Základy antimikrobiální terapie 9 • • •Sulfonamidy, nitrofurantoin, kolistin, •nitroimidazoly • •Infekce močových cest •Anaerobní infekce • • • • Renata Tejkalová • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně 7. 5. 2019 • • Antibiotika-rozdělení •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA •C) ATB inhibující proteosyntézu •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •- inhibice syntézy kyseliny listové • sulfonamidy • trimetoprim •- nitroimidazoly • nitrofurantoin •E) ATB poškozující buněčnou membránu • kolistin Sulfonamidy •Nejstarší antimikrobiální látky (Domagk 1932 objevil při syntéze nových •azobarviv připravil červené barvivo - sulfonamido- chrysoidin- Prontosil •rubrum). Domagk zjistil při studiu antibakteriální účinnosti azobarviv in vivo, •že tento přípravek uzdravil myši po podání letální dávky hemolytických •streptokoků. Proto jej s úspěchem použil u lidí s erysipelem a výsledky •publikoval. Za svůj objev se stal Domagk nositelem Nobelovy ceny v r.1939. •Při zkoušce samotného chrysoidinu a sulfonamidu se zjistilo, že účinný •byl pouze samotný sulfonamid, Prontosil album (Dipron). •Vyrobena řada derivátů, poprvé v historii disponovala medicína •širokospektrým a netoxickým chemoterapeutikem, ale právě rychlý rozvoj •zkřížené rezistence omezil značně terapeutické možnosti sulfonamidů. •Renezance se dočkaly až v r. 1957 kombinace s pyrimidiny (trimetoprim). • • • Princip účinku sulfonamidů •Sulfonamidy vstupují do počátku syntézy kyseliny listové a tím v •konečném dopadu blokují syntézu nukleových kyselin – inhibice syntézy kyseliny listové. •Sulfonamidy při tvorbě dýchacího kofermentu - kyseliny listové - nahrazují jako nepravý substrát kyselinu para-aminobenzoovou a tím zastavují růst citlivých mikrobů. Bakterie vlastně včleňují sulfonamidy jako falešný kofaktor místo kys. p-aminobenzoové. Tím je znemožněna další syntéza, biologická reakce se zastaví a bakterie hyne. • • NH2 COOH NH2 SO2NH2 kyselina para-aminobenzoová sulfonamid Třídění sulfonamidů • Pro všeobecné Vysoce rozpustné Málo rozpustné • použití (pro uroinfekce) (při průjmech) • • Sulfathiazol Sulfafurazol Sulfaguanidin • Sulfadiazin Sulfasuccidin • Sulfadimidin Ftalylsulfathiazol • • Dlouhodobě působící Pro speciální účely • • Sulfametoxazol Marfanil (lokálně) • Sulfadimetoxin Sulfasalazin • Sulfametoxidiazin • Praktické použití sulfonamidů • •Původně citlivé byly streptokoky, pneumokoky, meningokoky, •aktinomycety, nokardie . •Středně citlivá řada gramnegativních bakterií i stafylokoky. Časté •indikování vedlo k rychlému narůstání rezistence, nejprve •gonokoků, později prakticky u všech dříve dobře citlivých druhů, •takže se v současné době samotné sulfonamidy nepoužívají. • • •Sulfadiazin a Sulfadoxin jsou v kombinaci s Pyrimetaminem stále •používány při terapii malárie, toxoplasmózy a nokardiózy. • •Dosud stále úspěšná je synergická kombinace •Sulfametoxazolu s Trimetoprimem v poměru 5:1 = Co-trimoxazol. Trimethroprim všeobecné údaje •Pyrimidinové chemoterapeutikum připravené v laboratořích firmy •Wellcome (nyní GSK) v roce 1961 •Špatně rozpustný, velmi hořký, rychle se vstřebává ze •střeva, vazba na bílkoviny séra kolem 40%, vylučuje se •močí v 90%, volný metabolizace v játrech kolem 10%. Blokuje tvorbu •buněčné kys. listové inhibicí dihydrofosfátreduktázy, působení je •bakteriostatické • •Triprim : - tbl 150 mg 2x denně, max 600mg denně. Především v léčbě a profylaxi IMC • - injekční forma ve formě laktátu je u nás nedostupná. Působí na široké spektrum G + i G- mikrobů,vedle toho i na rody Naegleria, Plasmodium,Toxoplasma, Pneumocystis carinii zvláště v kombinaci s některými sulfonamidy Co-trimoxazol •Kombinace trimetoprimu se sulfametoxazolem •v poměru 1 : 5 byla 1969 připravena v •laboratořích Welcome (nyní GSK). Obě tyto látky inhibují •dva následné kroky při bakteriální syntéze kys. listové • •Účinnost je synergická, působí až 10x účinněji •než jednotlivé komponenty, účinek každé z nich je •bakteriostatický, ale výsledek je baktericidní Co-trimoxazol •Kombinované chemoterapeutikum se širokým spektrem • •Citlivé : Streptokoky, pneumokoky, meningokoky, aktinomycety, nokardie, Toxoplasma gondii, Pneumocystis jiroveci, Plasmodium spp., některé g- bakterie (E. coli, proteus,klebsiela, hemofilus) •Rezistentní : enterokoky, pseudomonády, anaeroby, chlamydie, mykoplasmata, Mycobacterium tuberculosis •Per os- téměř úplná absorbce •T1/2 12 hod •Výborná distribuce do tkání, vysoké koncentrace v plicích, ledvinách, proniká do nitrooční tekutiny, žluči, prostatického sekretu,bronchiálního sekretu, do likvoru •Vazba na bílkoviny 45% • •Indikace: lék volby u IMC, prostatitidy, pneumocystové pneumonie, a toxoplasmózy, alternativa u bronchitidy,sinusitidy,enteritidy, Co-trimoxazol •Různé firemní názvy: •Biseptol, Bismoral, Cotrimoxazol, Primotren, •Sumetrolim • •Dávkování: •480mg tbl., inj. •Obvykle 960 2x denně, max. 6 ampulí nebo tablet denně Toxicita sulfonamidů •- alergie 1-3% (horečka, exantém, konjunktivitida, fotosenzibilizace kůže…) • - závažné stavy- vyrážky s horečkou, až sy.Stevens-Johnsonův, nebo epidermolysis toxica (Lyellův sy) který v 25% končí letálně. Častěji k předávkování dochází po dlouhodobě působících sulfonamidech (nemocní AIDS). •- poškození ledvin – usazování krystalků sulf.v ledvinách •- GIT obtíže, nevolnost, zvracení -poruchy krvetvorby – agranulocytóza, aplastická anemie - •Pozor na kombinace s jinými léky! Co-trimoxazol -závěr: •infekce močových cest •průjmová onemocnění •tyfus, paratyfus •lehčí pneumokokové a stafylokokové infekce •pneumocystová pneumonie • (vč. profylaxe u HIV/AIDS) Nitrofurany • •Baktericidní přípravky, užívané především v profylaxi a léčbě močových a gynekologických infekcí •Mechanizmus účinku spočívá v nespecifické inhibice bakteriálních enzymů •Vznik rezistence vzácný Nitrofurantoin •Mechanismus účinku: • inhibice bakteriálních enzymů zajištujících metabolismus cukrů. • Baktericidní účinek, rezistence vzácná • •Spektrum účinku: • citlivé: E.coli, Citrobater/Salmonella, E.faecalis, stafylokoky, streptokoky, Bacteroides, Neisseria gonorrhoeae • intermed: Enterobacter/Klebsiella, E. faecium • rezist.: Proteus/Providencia/Morganella, Pseudomonas, Acinetobacter • •Některé nitrofurany působí na Candida albicans, Giargia intestinalis a Trichomonas vaginalis Nitrofurantoin •farmakokinetika: • absorbce v tenkém střevu cca 40-50% - vyšší při podání s jídlem - rychlá metabolizace ve tkáních, • - rychlé vylučování • - t1/2 = 30 min • - vyšší hladiny ve žluči a v mléce • vylučování ledvinami • cca 40% v nezměněné formě • • •Vzhledem k rychlé eliminaci ledvinami je dosahováno •terapeutických koncentrací jen v moči, nikoli v ostatních tkáních Nitrofurantoin- nežádoucí účinky •- GIT obtíže •- kožní alerg. projevy: cca 1 % •- postižení plic (akutní- plicní edém, dušnost, kašel- • nitrofurantoinová pneumonie, chronická- intersticiální • pneumonie a fibróza) • - poruchy jaterní funkce • - periferní polyneuropatie •- hemolytické krize, agranulocytóza, megaloblastická anemie •- autoimunitní reakce •- kancerogenní potenciál, teratogenita nezjištěna • Nitrofurantoin •použití: • Infekce dolních cest močových • Profylaxe IMC (dlouhodobě, při katétrizaci, postkoitálně) • - E. coli, enterokoky, S. saphrophyticus • - nižší dávkování Þ málo NÚ • - vzácně vývoj rezistence • - obtížně nahraditelný !! • Lokálně: vagin. tbl, pasta a zásyp •Dávkování:100 mg tbl. 3-4x denně, profylaxe 1 tbl večer na noc. • Nifuratel (Macmiror) •Podobné, ale širší spektrum (včetně kandidy a triochomonády) •Užití: per os i vaginálně •Obvyklá dávka 600-1200 mg denně, ve 2-3 dávkách, možno kombinovat s lokální aplikací masti • Antibiotika-rozdělení •A) ATB inhibující syntézu buněčné stěny (peptidoglykanu) • beta-laktamy • glykopeptidy •B) ATB inhibující metabolismus DNA • (fluoro)chinolony • rifampicin •C) ATB inhibující proteosyntézu • makrolidy (+ azalidy + ketolidy ) • linkosamidy • tetracykliny • chloramfenikol • oxazolidinony • + aminoglykosidy •D) ATB inhibující různé metabolické dráhy •E) ATB poškozující buněčnou membránu • kolistin Polymyxiny •Polymyxin B izolován1947 z kmene Bacillus polymyxa •Kolistin (kolistin sulfát, kolistin methansufát) je Polymyxin E - v léčbě od 50.let •Bazické cyklické polypeptidy, nejsou příbuzné s jinými ATB •Vzhledem k