15.05.2019
1
Antikoagulancia a
antiagregancia
Farmakologický ústav, LF MU Brno, jarní semestr 2019
Doc. RNDr. Ladislava Bartošová, Ph.D.
ANTIKOAGULANCIA
INHIBICE PODPORA
FIBRINOLYTIKA/TROMBOLYTIKA
PROTIDESTIČKOVÉ LÉKY
„ANTIAGREGANCIA“
ANTIFIBRINOLYTIKA
HEMOSTATIKA
•Přímá
•Nepřímá
OVLIVNĚNÍ KREVNÍHO SRÁŽENÍ
ANTIKOAGULANCIA
INDIKACE:
Profylaxe:
▪ hluboké žilní trombózy
▪ arteriální a plicní embolizace
▪ vzniku trombů při fibrilaci a flutteru síní, IM
▪ TEN po ortopedických operací
Léčiva zabraňující hemokoagulaci, tj. zasahující do sekund. hemostázy
Zasahující do metabolismu
hemokoagulačních faktorů
(NEPŘÍMÁ A.)
Zasahující o procesů
koagulace PŘÍMO (PŘÍMÁ A.)
PŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
1. NEPŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU (FIIa)
▪ heparin (nefrakcionovaný) UFH
▪ nízkomolekulární hepariny LMWH
▪ „středněmolekulární“ heparin
▪ pentasacharidy
2. PŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU (FIIa)
▪ gatrany *
3. PŘÍMÉ INHIBITORY FXa
▪ xabany *
* Společně označovány jako tzv. NOACs = novel oral anticoagulans
Podporují a stimulují
inhibiční účinek
antitrombinu III, a ten
inhibuje TROMBIN
Přímo inhibují
TROMBIN (FIIa)
Inhibují FXa - „o patro výš“  inhibují
vnější i vnitřní cestu koagulace
Jeho antikoagulační aktivita je dána tím, že podporuje a stimuluje
inhibiční účinek ANTITROMBINU III. Je tzv. katalyzujícím
kofaktorem.
Naváže se na jeho aktivní místo a až 1000 x urychluje reakci mezi
trombinem (F IIa) a ANTITROMBINEM III. Vzniká tak tzv. ternární
(terciární) komplex.
Je přirozeným inhibitorem nejen TROMBINU ale
také dalších sérových proteáz FIXa, FXa a F XIa ,
se kterými vytváří ireverzibilní komplex.
MECHANISMUS ÚČINKUHEPARIN
1. NEPŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU (FIIa)
1. Vazba HEPARINU na ANTITROMBIN III 
2. 1000x urychlení vazby
ANTITROMBINU III na
TROMBIN
3. Vzniká TERNÁRNÍ =
terciární komplex
HEPARIN – ANTITROMBIN
III - TROMBIN
 konformační změna ANTITROMBINU III
15.05.2019
2
FARMAKOKINETIKA
▪ Podává se intravenózně
▪ V cirkulaci setrvává krátce (váže se na buňky endotelu a
makrofágy a proteiny akutní fáze)
▪ Neprostupuje placentou ani do mateřského mléka
▪ Biotransformace v játrech  vzniká neaktivní produkt
▪ Exkrece ledvinami
▪ Eliminační poločas úměrný podané dávce
▪ Zabránění tvorby trombů a narůstání již vzniklých
Prevence a léčba TEN , HŽT, plicní embolie, arteriální
embolizace
▪ Kardiochirurgie
▪ Arteriální a žilní katetry
▪ Udržení fluidity krve při mimotělním oběhu
Hemodialýza, hemofiltrace, kardiopulmonální bypass
▪ Zabránění srážení krve in vitro
Potažení stěn zkumavek, stentů
INDIKACE
= bazický protein s afinitou k negativně nabitému heparinu  inertní
komplex.
ANTIDOTUM Protamin
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
▪ Krvácivé komplikace (močový a trávicí trakt, nadledviny)
▪ Heparinem indukovaná trombocytopenie typu II. (HIT II)
Tvorba protilátek proti komplexu heparin-PF4 vyvolává agregaci trombocytů a
cévní uzávěry. Může být fatální, důležitá je včasná diagnóza (protilátky kolují v
krvi 50-80 dní po podání heparinu). Klinický obraz je kombinací
trombocytopenie a trombózy
▪ Osteoporóza při terapii delší než měsíc
Signifikantní snížení denzity kostí až u 30 % pacientů (u 2-3 % pacientů fraktury
obratlů)
▪ Hypersenzitivní reakce
HEPARIN
Nízkomolekulární HEPARINY -LMWH
LMWH selektivněji inhibují více Fxa než FIIa
DALTEPARIN
ENOXAPARIN
ZÁSTUPCI VÝHODY
▪ Menší riziko indukce
heparinové
trombocytopenie HIT
▪ Pacienti si je mohou
aplikovat sami
1. NEPŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU (FIIa)
MECHANISMUS ÚČINKU
Selektivněji VÍCE je inhibován F Xa než F IIa.
