Historie objevu inzulinu uPánové Banting a Best – 1921 –objev inzulinu u u(extrakt z pankreatu snížil hladinu glukózy a prodloužil přežití experimentálních zvířat bez pankreasu) u u1924 Nobelova cena: Banting a Macleod Beta buňky pankreatu sekretují: uInzulin uProinzulin uC peptid uAmylin (nově popsaný protein – peptid - 37 AK, zpomaluje vyprazdňování žaludku, potlačuje postprandiální sekreci glukagonu, zvyšuje pocit sytosti) Boron and Boulpaep, Medical Physiology, 2003 INZULIN uPolypeptid uSignál pro sekreci: zvýšená hladina glukózy v krvi uHlavní úloha: snížit glykémii, zvýšit využití glukózy těmito mechanismy: lzvýšením prostupnosti membrán pro glukózu lzvýšením tvorby glykogenu lzvýšení tvorby tuků z glukózy (lipogeneze) Tvorba a skladování inzulinu proinzulin inzulin C-peptid S S S S S S A řetěz B řetěz S S S S S S Zn Golgiho aparát granula Zn2+ Beta - buňka hexamer - inzulinu proinzulin inzulin C-peptid S S S S S S A řetěz B řetěz S S S S S S Zn Zn2+ Beta - buňka hexamer - inzulinu - zlepšuje prokrvení - zvyšuje difusi v oblasti kapilár - zlepšuje vstup O2 a glukózy do buňky poločas rozpadu 25 minut Úloha chromu IR I apochromodulin Vincent J. B.: J. Nutr. 130: 715 – 718, 2000 IR I apochromodulin transferin-Cr Cr3+ IR I chromodulin IR I chromodulin chromodulin snížení koncentrace inzulinu inzulin-senzitivní buňky IR I apochromodulin : glykémie glukagon katecholaminy glukokortikoidy růstový hormon Inzulin DIABETES MELLITUS u„Epidemie 21.století“ u u„Chronické progredující onemocnění“ u„Vaskulární nemoc“ DIABETES MELLITUS V České republice – stejný trend, rok 2000 – 654 000….rok 2013 - 861 000, nově diagnostikovaných 72 600 pacientů za 13 let; 2007-2017: 13 000 pac/rok incidence v roce 2017: 11 nových případů DM na 1000 osob v populaci (84% DM 2) V USA – 320 milionů obyvatel – 30 mil. má diabetes….100 mil. má prediabetes ! Co je to diabetes? u= skupina onemocnění, jejichž základním rysem je hyperglykémie u uEtiopatogeneze: uabsolutní nedostatek inzulinu uporucha sekrece inzulinu uinzulinová rezistence Klasifikace uDle WHO: u„Prediabetes“ lZvýšená glykémie na lačno lPorušená glukózová tolerance uDM1T lImunitně podmíněný lIdiopatický uDM2T uOstatní specifické typy diabetu uGestační DM Zdravý člověk Diabetes mellitus 1 Diabetes mellitus 2 vylučování inzulinu nepřítomnost inzulinu nedostatečné vylučování inzulinu nedostatečné působení inzulinu (rezistence) nebo Zdravý člověk Diabetes mellitus 1 Diabetes mellitus 2 vylučování inzulinu nepřítomnost inzulinu nedostatečné vylučování inzulinu nedostatečné působení inzulinu (rezistence) nebo I. DM 1 Poškození beta buněk (zpravidla vede k absolutnímu chybění inzulinu - Imunologický podklad - Idiopatický II. DM 2 Předchází většinou inzulinová rezistence a tak dochází k relativnímu deficitu inzulinu mnohdy doprovázený poruchou sekrece inzulinu III. Ostatní příčiny A. Genetický defekt funkce beta buněk (MODY 1,3,4,5,6,7-porucha transkripčních faktorů – MODY 3 – problematika glukokináz) B. Genetický defekt účinku inzulinu C. Onemocnění zevně-sekretorické části pankreatu D. Onemocnění endokrinního pankreatu E. Podmíněný lékově či chemicky F. Infekce G. Vzácné imunologicky podmíněné formy diabetu H. Genetické syndromy, které jsou občas jsou spojeny s diabetem IV. Gestační diabetes Manifestace často za dramatických okolností polyurie polydipsie exsikóza nechutenství ztráta hmotnosti úbytek tělesných sil, únava u dětí noční pomočování Manifestace je častá za stresových situací zvýšený sklon k infekci, špatné hojení ran těžké infekční onemocnění operace V případě výskytu ketoacidózy bolesti břicha, nevolnost, zvracení až ketoacidotické kóma KLINICKÉ ZVLÁŠTNOSTI DM 1 Manifestace po 40 věku, nedramatická manifestace KLINICKÉ ZVLÁŠTNOSTI DM 2 - neostré, zamlžené vidění - snížené vnímání sladké chuti - svědění nohou, mravenčení nebo znecitlivění chodidel - neobvykle častá žízeň - ospalost - únava - kožní infekce, pomalé hojení ran - příznaky podobné chřipce - ztráta ochlupení nohou - časté denní i noční močení KLINICKÉ ZVLÁŠTNOSTI DM 2 velmi často doprovázen metabolickým sy - abdominální obezita - zvýšená koncentrace triglyceridů - snížená koncentrace HDL-cholesterolu - TK ³ 130/85 mm Hg - užívání antihypertenziv - glykémie na lačno ³ 6,1 mmol/l - přítomnost nejméně 3 faktorů – metabolický syndrom KLINICKÉ ZVLÁŠTNOSTI DM 2 retinopatie hypertenze CMP IM diabetická nefropatie diabetická neuropatie RIZIKA DM Inkretinový efekt Výzkumy ukázaly, že slinivka břišní produkuje a uvolňuje více inzulinu do krve, když je glukóza požita ústy, než když je podána nitrožilně. To dokazuje, že musí existovat ještě jiný mechanismus, který napomáhá redukovat koncentraci glukózy v krvi. Inkretinový efekt Tento mechanismus byl označen jako „inkretinový efekt“ a je považován za klíčový v udržování normální kontroly glykemie. Inkretiny jsou - podobně jako inzulin – hormony. Vznikají v rámci trávicí soustavy a uvolňují se vždy po jídle. Poté se krevním oběhem dostávají až k cílovým tkáním GLP-1 (glucagonlike peptid ) zpomaluje evakuaci žaludku zpomaluje vstup živin do oběhu po jídle vydržíme mít delší dobu pocit sytosti - snižuje chuť k jídlu jíme méně - vede k redukci hmotnosti GIP – gastrický inhibiční peptid (glukóza-dependentní inzulinotropní peptid) GLP1 agonisté – látky, které jsou schopny vazby a aktivace receptoru pro GLP1 Snižují produkci glukózy v játrech Terapie diabetu – možné cílové hodnoty uHbA1c < 4,5% (< 6,0%) uGlykémie před jídlem < 6,0 (< 7,0 mmol/l) uKrevní tlak < 130/80 uCholesterol < 4,5 (< 3,8) uBMI 19 – 25 uObvod pasu ženy/muži < 80 / <94 cm uDávka inzulinu < 0,6j/kg/den l l Sodium glucose co-transporter Nová skupina perorálních antidiabetik, Fungují nezávisle na produkci inzulinu