toxicitě, špatné snášenlivosti a velmi špatné difuzi do tkání se polymyxin B užívá pouze lokálně, celkově pouze Kolistin Polymyxiny •Produkty Paenibacillus polymyxa, dříve Bacillus polymyxa. • •Polymyxin B • účinnější, toxičtější (→ lokální léčba) • •Kolistin (polymyxin E) • používán v i.v. infuzích, inhalačně, i lokálně • •Spektrum: G-, aerobně rostoucí: enterobakterie pseudomonády acinetobaktery http://www.glentham.com/static/media/structures/large/8068-28-8.png Výsledek obrázku pro polymyxin b Polymyxiny •Mechanismus účinku: dezintegrace bakteriální stěny i buněčné membrány → rychlé usmrcení •Farmakokinetika: hydrofilní molekula,velmi omezený průnik přes přirozené bariéry, špatné vstřebávání z GIT, žádný průnik do buněk a na povrch sliznic, vylučování ledvinami •Toxicita: schopnost poškodit eukaryotní buňky,poškození zejména ledvin (nefrotoxicita) •Využití: objeveny ve 40. letech, zatraceny v 80. letech, znovu zavedeny kvůli rezistencím •Kolistin: poslední ATB u MDX kmenů G-! • Kolistin - mechanizmus účinku, spektrum účinku • • •- narušení funkce cytoplasmatické membrány narušením funkce fosfolipidů. Působí na bakterie vyskytující se extracelulárně •- baktericidní účinek jak na klidové tak na množící se bakterie •- spektrum účinku: výlučně G- včetně pseudomonád •- nevstřebává se z GIT, proto pouze i.v. -špatný průnik přes biologické bariéry (hematolikvorovou a hematoencefalickou bariéru), do žluči, kostí, tkání… -Po opakovaných dávkách dochází ke kumulaci • Colistin Structural Formula Rezistence •Vzniká jen zvolna, vznik v průběhu terapie je vzácný, přirozená i získaná - •Přirozeně rezistentní: •Proteus spp., Providencia spp. •B. cepacia •Serratia spp. •Brucella spp. •Gram pozitivní bakterie •Gram negativní koky •Anaeroby • Vedlejší účinky • Pravděpodobnost výskytu nežádoucích příhod může souviset s věkem, funkcí ledvin a stavem pacienta • nefrotoxicita (reverzibilní) • neurotoxicita až u 27% pacientů s CF (reverzibilní) • neuromuskulární blokáda • alergie • • Pozor na kombinace s AG, vanko, diuretiky Dávkování kolistinu •Dávka je stanovena podle závažnosti a typu infekce a podle věku, hmotnosti a renálních funkcí pacienta •Obvykle 1,5- 2 MIU 3x denně, 6 MIU denně, (těžké pseudomonádové infekce dnes až 9 MIU) •Hlavní způsob aplikace i.v. , možnost i.m., intraventrikulárně, inhalačně, někdy lokálně • •Indikace: sepse, pneumonie, VAP, IMC vyvolané rezist. kmeny Infekce močových cest (IMC) - v komunitě po respiračních infekcích jsou druhé nejčastější - v nemocnicích jsou nejčastější nosokomiální infekce vyskytující se především v souvislosti s katetrizací močových cest - •Rezultují se z přítomnosti infekčních agens v moči, z jejich pomnožování v jednom či více orgánech močového traktu s rizikem možného pronikání do tkání, jejich okolí a do krve - Močové cesty: Fyziologická situace •U mladších lidí v močových cestách nejsou žádné mikroby. Jen při zevním ústí močové trubice se mohou nacházet mikroby z vulvy či předkožkového vaku •U starších lidí se po zánětech často vytvoří rovnováha v podobě asymptomatické bakteriurie (ABU) – kolonizace močových cest, většinou mikroby ze střeva. Tyto mikroby se chovají jako běžná flóra. Vznik močových infekcí •Většina močových infekcí vzniká postupem mikroba proti proudu moče, často v důsledku oslabení tohoto proudu (oslabené pánevní dno u žen, hyperplazie prostaty u mužů). Infekce může proti proudu moče pokračovat à pyelonefritida •U těchto infekcí jsou typičtí původci pocházející ze střeva, případně z vaginy či z kůže •Některé infekce ledvin vznikají hematogenní cestou (napadená ledvinná tkáň), resp. jsou ledviny součástí celkové infekce, postihující celý organismus •Komunitní a nosokomiální IMC jsou většinou bakteriálního původu, prakticky vždy z endogenní flóry jedince. •V případě nosokomiálních močových infekcí se vedle endogenní flóry uplatňuje exogenní flóra prostředí, přenášená rukama personálu, popřípadě vzácně z kontaminovaných roztoků nebo pomůcek • Laboratorní diagnostika IMC • • základní vyšetření • - vyšetření moči biochemické a mikroskopické (pyurie, hematurie, močový sediment, nitrity) • - biochemické a hematologické vyšetření