol) Současné působení na α1–receptory je výhodou z důvodu periferní vazodilatace (karvedilol) NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY BB §PORUCHY SPÁNKU až insomnie, sedace, deprese, celková únava – průnik přes HEB §NEGATIVNÍ OVLIVNĚNÍ lipidového a glycidového METABOLISMU (zvl. u neselektivních BB) üzvýšení inzulinorezistence periferních tkání üsnížení glykogenolýzy üinhibice lipolýzy Negativní efekt na metabolismus sacharidů nemají KARVEDILOL, NEBIVOLOL, CELIPROLOL (ISA na β2) §Maskování někt. příznaků hypoglykemie u diabetiků (např. palpitace, tremor a anxieta) §Zhoršení psoriázy NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY BB U neselektivních léčiv (přes blokádu β2-rcp). §BRONCHOSPASMUS ð relativní KI: pacienti s AB nebo CHOPN (volíme vysoce kardioselektivní BB v nižší dávce –nebivolol) §PORUCHY PROKRVENÍ – chlad v končetinách §EREKTILNÍ DYSFUNKCE přes blokádu β2-rcp v urogenitální oblasti mohou vyvolat nebo zhoršit erektilní dysfunkci (volíme vysoce selektivní léčiva s vazodilatační aktivitou např. NEBIVOLOL U léčiv bez ISA (dáno výraznou β -blokádou) §ZESÍLENÉ ÚČINKY NA KVS ü výrazná hypotenze a malátnost ü bradykardie ü AV-blokády (častější u lipofilních léčiv, kde je hůře predikovatelná plazmatická hladina) KONTRAINDIKACE BB §Oběhově nestabilní srdeční selhání §SA a AV blokády (II. a III. stupně) §Výrazná hypotenze §Bradykardie (<50 tepů/min) a jiné závažné bradyarytmie RELATIVNÍ KONTRAINDIKACE §Astma bronchiale §Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) §Diabetes mellitus §Deprese §Poruchy erekce CENTRÁLNĚ PŮSOBÍCÍ ANTIHYPERTENZIVA + Blokátory periferních α1 rcp. Pro léčbu hypertenze se přidávají do kombinací se základními skupinami antihypertenziv üStimulací presynaptického α2 receptoru ð SNÍŽENÍ VÝDEJE NORADRENALINU Někt. centrálně působící ATH ještě NAVÍC inhibují i periferní α1 rcp. üStimulací tzv. imidazolinových I1 receptorů ð (v prodloužené míše i v ledvinách) INHIBICE SYMPATIKU + INHIBICE DIURÉZY Ovlivňují aktivitu sympatiku centrálně: METHYLDOPA MOXONIDIN, RILMENIDIN URAPIDIL KLONIDIN Jiné inhibují selektivně pouze na periferní α1 rcp. TERAZOSIN DOXAZOSIN KOMBINACE ANTIHYPERTENZIV MONOTERAPIE hypertenze bývá úspěšná max. u 30 % U ostatních nutné použít kombinaci dvou a více antihypertenziv TROJKOMBINACE s nejširším použitím je: ACEI/sartany + BKK + diuretikum Možno použít i fixní kombinace ( 2 v 1) zvyšující compliance pacienta DVOJKOMBINACE: