© Institut biostatistiky a analýz Analýza dat pro Neurovědy RNDr. Eva Koriťáková, Ph.D. doc. RNDr. Ladislav Dušek, Dr. Přínos kurzu • Orientace v principech analýzy dat, plánování a hodnocení experimentů z oblasti medicíny. • Schopnost správné aplikace základních metod analýzy medicínských dat v praxi. • Schopnost správné interpretace dosažených výsledků. • Schopnost praktické analýzy dat v softwaru SPSS. 2Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Osnova kurzu 1. Jak medicínská data správně popsat a vizualizovat : – Typy dat, jejich vizualizace a popisná sumarizace – Modelová rozdělení dat, transformace dat – Intervaly spolehlivosti 2. Jak medicínská data správně testovat : – Formulování hypotéz, hladina významnosti, síla testu, p-hodnota – Jednovýběrové testy: z-test, jednovýběrový t-test, párový t-test 3. Jak a kdy použít parametrické a neparametrické testy I. : – Dvouvýběrový t-test – Neparametrické testy: Wilcoxonův test, Mannův-Whitneyův test – F-test 4. Jak a kdy použít parametrické a neparametrické testy II. : – Analýza rozptylu (ANOVA) a její předpoklady – Problém násobného testování hypotéz – Bonferonniho korekce, FDR – Kruskalův-Wallisův test 3Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Osnova kurzu 5. Jak analyzovat kategoriální a binární data I. : – Analýza kontingenčních tabulek – Relativní riziko (relative risk) a poměr šancí (odds ratio) – Binomické a Poissonovo rozdělení 6. Jak analyzovat kategoriální a binární data II. : – Hodnocení diagnostických testů – senzitivita, specificita, prediktivní hodnoty – Hledání diagnostického cut-off pomocí ROC křivek 7. Jak hodnotit vztah spojitých proměnných a základy regresního modelování : – Základy korelační analýzy – Pearsonův a Spearmanův korelační koeficient – Základy regresní analýzy – lineární regrese, odstranění vlivu kovariát 8. Jak analyzovat přežití pacientů : – Analýza přežití – Coxova regrese 4Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Požadavky ke kolokviu • Předmět je ukončen kolokviem sestávajícím se z analýzy praktických příkladů na počítači. • Je nutné porozumět probíraným tématům a umět aplikovat základní statistické metody při analýze reálného datového souboru. 5Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Doporučená literatura – v češtině • Havránek, T., 1993. Statistika pro biologické a lékařské vědy. Praha: Academia. • Benedík, J., Dušek, L., 1993, Sbírka příkladů z biostatistiky. Brno: Konvoj. • Zvárová, J., 2001. Základy statistiky pro biomedicínské obory. Praha: Karolinum. (http://ucebnice.euromise.cz/index.php?conn=0§ion=biostat1) 6Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Doporučená literatura – v angličtině • Zar, J.H., 1998. Biostatistical analysis. London: Prentice Hall. • StatSoft, Electronic Statistics Textbook (http://www.statsoft.com/textbook/elementary-statistics-concepts/button/1/ ) • Harrington, M., 2011. The Design of Experiments in Neuroscience, London: SAGE. • Weaver, A. & Goldberg, S., 2012. Clinical Biostatistics and Epidemiology Made Ridiculously Simple, Miami: MedMaster. • Rumsey, D.J., 2010. Statistics Essentials For Dummies, Hoboken: Wiley. • Rumsey, D.J., 2011. Statistics For Dummies, Hoboken: Wiley. • Rumsey, D.J., 2009. Statistics II For Dummies, Hoboken: Wiley. • Salkind, N.J., 2010. Statistics for People Who (Think They) Hate Statistics, London: SAGE. • Gonick, L. & Smith, W., 2000. The Cartoon Guide to Statistics, London: Harper Collins. • Oweiss, K.G., 2010. Statistical Signal Processing for Neuroscience and Neurotechnology, Burlington: Academic Press. • Triola, M.M. & Triola, M.F., 2006. Biostatistics for the Biological and Health Sciences, Boston: Pearson. 7Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Doporučená literatura – workbooky v angličtině • Rumsey, D.J., 2005. Statistics Workbook For Dummies, Hoboken: Wiley. • Grove, S.K., 2007. Statistics for Health Care Research: A Practical Workbook, Edinburgh: Elsevier Saunders. • Petrie, A. & Sabin, C., 2013. Medical Statistics at a Glance - Workbook, Chichester: Wiley-Blackwell. • Barnette, J.J. & Walters, I.C., 2006. Biostatistics Student’s Solutions Manual, Boston: Pearson. (k učebnici Triola & Triola, Biostatistics for the Biological and Health Sciences) 8Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Blok 1 Jak medicínská data správně popsat a vizualizovat. 9Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Osnova 1. Typy medicínských dat a jejich vizualizace 2. Popisná sumarizace dat 3. Normální rozdělení a rozdělení od něj odvozená 4. Transformace dat 5. Intervaly spolehlivosti 10Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy 1. Typy medicínských dat a jejich vizualizace 11Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Data • Cílová populace – skupina subjektů, o které chceme zjistit nějakou informaci (např. všichni pacienti s danou diagnózou v ČR). • Cílová populace = základní soubor • Experimentální vzorek – podskupina (výběr) z cílové populace, kterou „máme k dispozici“ (pozorovaný soubor). – Musí odpovídat svými charakteristikami cílové populaci. – Chceme totiž zobecnit výsledky na celou cílovou populaci. • Data – číselný nebo slovní záznam informací o pozorovaném souboru lidí, zdravotnických zařízení apod. Cílová populace Vzorek 12Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Datová tabulka ID Pohlaví Věk Váha … 1 muž 84 85,5 2 žena 25 62,0 3 4 … PROMĚNNÉ OBJEKTY(SUBJEKTY) 13Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Datový soubor – zásady ukládání dat • Správné a přehledné uložení dat je základem jejich pozdější analýzy. • Je vhodné rozmyslet si před zahájením sběru dat, jak budou data ukládána. • Pro počítačové zpracování dat je nezbytné ukládat data v tabulkové podobě: – Každý sloupec obsahuje pouze jediný typ dat, identifikovaný hlavičkou sloupce (hlavičky sloupců musejí být unikátní). – Každý řádek obsahuje minimální jednotku dat (např. pacient, jedna návštěva pacienta apod.). – Je nepřípustné kombinovat v jednom sloupci číselné a textové hodnoty. – Komentáře jsou uloženy v samostatných sloupcích. – U textových dat je nezbytné kontrolovat překlepy v názvech kategorií. – Specifickým typem dat jsou datumy, u nichž je nezbytné kontrolovat, zda jsou uloženy v korektním formátu. 14Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Typy dat • Kvalitativní (kategoriální) data: ‐ Binární data ‐ Nominální data ‐ Ordinální data • Kvantitativní data: ‐ Intervalová data ‐ Poměrová data 15Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Binární data (kvalitativní) • Pouze dvě kategorie • Příklady: pohlaví (muž x žena), onemocnění (ano x ne), kouření (ano x ne) • Často číselné kódování pomocí 0 (ne) a 1 (ano) • Rovná se? 47.1% 52.9% Ženy (N=54) Muži (N=48) Pohlaví N=102 Koláčový graf 16 Koláčový graf je vhodné použít v prezentaci, v článku je vhodnější uvést N a % Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Nominální data (kvalitativní) • Více kategorií, které nelze seřadit • Příklady: barva očí (hnědá/zelená/...), typ skeneru (Sonata/Avanto/GE), kraj (Jihomoravský/Pardubický/...), krevní skupina (A/B/AB/0) • Rovná se? 38.5% 29.1% 15.4% 17.1% Hnědá Zelená Koláčový graf Šedá Modrá Barva očí N=117 17Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Ordinální data (kvalitativní) • Více kategorií, které však lze seřadit • Příklady: kategorizovaný věk (děti/lidé v produktivním věku/staří lidé), stádium onemocnění (I/II/III/IV), stupeň bolesti (mírná/střední/velká), vzdělání (ZŠ/SŠ/VŠ), četnost epileptických záchvatů (malá/střední/velká) • Rovná se? Větší x menší? Sloupcový graf 18Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy 0 2 4 6 8 10 12 I II III IV Stádium onemocnění % Intervalová data (kvantitativní) • Kvantitativní data, u nichž nula byla stanovena uměle (nula nemusí vyjadřovat absenci daného znaku) • Příklady: teplota ve stupních Celsia, kalendářní čas • Rovná se? Větší x menší? O kolik? Krabicový graf (Box Plot)Histogram 0 5 10 15 20 25 -10 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 25 50 75 100 Maximum Minimum Medián 75% percentil 25% percentil -20 0 20 40 60 19Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Poměrová data (kvantitativní) • Kvantitativní data, kde nula odpovídá nepřítomnosti sledovaného znaku • Příklady: váha, výška, objem mozkové struktury, koncentrace proteinu sAPPβ v mozkomíšním moku, počet hospitalizací pacientů • Rovná se? Větší x menší? O kolik? Kolikrát? 0 25 50 75 100 Maximum Minimum Medián 75% percentil 25% percentil Krabicový graf (Box Plot)Histogram 0 5 10 15 20 25 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 20Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Histogramy 50 25 100 100 50 0 20 40 60 80 100 120 N 0 0,4 0,8 1,2 1,4 1,6 15,4 7,7 30,8 30,8 15,4 0 5 10 15 20 25 30 35 40 % 0 0,4 0,8 1,2 1,4 1,6 Histogram pro relativní počtyHistogram pro absolutní počty → součet je celkové N → součet je 100% 21Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Histogram – počet intervalů • Počtem zvolených intervalů v histogramu rozhodujeme o tom, jak bude vypadat. Při malém počtu můžeme přehlédnout důležité prvky v datech, při velkém zase může být informace roztříštěná. • dvě základní metody volby počtu intervalů m: 1. odmocnina z celkového počtu: 2. Sturgesovo pravidlo: 4 intervaly 6 intervalů 2 6 6 3 7 3 2 1 1 1 9 0 4 8 12 16 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 8 9 16 5 2 1 0 4 8 12 16 20 1-2 3-4 5-6 7-8 9-10 14 19 6 2 0 4 8 12 16 20 1 - 3 4 - 6 7 - 9 10 - 12 12 intervalů N N N 11-12 Nm   Nm 2log1  22Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Jiné dělení kvantitativních dat • Spojitá data - mohou nabývat jakýchkoliv hodnot v určitém rozmezí - příklady: výška, váha, teplota, délka časového období od zahájení léčby do vymizení halucinací u schizofreniků • Diskrétní data- mohou nabývat pouze spočetně mnoho hodnot - příklady: počet hospitalizací, počet dětí v rodině, počet krevních buněk v 1 ml krve, počet epileptických záchvatů 23Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Shrnutí typů dat 24 nominální kvalitativní spojité ordinální intervalové poměrové kvantitativní diskrétní kategoriální Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Poznámka: diskrétní data lze zahrnovat do kategoriálních dat, pokud je počet možných hodnot proměnné malý. Možnost převodu typu dat Proměnné určitého typu můžeme převádět na jiný typ: 25 kvantitativní spojitá (věk) ordinální (věkové kategorie) binární (dichotomická) (<=70 let, >70 let) Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Odvozené typy dat • Pořadí (rank) – místo absolutních hodnot známe někdy jen jejich pořadí. Jedná se sice o ztrátu určitého množství informace, nicméně i pořadí lze v analýze využít. • Procento (percentage) – sledujeme-li např. zlepšení v určitém parametru, je výhodné sledovat procentuální zlepšení. Př.: ejekční frakce levé srdeční komory. • Podíl (ratio) – mnoho indexů je odvozeno jako podíl dvou měřených veličin. Př.: BMI. • Míra pravděpodobnosti (rate) – týká se výskytu různých onemocnění, kdy počet nových pacientů v daném čase (studii) je vztažen na celkový počet zaznamenaných osobo-roků. Př.: výskyt nádorového onemocnění u pacientů ve studii. • Skóre (score) – jedná se o uměle vytvořené hodnoty charakterizující určitý stav, který nelze jednoduše měřit jako číselné hodnoty. Př.: indexy kvality života. • Vizuální škála (visual scale) – pacienti často hodnotí svoje obtíže na škále, která má formu úsečky o délce např. 10 cm. Př.: hodnocení kvality života. 26Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Úkol 1 • Vykreslete koláčový graf pro typ skeneru. • Vykreslete histogram pro objem hipokampu. • Vykreslete krabicový graf pro objem amygdaly. 27Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy 2. Popisná sumarizace dat 28Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Příprava dat pro analýzu – problémy Duplikace Chybná kategorie Chybějící hodnota Odlehlá hodnota 29Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Předzpracování dat – chybějící hodnoty • snaha, aby v datech vůbec nenastaly • pokud však nastanou, je silně nedoporučováno dělat každou analýzu na jinak velkém souboru (tzv. „pairwise“ odstraňování objektů) → 3 možná řešení: 30 1. vyloučit z analýzy všechny objekty, u nichž se vyskytla nějaká chybějící hodnota (tzv. „casewise“ = „listwise“ odstranění objektů): ‐ pokud chybějících hodnot mnoho, zbyde pouze málo objektů ‐ pozor na systematicky chybějící hodnoty – může dojít ke zkreslení výsledků analýz ‐ občas vhodné odstranit proměnné s mnoha chybějícími hodnotami místo objektů, pokud proměnné nejsou důležité pro analýzu 2. definování souboru s vyplněnými „klíčovými“ proměnnými: ‐ na tomto souboru provedena většina analýz ‐ další analýzy dělány na podsouboru s menším počtem subjektů 3. doplnění chybějících hodnot (tzv. imputace): ‐ doplnění průměrem z hodnot, které jsou pro danou proměnnou k dispozici ‐ doplnění hodnot na základě regresních modelů ‐ pozor! doplnění hodnot však může zkreslit výsledky analýz Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Předzpracování dat – odlehlé hodnoty • k identifikaci odlehlých hodnot mohou pomoci tečkové, maticové či krabicové grafy • je třeba rozlišovat: 31 1. odlehlé hodnoty, které jsou způsobeny chybou (měřících přístrojů apod.) jsou to většinou nereálné hodnoty → je vhodné je smazat a dále s nimi zacházet jako s chybějícími hodnotami 2. odlehlé hodnoty, které jsou fyziologické (tzn. jsou to reálné hodnoty) → je vhodné tyto hodnoty v datech ponechat, pokud je to možné a nezkreslí to analýzu a použít neparametrické metody analýzy dat ‐ příklad, kdy je vhodné odlehlou hodnotu v souboru ponechat: pacienti Alzheimerovou chorobou v našem souboru mají hodnotu MMSE skóre větší než 15, jeden pacient má však hodnotu skóre 7 (je to reálná hodnota, smazáním bychom uměle snížili variabilitu) ‐ příklad, kdy je nevhodné odlehlou hodnotu v souboru ponechat: chceme měřit výšku 15-letých dětí – dítě trpící nanismem měřící 80 cm by průměrnou výšku velice zkreslilo, proto ho ze souboru vyřadíme Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Cíle popisné sumarizace dat • zpřehlednění pozorovaných dat – ve vhodných tabulkách (a grafech) • shrnutí pozorovaných dat (nejedná se zatím o testování) • podklad pro stanovení hypotéz, pokud hypotézy již nejsou dány předem • odhalení odlehlých a chybných hodnot • odhalení chybějících hodnot (missing values) • sumarizace kvalitativních dat -> cílem popsat absolutní a relativní četnosti jednotlivých kategorií • sumarizace kvantitativních dat -> cílem popsat těžiště (míry polohy) a rozsah (míry variability) pozorovaných hodnot 32Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Popisná sumarizace kvalitativních dat Primární data Frekvenční tabulka Vizualizace Group AD CN CN MCIp AD CN MCIs MCIp . . . . . . N=833 x n % CN 230 27,6 MCIp 240 28,8 MCIs 166 19,9 AD 197 23,6 K popisu lze použít i modus (nejčetnější pozorovaná hodnota), u ordinálních dat případně i medián (pokud to dává smysl). 33Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy n – absolutní četnost dané kategorie % – relativní četnost; výpočet jako n/N Popisná sumarizace kvantitativních dat Primární data Tabulka popisných statistik Age 84 76 79 89 71 70 88 86 . . . . . . N=836 Age N 836 Průměr (Mean) 75,0 Medián (Median) 75,0 Minimum 54,0 Maximum 159,0 Dolní kvartil (Lower Quartile) 71,0 Horní kvartil (Upper Quartile) 80,0 Směrodatná odchylka (Standard Deviation) 7,5 Variační koeficient (Coefficient of variation) 10,0 Vizualizace 34Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Kvantitativní data – míry polohy • Minimum a maximum – nejmenší a největší pozorovaná hodnota nám dávají obraz o tom, kde se na ose x pohybujeme. • Průměr – charakterizuje hodnotu, kolem které kolísají ostatní pozorované hodnoty. Je to „těžiště“ dat (součet rozdílů podprůměrných hodnot od průměru je stejný jako součet rozdílů nadprůměrných hodnot od průměru). • Medián – je prostřední pozorovaná hodnota. Dělí pozorované hodnoty na dvě půlky, půlka hodnot je menší a půlka hodnot je větší než medián. 35Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Příklad: N = 8 Data = 6 1 7 4 3 2 7 8 Součet dat = 6+1+7+4+3+2+7+8 = 38 Průměr = 38 / N = 38 / 8 = 4,75 25 54 64 73 x1 x2 x3x Vizualizace: 29 1910 = (25+64+73) / 3 = 54x 29 തx = 1 𝑁 ෍ 𝑖=1 𝑁 x𝑖 Výpočet mediánu - příklady • Příklad 1: N = 9 N liché -> (n + 1) / 2 pozice znamená 5. pozice po seřazení Data = 3,0 4,2 1,1 2,5 2,2 3,8 5,6 2,7 1,7 Seřazená data = 1,1 1,7 2,2 2,5 2,7 3,0 3,8 4,2 5,6 Medián = 2,7 • Příklad 2: N = 8 N sudé -> vypočítáme hodnotu „mezi“ 4. (n/2 -tým) a 5. (n/2+1 –tým) prvkem po seřazení Data = 6 1 7 4 3 2 7 8 Seřazená data = 1 2 3 4 6 7 7 8 Medián = (4 + 6) / 2 = 5   )(~ ~ )12/()2/(2 1 2/)1(     nn n xxx xx pro n liché pro n sudé 36Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Průměr vs. medián • hodnoty mediánu a průměru se liší • průměr není vhodným odhadem frekvenčního středu dat (střední hodnoty) • průměr vhodný, pokud chceme charakterizovat spotřebu (léků, peněz apod.) Symetrická data Asymetrická data 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30 Medián PrůměrMedián Průměr • hodnoty mediánu a průměru téměř splývají • medián i průměr dobrým odhadem frekvenčního středu dat (střední hodnoty) 37Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Kvantil • Kvantil lze definovat jako číslo na reálné ose, které rozděluje pozorovaná data na dvě části: p% kvantil rozděluje data na p % hodnot a (100-p) % hodnot. • Máme soubor 20 osob, u nichž měříme výšku. Chceme zjistit 80% kvantil souboru pozorovaných dat. Výška v cm 170 cm 200 cm 230 cm110 cm 140 cm Průměr těchto dvou = 80% kvantil 4 / 20 = 20 % hodnot n = 20 16 / 20 = 80 % hodnot   )( )1()(2 1 1     kkp kp xxx xx pro k ≠ np pro k = np 80% hodnot 20% hodnot 80% kvantil 38Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Významné kvantily 39Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Maximum = 100% kvantil Horní kvartil = 75% kvantil Medián = 50% kvantil Dolní kvartil = 25% kvantil Minimum = 0% kvantil 90 80 75 71 54 Age Kvantitativní data – míry variability I Rozsah hodnot (rozpětí) Kvartilové rozpětí Max Min 75% kvantil 25% kvantil • Rozsah hodnot (rozpětí) = maximum – minimum. Je to nejjednodušší charakteristika variability pozorovaných dat. Je snadno ovlivnitelný netypickými (odlehlými) hodnotami. • Kvantilové rozpětí je definováno p% kvantilem a (100-p)% kvantilem a je méně ovlivněno odlehlými hodnotami. Speciálním případem je kvartilové rozpětí (= 75% kvantil – 25% kvantil), které pokrývá 50% pozorovaných hodnot. Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Kvantitativní data – míry variability II • Rozptyl – průměrný čtverec odchylky od průměru. Velmi ovlivnitelný odlehlými hodnotami. • Směrodatná odchylka – odmocnina z rozptylu. Výhodou směrodatné odchylky je, že má stejné jednotky jako pozorovaná data. • Variační koeficient (koeficient variace) – podíl směrodatné odchylky a průměru. Používá se na srovnání variability mezi datovými soubory. Často se vyjadřuje v procentech.     n i i xx n s 1 22 )( 1 1 %100 x s v 41Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Výpočet rozptylu a směrodatné odchylky - ukázka • Příklad čtverců odchylek od průměru pro n = 3. • Rozptyl je možno značně ovlivnit odlehlými pozorováními.     n i i xx n s 1 22 )( 1 1 0,269 0,547 0,638 0,733 x1 x2 x3x Rozptyl: Směrodatná odchylka:     n i i xx n s 1 2 )( 1 1 42Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Úkol 2 • Proveďte popisnou sumarizaci pohlaví. • Proveďte popisnou sumarizaci objemu všech šesti mozkových struktur (do jedné tabulky). 43Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy 3. Vybraná modelová rozdělení 44Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Motivace Symetrická data Asymetrická data 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30 45Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy K čemu je nám znalost o modelových rozděleních? • Popis vlastností cílové populace – na základě pozorovaných dat (histogram, box plot, popisné statistiky) jsme schopni usuzovat na charakter rozdělení pravděpodobnosti sledované veličiny. Dokonce jsme schopni otestovat míru shody s teoretickým rozdělením. • Srovnání vlastností cílové populace/populací – na základě pozorovaných dat a našich předpokladů o teoretickém modelu (hypotéz) jsme schopni pomocí statistických testů srovnávat vlastnosti jedné nebo více cílových populací. • Predikce vlastností cílové populace – nevyvrátíme-li na základě pozorovaných dat platnost teoretického modelu, jsme schopni se ptát, jak a s jakou pravděpodobností se bude cílová populace v budoucnu chovat. 46Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Normální rozdělení • jiný název – Gaussovo rozdělení • základní rozdělení – u mnoha klinických a biologických veličin: tělesná výška, délka končetin a kostí, krevní tlak,... • hodnoty veličiny se symetricky shlukují kolem středu, variabilita je dána aditivním vlivem mnoha „slabě působících faktorů“ Příklad - věk Příklad vzniku normálního rozdělení – Galtonova deska 47Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Normální rozdělení • střední hodnota – sumární statistika středu dat (tzn. číslo, které zastoupí střední, typickou, průměrnou hodnotu) - u normálního rozd. označení: μ • rozptyl – sumarizace variability (tzn. odlišnosti jedinců zahrnutých ve výběrovém souboru); - u normálního rozd. označení: σ2 • tvar rozdělení nám popisuje hustota (hustota normálního rozdělení – tzv. Gaussova křivka): • značení: N(μ,σ2) 22 2/)( 2 2 2 1 ),;(      x exf hustota μ σ 48Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Normální rozdělení – distribuční funkce 49 d(l) – šířka intervalu n(l) – absolutní četnost n(l) / n – intervalová relativní četnost N(x’’) – intervalová kumulativní četnost do horní hranice x’’ F(x’’) – intervalová relativní kumulativní četnost do horní hranice X’’ interval d(l) n(l) n(l)/n N(x’’) F(x’’) <50,55) 5 4 0,005 4 0,005 <55,60) 5 23 0,028 27 0,033 <60,65) 5 64 0,077 91 0,110 ... hustota x50 55 60 65 70 75 80 85 90 9550 55 60 65 70 75 80 85 90 95 μ μ x 1 0 0,6 0,4 0,2 0,8 distribuční funkce Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Normální rozdělení – různé μ a σ2 50Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy • Jakékoliv normální rozdělení může být převedeno na tzv. standardizované normální rozdělení: → střední hodnota rovna 0, rozptyl roven 1 • Hustota pravděpodobnosti: • Klíčové rozdělení řady testů. • Výhoda je, že všechny hodnoty distribuční i kvantilové funkce jsou tabelovány a obsaženy ve všech dostupných softwarech. Standardizované normální rozdělení )1,0(~),(~ 2 2 N X ZNX      2/2 2 1 )1,0;( z ezf    N(75,49) 50 75 85 9080 956560 7055 100 7 N(0,1) -3.0 0 1.2 1.80.6 2.4-1.2-1.8 -0.6-2.4 3.0 1 51Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Normální rozdělení – pravidlo ±3 SD (sigma) • U normálního rozdělení lze vyčíslit procento hodnot, které by se měly vyskytovat v rozmezí ± k násobku směrodatné odchylky (SD=σ) od průměru. • Lze říci, že v rozmezí průměr ± 3*SD by se mělo vyskytovat přes 99,5% všech hodnot. • Použití: orientační ověření normality dat, identifikace odlehlých hodnot 68,3% všech hodnot 95,6% všech hodnot 99,7% všech hodnot 52Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy -3*SD -2*SD -1*SD തx 1*SD 2*SD 3*SD Normalita dat • Normalita je klíčovým předpokladem řady statistických metod – zejména testů a modelů. • Není-li splněna podmínka normality hodnot, je špatně celý model, se kterým daná metoda pracuje, což vede k neinterpretovatelným závěrům. • Její ověření je tak stejně důležité jako výběr správného testu. • Pro ověření normality existuje řada testů a grafických metod. Rozdělení není normální Odlehlá hodnota 53Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Odlehlá hodnota • Netypické pozorování • Závisí však na naší znalosti dané problematiky, jestli je daná hodnota možná či nikoliv! • Grafická identifikace: pomocí histogramu a krabicového grafu Odlehlá hodnota Odlehlá hodnota Height Height 54Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Odlehlá hodnota • Identifikace pomocí popisných statistik: srovnání mediánu a průměru a pomocí směrodatné odchylky • U velkého datového souboru bude průměr méně ovlivněn odlehlou hodnotou, z popisných statistik nemusíme poznat, že by tam mohla být odlehlá hodnota -> vždy provádět vizualizaci dat! 55Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Úkol 3 • Zjistěte, zda má MMSE skóre normální rozdělení – použijte histogram, krabicový graf a popisnou statistiku. 56Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Logaritmicko-normální rozdělení • u zešikmeného rozdělení nám často (ale ne vždy!) může pomoci proměnnou transformovat pomocí logaritmické transformace: X = ln(Y) nebo X = ln(Y+1), pokud data obsahují 0 • můžeme použít přirozený logaritmus (ln), dvojkový logaritmus (log2) nebo dekadický logaritmus (log10) • Příklady veličin s log-normálním rozdělením: tělesná hmotnost, délka inkubační doby infekčního onemocnění, řada krevních parametrů (např. počet krevních buněk v daném objemu krve, sérový bilirubin u pacientů s cirhózou), počet bakteriálních buněk v daném objemu,… f(y) y f(x) ln (y) X = ln(Y) Log-normální rozdělení Normální rozdělení Medián Průměr Medián Průměr   n i ix n x 1 1g = exp(x) Geometrický průměr n n i i n n yyyyg   1 21 57 Stručný přehled rozdělení I. Rozdělení Parametry Popis Graf Normální N(μ,σ2) Průměr Rozptyl Praktická významnost, spojité. EX=μ, DX=σ2 Př. délkové rozměry těla Log-normální lnN(μ,σ2) Geometrický průměr Rozptyl Praktická významnost, spojité. EX= , DX= Př. objemové rozměry, hmotnost Studentovo t t(k) Stupně volnosti (uvažuje velikost vzorku) Průměr, Rozptyl Teoretická významnost, spojité. Aproximace normálního rozd. pro malé soubory, pro větší soubory (n>100) se limitně blíží normálnímu rozd. Teoretický základ t testu. Chí-kvadrát χ2(k) Stupně volnosti (uvažuje velikost vzorku) Teoretická významnost, spojité. Porovnávání četností jevů ve 2 a více kategoriích, výpočet intervalu spolehlivosti pro rozptyl.   22 2 1    ee 2/2   e 58Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Stručný přehled rozdělení II. Rozdělení Parametry Popis Graf Fisherovo F F(k1,k2) Dvojí stupně volnosti (uvažuje velikost dvou vzorků) Teoretická významnost, spojité. Základ ANOVA testu a F-testu, výpočet intervalu spolehlivosti pro podíl rozptylů. Exponen- ciální Exp(λ) Průměr Rozptyl Praktická význ., spojité. EX= 1/λ, DX=1/λ2 Popisuje dobu mezi událostmi, význam v analýze přežití, zobecněním je Weibullovo a Gamma rozdělení. Př. doba od diagnózy do úmrtí Binomické Bi(n,π) Průměr Rozptyl Praktická významnost, diskrétní. EX=nπ, DX=nπ(1-π) Popisuje počet výskytů sledované události v n nezávislých pokusech. Př. výskyt nežádoucích účinků léků. Poissonovo Po(λ) Průměr Rozptyl Praktická významnost, diskrétní. EX= λ, DX=λ Popisuje počet výskytů sledované události na danou jednotku času, plochy... Př. počet krvinek v poli mikroskopu. 59Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Bimodální rozdělení • Představuje většinou problém, neboť se zřejmě jedná o směs dvou souborů s unimodálním rozdělením. • Bimodální rozdělení má např. tento tvar: • Nutná další analýza: Co způsobuje bimodalitu? Umožňuje proměnná rozlišit kategorie lidí (např. pacienty od kontrol)? Je vzorek reprezentativní? muži ženy Medián PrůměrModus 1 Modus 2 60Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Úkol 4 - Přiřaďte k daným veličinám jejich název a typ rozdělení. I. Normální rozdělení II. Logaritmicko-normální rozdělení III. Poissonovo rozdělení IV. Exponenciální rozdělení Vybraná rozdělení: a) Doba od zahájení léčby do kompletní remise u pacienta s chronickou myeloidní leukémií (v letech) b) Plocha kůže člověka (v m2) c) Diastolický tlak (v mm Hg) d) Počet příjezdů sanitky do okresní nemocnice za hodinu Veličiny: Histogram of x1 x1 Frequency 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 0102030 1.5 1.6 1.7 1.8 1.9 Histogram of x2 x2 Frequency 4 6 8 10 12 14 16 18 0510152025 4 6 8 10 12 14 16 18 Histogram of x3 x3 Frequency 60 65 70 75 80 85 90 95 0102030 60 65 70 75 80 85 90 95 Histogram of x4 x4 Frequency 0 5 10 15 20 051015202530 0 5 10 15 20 X1: 1.58 1.55 1.67 1.69 1.57 X2: 10 12 8 7 10 X4: 0.49 0.78 6.01 0.47 4.70X3: 79.5 89.2 75.3 77.8 90.0 61Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy 4. Transformace dat 62Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Význam transformací • Transformace umožní změnit rozsah hodnot proměnné, změnit typ rozložení apod. • Hlavní cíle transformací: 1. Normalizace dat – převod na normální rozdělení 2. Standardizace dat – převod na standardizované normální rozdělení 3. Centrování dat 4. Lepší interpretace dat 63Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Normalizace dat • Převod na normální rozdělení (normalita je předpokladem řady statistických testů). • Např. logaritmická transformace: X = ln(Y) nebo X = ln(Y+1), pokud data obsahují hodnotu 0 • Další příklady: – odmocninová transf. (pro proměnné s Poissonovým rozložením nebo obecně data typu počet jedinců, buněk apod.: nebo – arcsin transfomace (pro proměnné s binomickým rozložením) – Box-Coxova tranformace f(y) y f(x) ln (y) X = ln(Y) Asymetrické rozdělení Normální rozdělení Medián Průměr Medián PrůměrGeometrický průměr YX  1 YX 64Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Standardizace dat • Převod proměnné s normálním rozdělením na standardizované normální rozdělení: N(μ,σ2) → N(0,1) • Důvod: řada statistických metod byla odvozena pro standardizované normální rozdělení, N(0,1). Děláme to tedy opět kvůli lepší možnosti hodnocení dat. • Standardizace: • Obrázek – standardizace je převod „modré“, „zelené“ a „okrové“ na „červenou“. • z-skóre vlastně vyjadřuje, o kolik směrodatných odchylek se i-tá hodnota odchýlila od průměru. s xx u i i   65Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Centrování dat • Odečtení průměru od dat – získáme novou proměnnou, která bude mít střední hodnotu rovnu nule: N(μ,σ2) → N(0, σ2) • Důvod: Centrování je důležitou podmínkou některých pokročilých statistických metod (např. klasifikačních). • Centrování: • Obrázek – centrování je převod „modré“ a „zelené“ na „červenou“. 321-5 -4 -3 -2 -1 0 4 N(-2, σ2) N(0, σ2) N(1, σ2) xxu ii  66Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Transformace kvůli lepší interpretaci dat • Příklad: Microarray experiment se dvěma vzorky, měříme intenzitu exprese genu XY v jedné tkáni (hodnota intenzity AXY) a v druhé tkáni (hodnota intenzity BXY). • Následně hodnoty převádíme na logaritmus se základem 2 jejich podílu: • Umožní nám to posoudit kolikrát byla exprese jednoho genu větší/menší než druhého genu (2x, 4x, 8x, 16x,....).        XY XY XY A B Z 2log 0 2 4 6 8 10 0 1 2 3 B/A C/A log2 -4 -2 0 2 4 0 1 2 3 log2(B/A) log2(C/A) čas čas čas B/A C/A 1 4 1/4 2 8 1/8 3 2 1/2 67Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Další příklady transformací – odvozené typy dat • Procento (percentage) – sledujeme-li např. zlepšení v určitém parametru, je výhodné sledovat procentuální zlepšení. Př.: ejekční frakce levé srdeční komory. • Podíl (ratio) – mnoho indexů je odvozeno jako podíl dvou měřených veličin. Př.: BMI • Pořadí (rank) – místo absolutních hodnot známe někdy jen jejich pořadí. Jedná se sice o ztrátu určitého množství informace, nicméně i pořadí lze v analýze využít. • Skóre (score) – jedná se o uměle vytvořené hodnoty charakterizující určitý stav, který nelze jednoduše měřit jako číselné hodnoty. Př.: indexy kvality života. 68Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy • Vytvoření kvalitativní proměnné z kvantitativní proměnné. Kategorizace Primární data Frekvenční tabulka Vizualizace Age 84 76 79 89 71 70 88 86 . . . . . . n=833 n(x) N(x) p(x) F(x) <60 23 23 2,8 2,8 60-69 126 149 15,1 17,9 70-79 467 616 56,1 73,9 >80 217 833 26,1 100,0 x: Kategorizovaný věk n(x) – absolutní četnost x N(x) – kumulativní četnost hodnot nepřevyšujících x; N(x) = ∑ n(t) p(x) – relativní četnost; p(x) = n(x) / n F(x) – kumulativní relativní četnost hodnot nepřevyšujících x; F(x) = N(x) / n t  x Kategorizace 69Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Úkol 5 • Vytvořte novou proměnnou, která bude obsahovat logaritmovaný objem amygdaly. • Vytvořte novou proměnnou, která bude obsahovat kategorizovanou váhu (kategorie zvolte na základě histogramu). 70Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy 5. Intervaly spolehlivosti 71Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Intervaly spolehlivosti – motivace R0 x1 R0 x2 R0 x Umíme-li „změřit“ celou cílovou populaci, nepotřebujeme interval spolehlivosti, protože jsme schopni odhadnout sledovaný parametr přesně – v praxi je tato situace nereálná.R0 x1 R0 x2 ( ) ( ) Celá cílová populaceVýběr číslo 2Výběr číslo 1 Pracujeme-li s výběrem z cílové populace, je třeba na základě variability pozorovaných dat spočítat tzv. interval spolehlivosti pro bodový odhad. Interval spolehlivosti na základě výběru číslo 1. Interval spolehlivosti na základě výběru číslo 2. 72Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy • Interval spolehlivosti ukazuje, jak přesný je výpočet průměru. • 95% interval spolehlivosti vymezuje prostor kam s 95% pravděpodobností padne populační průměr vypočtený při dalším vzorkování populace (za stejných podmínek a o stejné velikosti vzorku). Tedy 95% interval spolehlivosti obsahuje populační průměr s rizikem α=0,05 (5%). • Čím je interval spolehlivosti užší, tím přesnější je náš odhad průměru (tím víc se náš odhad průměru pomocí našeho vzorku blíží populačnímu průměru). Interval spolehlivosti (IS) – interpretace • 95% interval spolehlivosti - ilustrace: Pokud bychom opakovaně vybírali skupiny subjektů o stejné velikosti a počítali průměr a interval spolehlivosti, tak 95% intervalů spolehlivosti by pokrývalo populační průměr μ a 5% intervalů spolehlivosti by populační průměr nepokrývalo. 0 μ x1 ( ) d1 h1 x2 ( ) d2 h2 x3 ( ) d3 h3 …… x100 ( ) d100 h100 x99 ( ) d99 h99 cca 95 % cca 5 % x ( ) d h x ( ) d h 73Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Střední chyba průměru • Nebo též standardní chyba průměru („standard error“) – značka SE. • Neplést se SD (směrodatnou odchylkou)!!! • SE = 𝑆𝐷 𝑛 • SE je založena na směrodatné odchylce dat a počtu hodnot (vlastně jde o směrodatnou odchylku rozložení průměru). • Říká, jak přesný je výpočet průměru: – velký počet subjektů (n), z nichž počítáme průměr → tím menší je SE (tzn. tím přesnější je průměr) – malý počet subjektů (n), z nichž počítáme průměr → tím větší je SE (tzn. tím méně přesný je průměr) 74Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Interval spolehlivosti - poznámka • Interval spolehlivosti (Confidence Interval – CI) • Interval spolehlivosti pro průměr se tedy vypočítá jako: • Interval spolehlivosti má smysl počítat pouze v případě, že mají data normální rozdělení! • Interval spolehlivosti počítá pouze s variabilitou danou náhodným výběrem, nepočítá se zdroji systematického zkreslení – např. – Měření krevního tlaku může být systematicky zkresleno starým měřidlem („technical bias“). – Měření krevního tlaku může být systematicky zkresleno tím, že se do studie přihlásí pouze určitá skupina osob („selection bias“). 75Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy 96,196,1  SExSEx  Interval spolehlivosti pro μ Obecný tvar intervalu spolehlivosti (IS): Interval spolehlivosti pro μ: • ҧ𝑥 ... výběrový průměr • σ ... směrodatná odchylka • n ... velikost výběrového souboru • 𝑧1−𝛼/2 ... kvantil standardizovaného normálního rozdělení • α ... riziko • 𝜎 𝑛 ... střední chyba odhadu průměru 2/12/1        zxzx nn Kvantily standardizovaného normálního rozdělení z0,025 = -1,96 z0,050 = -1,64 1,96 = z0,975 1,64 = z0,950 z0,005 = -2,58 2,58 = z0,995 1 - α α / 2α / 2 90 % 95 % 99 % dolní mez IS (D) horní mez IS (H)  1)( HodhadDP Kvantil modelového rozložení pro (1-a/2) Odhadovaný parametr ± * Chyba odhadu 76Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Ovlivnění šířky intervalu spolehlivosti 77 Interval spolehlivosti je tedy UŽŠÍ s: • větším N (větší velikostí vzorku) • menší variabilitou dat • menší spolehlivostí 1 - α α / 2α / 2 90 % 95 % 99 % x ( ) d h x ( ) d h n=20: n=100: Interval spolehlivosti: Co ovlivňuje šířku intervalu spolehlivosti? • Velikost vzorku – s rostoucí velikostí vzorku je IS užší (máme více informace, a tak je odhad přesnější) • Variabilita náhodné veličiny – čím náhodná veličina vykazuje větší variabilitu, tím je IS pro odhad střední hodnoty širší, tedy odhad je méně přesný. • Spolehlivost, kterou požadujeme – s rostoucí spolehlivostí (tzn. menším α), je IS širší, neboť požadujeme větší jistotu, že náš interval skutečně pokrývá hodnotu neznámého parametru). Standardně se používá 95% IS (odpovídající riziku α=5%), ale v literatuře se lze setkat i s 90% anebo 99% IS. 2/12/1        zxzx nn Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Interval spolehlivosti pro μ při neznámém σ • IS pro μ při známém σ: • IS pro μ při neznámém σ: • Přesnou hodnotu populační σ v praxi většinou neznáme → snažíme se ji odhadnout pomocí výběrové směrodatné odchylky s: • 𝑡1−∝/2 𝑛 − 1 je kvantil Studentova t rozdělení • Příklad: V našem souboru má 833 lidí průměrný věk roven 74,8 let a směrodatná odchylka věku je 6,9 let. Vypočtete 95% IS pro odhad střední hodnoty věku. • Řešení: 2/12/1        zxzx nn     n i i xx n s 1 2 )( 1 1    11 2/12/1   ntxntx n s n s   𝑛 = 833 ҧ𝑥 = 74,8 let s = 6,9 let    11 2/12/1   ntxntx n s n s      18338,7418338,74 2/05,01833 9,6 2/05,01833 9,6   tt  3,753,74   78Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Další druhy intervalů spolehlivosti • Interval spolehlivosti pro rozdíl průměrů dvou výběrů (jde nám např. o srovnání objemu hippocampu u pacientů a kontrol): • Interval spolehlivosti pro odhad rozptylu: • Interval spolehlivosti pro podíl rozptylů dvou výběrů (lze ho použít pro hodnocení homogenity rozptylů dvou výběrů, která je jedním z předpokladů v testování hypotéz): • Druhů intervalů spolehlivosti je ještě mnohem více – např. IS pro medián, pro podíl,... 2 2 2 1 2 1 2 2 2 1 2 1 )2()2( 212/121212/1 n s n s n s n s nntYXnntYX            1 1 1 1 2 2 2 2 2 21 2       n sn n sn        1,11,1 21212 1 2 2 2 1 2 2 2122 1 2 2   nnF s s nnF s s    79Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Neparametrické metody pro konstrukci IS • Bootstrap – je založen na principu opakovaného vzorkování naměřených dat s vracením, kdy pro vytvoření nového vzorku dat může být každý prvek použit více než jednou, právě jednou anebo není použit vůbec (ovšem se zachováním celkové velikosti souboru n i velikosti jednotlivých skupin). Pro každý vzorek je vypočítán výběrový průměr, tyto výběrové průměry seřadíme podle velikosti a vypočítáme 2,5% a 97,5% kvantil (stejně jako jsme počítali 80% kvantil na slidu 32), které nám dají dolní a horní mez pro 95% IS. • Jackknife – opakovaný výpočet sledované charakteristiky je prováděn vždy s vynecháním právě jednoho pozorování. Tento postup nám stejně jako v případě metody bootstrap poskytuje představu o rozsahu hodnot, ve kterých se námi sledovaná charakteristika může pohybovat, budeme-li považovat naměřená data za reprezentativní vzorek z cílové populace. 80Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Úkol 6 • Vypočtěte průměr, střední chybu průměru a intervaly spolehlivosti pro všech šest mozkových struktur a MMSE skóre. • Zamyslete se nad tím, zda mělo vůbec smysl počítat intervaly spolehlivosti pro všechny výše uvedené proměnné. 81Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy Popis kvantitativních dat – shrnutí Symetrická data Asymetrická data 0 5 10 15 20 25 30 0 5 10 15 20 25 30 Medián PrůměrMedián Průměr Age N 833 Průměr (Mean) 74,8 Směrodatná odchylka (SD) 6,9 95% interval spolehlivosti (CI) 74,3-75,3 Minimum 54,0 Maximum 90,0 MMSE N 833 Medián (Median) 27 Minimum 18 Maximum 30 Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy 82 Poděkování… Příprava výukových materiálů předmětu „DSAN01 Analýza dat pro Neurovědy “ byla finančně podporována prostředky projektu FRVŠ č. 942/2013 „Inovace materiálů pro interaktivní výuku a samostudium předmětu Analýza dat pro Neurovědy“ Koriťáková, Dušek: Analýza dat pro neurovědy 83