LMWH
Principiálně stejný jako u nefrakcionovaného heparinu tj.
stimulace inhibičního účinku antitrombinu III.
Molekula LMWH má však polysacharidové řetězce s malou
MH a ty se hůře váží na trombin (F IIa) .
Na rozdíl od nefrakcionovaného heparinu (UFH) mají
nízkomolekulární hepariny (LMWH):
▪ Stabilní a dobrá biologická dostupnost ze s.c. podání  není
nutné aplikovat intravenózně
▪ Déle drží v cirkulaci (méně se vážou na proteiny akutní fáze,
nízká afinita k buňkám endotelu)  lze podávat jednou denně
▪ Chovají se dle kinetiky 1. řádu  není nutný monitoring
▪ Biologický (plazmatický) poločas není závislý na dávce, ale na
renální clearance  při renální insuficienci je prodloužen
FARMAKOKINETIKA
15.05.2019
3
INDIKACE - obdobné jako u heparinu
KONTRAINDIKACE - obdobné jako u heparinu
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY - obdobné jako u heparinu
Nižší riziko heparinem indukované trombocytopénie - 0,1-1%
oproti 3% u UFH.
ANTIDOTUM:
Protamin. Neutralizuje LMWH (na rozdíl od UFH je efekt slabší)
PŘÍMÉ INHIBITORY TROMBINU (FIIa)GATRANY
MECHANISMUS ÚČINKU:
Vyvinuty pro perorální antikoagulační léčbu. Pro svůj
antikoagulační účinek nepotřebují antitrombin III - přímo inhibují
FIIa.
ZÁSTUPCI:
▪ DABIGATRAN
INDIKACE:
Profylaxe TEN především v ortopedii (TEP kyčle, kolene,…),
fibrilace síní, HŽT
• Inhibuje nejen trombin vázaný na
fibrin, ale také volný trombin.
• Inhibuje agregaci trombocytů
navozenou trombinem
FARMAKOKINETIKA:
▪ Vysoká korelace mezi plazmatickou koncentrací a stupněm
antikoagulačního účinku  není nutný monitoring
▪ Jsou substrátem P-glykoproteinové pumpy  LÉKOVÉ
INTERAKCE (verapamil)
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY:
▪ Krvácivé komplikace (enterorhagie, hematurie, melena)
PŘÍMÉ INHIBITORY FXaXABANY
MECHANISMUS ÚČINKU:
Blokují signální kaskádu ještě o patro
výš než gatrany  blokádou FXa
inhibují vnější i vnitřní cestu.
• Neovlivňují volný trombin
• Nemají vliv na destičky
ZÁSTUPCI:
▪ RIVAROXABAN
▪ APIXABAN
▪ EDOXABAN
FARMAKOKINETIKA:
▪ perorální podání
▪ vysoká korelace mezi plazmat. konc. a stupněm antikoagulač.
úč.  není nutný monitoring
▪ Rychlý nástup účinku
INDIKACE:
▪ hluboká žilní trombóza (HŽT)
▪ akutní koronární syndrom (ACS)
▪ prevence CMP u pacientů s fibrilací síní (FS)
▪ ortopedické indikace
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY:
▪ Krvácivé komplikace
Kumarinový derivát. Zasahuje do tvorby
„vitamín K- dependentních“ koagulačních faktorů v játrech
▪ je účinný výhradně in vivo
▪ nástup antikoagulačního
účinku je pomalý a
postupný (několik dnů)
II (protrombin) VII, IX, X
a proteiny C a S
NEPŘÍMÁ ANTIKOAGULANCIA
INDIKACE:
Profylaxe TEN (HŽT, plicní embolie)
Iniciační dávky 5-7mg (pod clonou heparinu!)
Udržovací dávky 5-15mg (dle INR)
WARFARIN
15.05.2019
4
Vitamin K je kofaktorem karboxylace
kys.glutamové na γ-karboxyglutamovou.
Ta je zásadní pro vazbu vápníku na tyto
koagulační faktory.
Redukovaný vitamín K je v této reakci
oxidován  musí být zpětně zregenerován
(zredukován), reakcii katalyzuje VITAMÍN K-
REDUKTÁZA.
Její Inhibice  * strukturálně nekompletní
faktory PIVKA (proteins induced by
vitamin K absence)
MECHANISMUS ÚČINKU:
Kompetitivní inhibice enzymu VITAMIN K REDUKTÁZY
FARMAKOKINETIKA:
▪ Dobrá resorbce z GIT, biol. poločas cca 90 minut
▪ Výrazná vazba na plazmatické bílkoviny (až 99%)
▪ Metabolizace v játrech přes cytochromy P450
Nezbytné je kontrolovat průběh terapie pomocí INR
▪ u zdravých lidí je INR 0,8 – 1,2
▪ u warfarinizovaného pacienta snaha docílit INR 2-3

LÉKOVÉ
INTERAKCE !