krve • (KO - krevní obraz, FW - sedimentace erytrocytů,CRP - C‚ - reaktivní protein, SCT - kreatinin v séru, aj.) • - mikrobiologické vyšetření moči • hemokultivace • odběr hemokultur u infekcí s celkovou alterací - akutní pyelonefritidy, chronické pyelonefritidy s akutní exacerbací, renální absces • Mikrobiologická diagnostika IMC • • Bakteriologická diagnostika • •kultivační vyšetření moči se stanovením kvantitativní bakteriurie • • indikace: infekce horních a dolních močových cest • cíle vyšetření: • - průkaz kultivovatelných původců IMC u osob se symptomy nebo u osob asymptomatických, se stanovením kvantitativní koncentrace bakterií v moči • - vyloučení kontaminující mikroflóry • - stanovení testu citlivosti k antimikrobním preparátům • - kontrola úspěšnosti léčby. • • principem: je základní kultivační vyšetření na pevných půdách bez pomnožení v tekutých • Zásady odběru, skladování a transportu vzorků • •Odběr vzorku před zahájením léčby antimikrobními preparáty, nejlépe ráno (k vyloučení či potvrzení asymptomatické bakteriurie musí být vzorek vyšetřen nejméně dvakrát po 24 hodinách). •Vzorky dle způsobu odběru - ze středního proudu moči spontánně vymočené (opláchnutí uretrárního ústí fyziologickým roztokem nebo peroxidem vodíku 2%) - získané katetrizací močového měchýře jednorázově(in and out katetrizace) - získané z uzavřeného systému permanentního katetru - získané sběrem do adhezivních sáčků u dětí - získané suprapubickou aspirací moči z moč. měchýře přes břišní stěnu - získané v souvislosti s chirurgickými výkony na močových cestách •Uchovávání a transport vzorku do laboratoře - zpracování nejpozději do dvou hodin po odběru •- transport v uzavřené sterilní nádobce - jsou-li transport a laboratorní zpracování opožděny, musí být vzorek skladován a transportován ve 4o C, maximálně však 24 hod. - nedodržení podmínek skladování a transportu výrazně snižuje výtěžnost vyšetření •Časové parametry a dostupnost vyšetření. •Základní kultivační vyšetření probíhá 24 hod., hodnocení kultivace je možné za 18 - 24 hod. •Vyšetření citlivosti k antimikrobním preparátům, popř. biochemická identifikace bakteriálního kmene vyžaduje dalších 18 - 24 hod. - • Dokumentace • •Průvodní list k materiálu: - identifikace pacienta (jméno, pohlaví, • rodné číslo) - diagnosa, důvodná pro identifikaci • požadovaného vyšetření - popř. jiné klinicky závažné údaje vztahující se • k vyšetření - terapie antibiotiky - způsob odběru vzorku, datum a čas odběru - identifikace lékaře a pracoviště •Interpretace kvantity ve vzorku moči spontánně vymočené • (kriteria dle Edwarda H. Kasse, 1956) • • - patogen 105 a více v 1 ml moči (100.000 bakterií a • více) je signifikantní bakteriurie • - patogen 104 v 1 ml moči je ještě fyziologické • množství u žen, suspektní u mužů, malých dětí, • v graviditě, při riziku pyelonefritidy a abscesu ledviny • - četná bakteriální flóra, tj. výskyt více než dvou • druhů bakteriálních agens v kvantitě 105 a více • v 1 ml moči (není validním výsledkem) • ve vzorku moči získané jednorázovou katetrizací • - patogen méně než 103 v 1 ml moči není • signifikantní bakteriurie •Etiologie IMC • • •bakterie běžné •Escherichia coli • • • • •Proteus sp. Klebsiella sp. •Enterobacter sp. •Serratia sp. •Pseudomonas sp. • •Enterococcus sp. • • •v 90 % vyvolavatel akutních nekomplikovaných, méně často vyvolavatel komplikovaných a nosokomiálních IMC (40%) • • • •v 5 % vyvolavatelé převážně rekurentních komplikovaných komunitních i nosokomiálních IMC včetně urosepsí, často spojených s celou řadou strukturálních a funkčních abnormalit močových cest, popř. •s instrumentálními a katetrizačními •výkony v močových cestách •bakterie méně obvyklé až vzácné • •- Staphylococcus saprophyticus vyvolavatel akutních cystitid u mladých žen, sex. aktivních významný patogen •- ostatní koaguláza negativní častá kontaminanta z perineální • stafylokoky flóry. Vzácně původce při strukturálních • abnormalitách, často v moči u dlouhodobě katetrizovaných. •- Str. agalactiae převážně se jedná o kontaminaci moči • z poševní mikroflóry •- Corynebacterium urealyticum vyvolavatel nosokomiálních infekcí akutních i chronických •- Staphylococcus aureus převážně hematogenně (renální absces), ascendentně v souvislosti s instrumentálními výkony •- Salmonella sp. hematogenně v průběhu onemocnění septického charakteru •- anaerobní bakterie vzácně s patologickými procesy v orgánech močového traktu (tumory), popř. v jejich okolí. •- Mycobacterium nejčastější extrapulmonální • tuberculosis forma TBC z hematogenní disseminace. •Zásady léčby IMC • •Doporučené postupy (vypracované SKAP se spoluúčastí PSMR) http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty • •dříve: ATB 10-14 dní •nyní: krátkodobá, racionální, útočná ,vyššími dávkami • •U nekomplikovaných IMC dolních cest u mladších žen možné jednorázové podání. Selhání této terapie může být způsobeno skrytým postižením ledvin. • •Jednorázová léčba není vhodná při: • - obstrukci močových cest • - po nedávné urologické operaci • - při známkách pyelonefritidy • •V minulosti doporučovaná 10-14 denní léčba chronické pyelonefritidy a IMC u mužů je nedostatečně dlouhá. Léčba by měla trvat 1-2 měsíce. • Močová studie ATB rezistence 2016 -výsledky Rezistence E.coli (%) • Akutní IMC •Většinou empirická léčba - anamnéza, (rezistentní kmeny zcela vyjímečně. Lék. volby byl kotrimoxazol, nyní aminopeniciliny, furantoin. Po výsledcích bakteriologie lze upravit terapii. Vždy nutná kontrola po 48 hod.,5 dnech, 10 dnech. • • Pyelonefritida •- Akutní často mechanické příčiny (odstranit). Mírný průběh lze léčit stejně jako akutní IMC, (kotrimoxazol, amoxixilin, potencované aminopeniciliny, cef. 2 gen., fluorochinolony). Komplikovaná onemocnění a pyelonefritida po urologické operaci léčba cefalosporiny 3. gen. nebo protipseudomonádové peniciliny či karbapenemy, někdy v kombinaci s AG •- Chronická - recidivující pyelonefritida, chronické IMC z obstrukce a sekundárně infikovaná intersticiální nefritida z jiné příčiny. Při terapii vždy nutno vycházet z výsledků mikrobiologického vyšetření. Na místě je dlouhodobá terapie. U chroniků se doporučuje dlouhodobé podávání malých dávek ATB (kotrimoxazol, furantoin, cefalexin). • •Uretritida •původci: Neisseria gonorhoeae, Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum, Gardnerella vag. aj. Léčba dlouhodobější, adekvátním ATB. • •Prostatitida •Často spojena s cystitidou, uretritidou. Cílená léčba není možná, původce se obtížně prokazuje (prostatický sekret po masáži). Lék volby je kotrimoxazol, (proniká do prostaty), dále fluorochinolony, ceftriaxon, doxycyklin. • •Epididymitida •u mladých často inf. přenášené pohlavní cestou (kapavka, chlamydie, mykoplazmata), u starších ve spojitosti s prostatitidou. Léčba jako u prostatitidy (doxycyklin, fluorochinolony, kotrimoxazol, ceftriaxon). • •Kritéria úspěšné léčby • - sterilní moč do 24-48 hod. po zahájení ATB terapie • vymizení leukocytů, pokles horečky, ústup dysurických obtíží • - normalizace počtu leukocytů, návrat hodnot FW a močoviny v krvi • • - přetrvávající bakteriurie v moči získané punkcí nebo katetrizací je známkou selhání terapie. • - akutní pyelonefritidu je možno považovat za vyléčenou při dosažení trvalých negativních kultivačních nálezů po dobu 2 týdnů od skončení léčby. •Příčiny selhání ATB léčby • smíšené infekce - změna původce - vznik sekundární rezistence - mechanické příčiny (obstrukce, anatomické abnormality) - prostatitida - chybná diagnóza - nedostatečná léčba • Fosfomycin trometamol •poprvé popsán ve Španělsku jako produkt bakterie Streptomyces v roce 1969 •řazen podle své chemické struktury mezi tzv. fosfonová antibiotika, kam byly kromě něho řazeny ještě dvě látky – fosmidomycin a alafosfalin, které však nedošly klinického využití •širokospektré baktericidní antibiotikum s účinkem na bakteriální stěnu (ireverzibilní blokáda tvorby peptidoglykanu bakteriální stěny) velmi účinné na běžné urogenitální patogeny, včetně grampozitivních koků, ale zachovává si účinnost i u bakterií s produkcí širokospektrých betalaktamáz •z velké části vylučován v téměř nezměněné formě glomerulární filtrací do moči a pro své farmakokinetické vlastnosti, zejména vysokou a dlouhodobou dostupnost antibiotika v moči (minimálně po 30–40 hodin po podání) byl používán dříve zejména v