Farmakokinetika je vysoce individuální TAKÉ vzhledem k
přítomnosti POLYMORFISMŮ V GENECH PRO CYP2C9 A VKORC1
DDD (denní doporučená dávka) pro dosažení
cílového INR se může velmi výrazně lišit
WARFARIN
LÉKOVÉ INTERAKCE
❖ silnou vazbou na plazmatické bílkoviny (až 99%)
 vytěsnění z této vazby
❖ metabolizací v játrech přes CYP enzymy
 ovlivnění vlastního metabolismu induktory/inhibitory
 ovlivnění metabolismu jiných léčiv metabolizovaných
stejnými izoenzymy
Nebezpečné je především zvýšení rizika krvácivých komplikací
R-warfarin – metabolizován CYP3A4 a CYP1A2
S-warfarin - metabolizován CYP2C9
R-warfarin má pouze 30%ní účinnost S izomeru, ale je ho v plazmě více, což
kompenzuje jeho nižší účinnost  proto svou roli mohou hrát i silné inhibitory
CYP3A4 nebo CYP1A2 (ciprofloxacin).
dány:
WARFARIN
DALŠÍ FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ INR
SNÍŽENÍ INR
▪ Snížený metabolismus
▪ Urémie
▪ Příjem většího množství
stravy obsahující hodně
vitaminu K
RIZIKO KRVÁCENÍ
RIZIKO neúčinnosti
léčby a vzniku trombů
ZVÝŠENÍ INR
▪ Zvýšený metabolismus
(tyreotoxikóza, horečka, infekce)
▪ Malaabsorpční stavy s
nedostatkem vitaminu K
▪ Jaterní insuficience
▪ Terapie ATB a potlačení
střevní mikroflory
Snaha docílit
INR 2-3
KONTROLOVAT !
kyselé zelí,
brokolice,
listová zelenina,
kapusta, zelený
čaj, petržel
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY
▪ Krvácivé komplikace
▪ GIT poruchy (nauzea, zvracení, průjem)
▪ Kumarinová nekróza - otok a tmavé kožní léze na dolních končetinách a
hýždích od 3. dne léčby. Častější u žen. Etiologie souvisí s relativním
nedostatkem proteinu C a S
▪ Syndrom purpurových prstů – hemorrhagie do ateromatózních plátů
vedou k mikroembolizaci  objevují se symetrické purpurové bolestivé léze
na kůži prstů a chodidel. Výskyt u mužů s aterosklerózou.
▪ Teratogenita
„ANTIDOTUM“ (fyziologický antg., protihráč )
Při předávkování nebo nutnosti přerušení účinku:
▪ Podání vitaminu K (Kanavit®)
▪ zmražené plazmy nebo
▪ koncentrátu koagulačních faktorů
Pozor na podání vyšší dávky vit. K než 5mg/den, problematické
je pak znovunastavení dávky warfarinu.
15.05.2019
5
PROTIDESTIČKOVÉ LÉKY
(Antiagregancia)
Inhibují PRIMÁRNÍ HEMOSTÁZU
1. Vazokonstrikce
2. Adheze destiček k cévní stěně
3. Aktivace destiček, degranulace a uvolnění působků
4. Agregace a změna tvaru destiček, tvorba bílého trombu
INDIKACE ANTIAGREGANCIÍ:
▪ Ischemická choroba srdeční
✓ Terapie AIM
✓ Sekundární prevence IM
▪ Onemocnění periferních tepen
▪ Ischemické cerebrovaskulární onemocnění
▪ Po perkutánní koronární intervenci (stenty)
ANTIAGREGANCIA inhibující COX-1
MECHANISMUS ÚČINKU:
Ireverzibilní blokáda COX-1  INHIBICE syntézy TROMBOXANU A2
ZÁSTUPCI:
▪ Kyselina
acetylsalicylová
I další NSAIDs (ibuprofen, naproxen) mají antiagregační vlastnosti.
NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY:
Za nejdůležitější NÚ je zodpovědná inhibice COX-1.
Objevují se asi u 20% pacientů.
▪ Iritace GIT,
▪ Žaludeční vředy
▪ Krvácení do žaludku
▪ Intrakraniální krvácení (velmi vzácná komplikace).
ANTIAGREGANCIA inhibující tvorbu
fibrinogenových můstků mezi trombocyty
eptifibatid
abciximab
 Blokádou rcp. P2Y12 pro ADP
TIENOPYRIDINY
tiklopidin
klopidogrel
prasugrel
NON-TIENOPYRIDINY
tikagrelor, kangrelor
INDIKACE:
akutní ischemické stavy, perkutánní koronární
intervence (PCI), vysoce rizikoví pacienti
 Blokádou rcp. GP IIb/IIIa pro fibrinogen
TIENOPYRIDINY
❖ klopidogrel
MÚ: IREVERZIBILNÍ blokáda vazby ADP na P2Y12 rcp na
membráně trombocytu. Účinek nastupuje až v průběhu několika
dnů a trvá po dobu životnosti trombocytu (7-10 dnů)
FARMAKOKINETIKA:
Prodrug léčiva  metabolizace v játrech enzymy CYP2C19 na účinnou
látku.
lékové interakce klopidogrelu s
omeprazolem (IPP) = inhibitor CYP2C19