terapii močových infekcí Fosfomycin trometamol • V ČR registrace ve formě granulátu pro přípravu perorálního roztoku. •Podání v jedné dávce pro terapii komunitních nekomplikovaných uroinfekcí. •Neprokázala se doposud žádná zkřížená rezistence s jinými antibiotiky, což je dáno jeho značně rozdílnou chemickou strukturou v porovnání s ostatními antibiotiky •Pozor! Naprostá většina nekomplikovaných močových infekcí komunitního charakteru je způsobena kmeny Escherichia coli, které si zachovávají velmi dobrou citlivost k nitrofurantoinu a měly by být tímto antibiotikem také empiricky léčeny. • Fosfomycin trometamol by měl být vyčleněn na terapii kmenů, které jsou prokazatelně k nitrofurantoinu necitlivé a zejména pak na kmeny bakterií s produkcí betalaktamáz. Nitroimidazoly •Historie : •1955 izolace azomycinu (2-nitroimidazol) ze Streptomycét, laboratoře Rhone-Poulenc Co ve Francii •Účinek ověřen na původci protozoární kolpitidy Trichomonas vaginalis, později zjištěn účinek na améby, lamblie a anaerobní infekce • Metronidazole chemical structure Nitroimidazoly •Tvoří skupinu heterocyklických látek s pětičlenným kruhem, podobnou •nitrofuranům. •Působí na anaerobní látkovou výměnu, což vysvětluje jejich aktivitu na •protozoa a anaerobní bakterie. • •Mechanismus účinku: Inhibice syntézy nukleových kyselin •Účinek: baktericidní •Vyučování močí 60-80% •Vylučování stolicí 6-15% •Metabolizovány v játrech,konjugace na antibakteriálně méně účinné •metabolity •Rezistence: Vzácně u anaerobů, je možná u trichomonád a améb Farmakokinetika •- po per os podání dochází ke komplexní absorbci • - Cmax 500mg - 3hod. •- biologický poločas 6-11h •- dobrá absorpce ze střeva -(>90) •- nízká vazba na bílkoviny séra -( <20%) •- dobrá distribuce do tkání (distribuční objem 0,6-1,1 l/kg), •- intenzivně se metabolizuje v játrech, vylučuje se ledvinami Nitroimidazoly •Humánní medicína • •Metronidazol (Efloran,Entizol,Klion…) •Ornidazol(Avrazor) • •tinidazol •secnidazol •nimorazol • •Veterinární medicína • •carnidazol •dimetridazol •ipronidazol •ronidazol • Účinnost •Antiparazitární • protozoa -G. lamblia, T.vaginalis, E.histolytica, Balantidium coli, Blastocystis hominis) •Antibakteriální – anaeroby •Dobrá účinnost: Rezistence: • Propionibacterium spp. •Bacteroides spp. •Fusobacterium spp. •C.perfringens •Peptococcus spp. •Peptostreptococcus spp. •Veillonella spp. •Eubacterium spp. •Campylobacter spp., H.pylori (??) •M.tuberculosis • • Indikace: •- trichomoniáza •- infekce vyvolané Clostridium spp. •- Bacteroides spp. (celulitidy, abscesy) •- nekrotizující stomatitida + peridontální infekce •- Clostridium diff.- pseudomembranosní kolitida •- profylaxe v chirurgii •- H.pylori v kombinaci •- Giardióza • Nežádoucí účinky •- nervový systém - perif. neuropatie, křeče, závratě, poruchy vědomí •- leukopenie, útlum k.d. •- HUS •- stomatitis, kovová chuť v ústech •- GIT – 3% nevolnost, zvracení, nechutenst • - antabusový efekt (nesnášenlivost alkoholu) Kontraindikace •- Onemocnění CNS •- Útlum kostní dřeně •- Těhotenství •- Opatrně při onemocněních jater •- Nepít alkohol! Dávkování •Entizol (metroniodazol) tbl 250, 500 • vag. tbl 500 •Avrazor (ornidazol) tbl 500 • inj.500 •U anaerobních infekcí: 2-3x denně 500mg •Trichomonóza, lamblióza: 3x denně 250mg nebo jednorázově 1,5g Výskyt anaerobů v organismu •dutina ústní 50-100 druhů • 108/ml, 50-90% anaerobů • •tračník 100-500 druhů • 1011/ml, >99% anaerobů • •vagína 108/ml, 75-90% anaerobů • •kůže mazové a potní žlázy Lékařsky významné rody Gram + Gram - koky Peptococcus Peptostreptococcus Veillonella tyčky Lactobacillus Bifidobacterium Eubacterium Propionibacterium Actinomyces, Arachnia Bacteroides Prevotella Porphyromonas Mobiluncus Fusobacterium Leptotricha Bilophila sporul. Clostridium Infekce vyvolané anaeroby •absces mozku •subdurální empyém •endoftalmitida •paradentóza •infekce zubního kanálku •odontogenní infekce •chronická situsitida, mesotitida, mastoiditida •peritonzilární absces •aspirační pneumonie •plicní absces, empyém •jaterní absces •peritonitida •nitrobřišní abscesy •apendicitida •záněty malé pánve u žen •kousnutí zvířetem •diabetická noha •klostridiové infekce •aktinomykóza Kdy myslet na anaerobní infekci ? •- lokalizace (fyziologická anaerobní flóra) •- zhmoždění, ischémie, cizí těleso, ... •- chronický proces •- infekce sdružená s karcinomem •- zápach •- tvorba plynu •- sterilní hnis (zvl. při pozit. mikroskopii) Mikrobiologická diagnostika •- mikroskopický průkaz –aktinomycéty, klostridia •- kultivace –podmínky odběru a transportu –falešná pozitivita a negativita •- plynová chromatografie, HPLC •- průkaz antigenů, toxinů •- genetické metody Možnosti léčby •- chirurgie (radikální) •- ATB •- zlepšit dodávku kyslíku, prokrvení tkáně •- komplexní terapie Antibiotika pro léčbu anaerobní infekce •Obecně: vyšší dávkování, delší dobu • •b-laktamy špatný průnik, proto vysoké dávkování • •MET, CMF výborný průnik ale NÚ • •KLI dobrý průnik a intraleukocytární transport • • •NE: AMG, FQ, COL, COT, CTZ, Zásady správné antimikrobiální profylaxe v chirurgii File:Johann Peter Frank.jpg „Může existovat větší protiklad než nemoc získaná v nemocnici? Je to zlo, které člověk získá tam, kde chtěl být svých neduhů zbaven .“ J . P. Frank Johann Peter Frank, Litografie od Adolfa Friedricha Kunike, 1819 Role antibiotické profylaxe •- Snižuje riziko výskytu infekčních komplikací v operační ráně •- Jednoznačně ale nesnižuje u pacienta riziko jiných typů infekce •- Antibiotická profylaxe tvoří 20% celkové spotřeby antibiotik v nemocnicích •- Iracionalita v předepisování antibiotické profylaxe je přes 50% • • - Jenom správně indikovaná, vhodně zvolená a adekvátně • provedená profylaxe je opravdu efektní ve snížení rizika infekce Riziko infekce v místě chirurgického výkonu – – dávka bakteriální kontaminace x virulence •Riziko ICHV = --------------------------------------------------------------- • • odolnost pacienta • •Pronikavý nárůst rizika vzniku IChV je při kontaminaci 105 a více •buněk v 1g tkáně, při implantaci cizorodého materiálu klesá infekční •dávka na 10 2/1 g. • •- Pozor na přítomnost umělého materiálu (kloubní náhrady, • chlopně, pak stačí mnohem menší bakteriální nálož) •- Pozor na různé komorbidity pacienta - • Pooperační podání antibiotik nemůže nahradit správné ošetřovací • techniky! Antibiotická profylaxe - efektivita •Antibiotická profylaxe je efektní jen při striktním dodržování •základních parametrů: • - vhodná indikace ve vztahu k příslušnému chirurgickému výkonu • - správná volba konkrétního antibiotika • - správné načasování první podané dávky antibiotika • - správná dávka konkrétního antibiotika dle hmotnosti pacienta • - adekvátní délka antibiotické profylaxe Indikace antibiotické profylaxe •Rozdělení operačních ran (dle rozsahu bakteriální kontaminace v průběhu výkonu): • •Čisté – riziko ranných infekcí na úrovni 1-2% •Kontaminované – rána silně kontaminována již před operací, riziko ranných infekcí je 50% a více •Čisté kontaminované – v průběhu operace je otevřen urogenitální, gastrointestinální nebo tracheobronchiální systém, riziko ranných infekcí je až 20% • • Indikace antibiotické profylaxe •Čisté operační rány- antibiotická profylaxe není indikována (pouze při riziku velmi nebezpečných infekcí např. vaskulární výkony s použitím prostetického materiálu •Kontaminované operační rány, kdy tkáně jsou již před výkonem v kontaktu s infekčním materiálem , potom už mluvíme o terapeutickém podávání antibiotik •Čisté kontaminované rány, kdy v průběhu operace může dojít nebo dojde ke kontaminaci infekčním agens – antibiotická profylaxe je indikována Parametry pro vhodné antibiotikum v profylaxi -účinnost •Dobrý průnik do operovaných tkání •Účinnost na bakteriální spektrum pravděpodobně přítomné v •operačním poli • - Znalost nejčastějších bakteriálních původců infekcí v daném • místě, znalost pacientovy mikroflóry (až 95% bakteriální • kontaminace operačních ran je endogenní kontaminace) • - Znalost lokální mikrobiologické situace na příslušném oddělení, tj • případné nozokomiální kmeny(asi 5% případů tvoří exogenní • zdroje) • Parametry pro vhodné antibiotikum v profylaxi - dávka •Dávka podaného antibiotika musí odpovídat tělesné hmotnosti •pacienta • •Pozor na SPC! • •Doporučená dávka v dětském věku se počítá na 1kg tělesné •hmotnosti, ale u dospělých je jednotná dávka bez rozdílu váhy! Parametry pro vhodné antibiotikum v profylaxi – délka profylaxe • Dnes se doporučuje pouze jediná předoperační dávka antibiotika • - současný přístup je ověřený metodami medicíny založené na důkazech u naprosté většiny indikací • - aplikace další dávky během operace jen v přesných indikacích PROF 3 Podávání antibiotik profylakticky déle než 24 hod. •- Přináší vysoké riziko superinfekce •- Přináší řadu dalších negativních účinků •- Zvyšuje riziko selekce rezistentních kmenů •- Zvyšuje celkově vynaložené náklady • • • Nepřináší žádný další protektivní účinek! - Zásady racionální antibiotické profylaxe-shrnutí •- Rozhodujícím obdobím pro vznik infekce je doba trvání výkonu a následující 3-4 hod (chráněné koagulum) •- ATB nutno aplikovat i.v. asi 20- 30 min. před výkonem (před incizí), většinou v úvodu do anestezie s premedikací •- Při operačním výkonu delším než 3 hodiny a při ztrátě krve větší než 1,5 litru krve, je třeba na sále aplikovat další dávku ATB (biologický poločas ATB =doba, za kterou klesne množství farmaka v těle =koncentrace v krvi na polovinu počáteční hodnoty) •- V ostatních případech antibiotická profylaxe zahrnuje pouze jednu dávku antibiotika •- Není prokázáno zvýšení incidence SSI- Surgical Site Infection s opakováním dávky antibiotika (mimo některých výkonů ortopedie a kardiochirurgie). •- ATB baktericidní, netoxická s vhodnou farmakokinetikou •- Aplikace ATB po operačním výkonu je z hlediska profylaxe neúčinná • Chirurgická profylaxe u rizikových pacientů •U chirurgických výkonů, kdy antibiotická profylaxe není •doporučena je třeba zohlednit rizikové skupiny pacientů: • •- věk nad 70 let •- špatné výživové podmínky nebo obezita •- diabetes mellitus •- pacienti s chopenní náhradou, kloubní náhradou, • implantovanou cévní protézou, pacemakerem •- pacienti po transplantaci •- pacienti po chemoterapii, kortikodependentní, imunosuprimovaní a neutropeničtí Doporučený způsob profylaxe s ohledem na chirurgický výkon •Chirurgický výkon Infekční agens Profylaxe • •Traumatologie klostridia, stafylokoky PEN,OXA, CEF I,Avrazor •Ortopedie stafylokoky OXA,CEF I. •Cévní CH stafylokoky OXA, CEF I. •Hrudní CH jícen smíš. aer.i anaer. flora AMC/AMS, CEF II. •plíce, mediastinum • •Koronární bypass, náhrada chlopně, dtto dtto •ostatní kardioch.výkony na ot.hrudníku: •Pacemaker implantace: stafylokoky, korynebakterie CEF I. CEF II. • • •Abdominální CH • •gastroduod. smíš. aer. i anaer. flora AMC/AMS,CEFII.,Avrazor •hepatobil. dtto dtto, •apendektomie dtto dtto, • kolorektální převážně anaerobní flora dtto • • • •Chirurgický výkon Infekční agens Profylaxe • •Gynekologie • (hysterektomie smíšená aerobní AMC/AMS, CEF II. • i anaerobní flóra, Avrazor • enterokoky, SRAG) • •Urologie • nefrektomie enterobakterie AMC/AMS,AMP, COT • cystektomie enterokoky dtto • endoskopické výkony cílená kultivace, terapie, profylaxe, • rekonstrukční výkony dtto • • Profylaxe - dávkování vzhledem k váze pacienta •- Cefazolin 1g i.v. do 70 kg • 2g i.v. nad 70kg • 3g i.v. nad 120kg •- Cefuroxim 1,5g i.v. do 70 kg • 3g i.v. nad 70 kg •- Metronidazol 500mg do 90 kg • 1000 mg nad 90 kg •- AMP/SLB 1,5g i.v. do 70 kg • 3g i.v. nad 70kg • nebo •- AMP/SLB 1,5g i.v. do 70 kg • 1,5g+AMP 1g nad 70 kg • 1,5g+AMP 2g nad 90 kg • nebo •- AMO/CLA 1,2g i.v. do 70 kg • 1,2g+AMP 1g nad 70 kg • 1,2g+AMP 2g nad 90 kg • • • Profylaxe - dávkování vzhledem k váze pacienta – při alergii k betalaktamům •Vankomycin 1 g do 90 kg • 1,5g nad 90 kg •Klindamycin 600 mg do 90 kg • 900 mg nad 90 kg •Gentamicin 5mg/kg •Ciprofloxacin 400 mg do 90 kg • 600 mg nad 90 kg • • Závěr profylaxe •Antibiotika představují veliký selekční tlak, antibiotická profylaxe •tvoří 20% celkové spotřeby antibiotik v nemocnicích • •- Nepřekračovat bez příčiny povolenou dobu podání profylaxe (dnes jedna dávka) •- Při delších chirurgických výkonech a větších ztrátách krve správné načasování dalších dávek (biologický poločas) •- Profylaxe není terapie, jde o chráněné koagulum • •Nejčastější chyby v profylaxi jsou poddávkování a překračování •povolené doby profylaxe (selekce rezistentních kolonií) • • •