2:30 hod., tj. 3x45 min.+15 min. přestávka žVýchodiska – syntéza biologických a humanitních směrů žNorma žEtiologie duševních poruch ›Biologické modely ›Psychologické modely ›Interakce biologických faktorů a prostředí žPatofyziologie duševních poruch ž žOsobní ›Subjektivní netolerované prožívání ›Výrazná změna obvyklého prožívání a chování –Nemusí být uvědomovaná – viz náhled žKulturní ›Konformní a non-konformní chování –Obvyklé chování a prožívání odpovídající kultuře a postavení jedince v ní –Non-konformita není apriori známkou psychopatologie žTypické klinické obrazy = zjevné známky duševní nemoci ›Halucinace, katatonie… žVždy pátrat po důvodu chování: „Proč“? žDědičnost a genetické faktory žVlivy prostředí žDiathesis-stres model ›vulnerabilita-specifický vyvolávající faktor žWeiner (50. léta) ›stres = nespecifické faktory vedoucí ke stresové reakci →nemoc –proti původní teorii specificity žSelye: psychosociální stresory mají stejný vliv na organismus jako biologické stresory žTeorie životních událostí ›tabulka ŽU s body (úmrtí blízké osoby 100, rozvod 73, sňatek 50...) –350 bodů/rok = vysoké riziko psych. psychosom. on. žFáze stresu ›poplachová: příprava na boj/útěk ›rezistence: příprava org. na přežití za nepříznivých podmínek ›vyčerpání: selhání regulačních mechanismů žVýznam copingu = strategií zvládání stresorů a stresu! •DNA •Exprese genů •Proteiny •Subcelulární struktury a mechanismy •Buňky a buněčné interakce Neurofyziologické systémy •Psychické funkce •Osobnost •Vztah - dyáda •Sociální prostředí •Biologická psychiatrie •Psychopatologie •Psychoterapie •Sociální psychiatrie Zobrazovací metody Cirkulární kauzalita, interpretace vztahů mezi různými úrovněmi abstrakce žKonec 20. století žSystémová teorie (G. Bateson, L. von Bartalanfy) ›každý jev představuje systém, složený ze subsystémů a sám je subsystémem jevů vyšších ›změna v subsystému vede ke změnám v dalších úrovních ›kauzalita často nelineární, cirkulární: výsledek adaptace působí na příčinu, která se mění a vede k dalším změnám systému ›geny – neurony - neuronální sítě - neurofyziologické systémy – CNS – psychika – dyáda (pár) – rodina – sociální prostředí žV psychosomatice aplik. Engel, Lipowski: BIOPSYCHOSOCIÁLNÍ model ž žNeurovývojová porucha ›two-hit hypotéza ›narušení pozdních neurovývojových procesů –plasticita, synaptic pruning žNeurodegenerace ›progrese morfologických změn u části pacientů ›efekt antipsychotik – pozitivní/negativní? žBiologické modely žPsychologické modely žInterakce biologických a psychologických modelů žPříklad vývoje pohledu na etiopatogenezi schizofrenie ÚKonec 19. stol. –Schizofrenie projevem specifické patologie mozku (obdobně jako demence) –Schizofrenie pohřebištěm neuropatologů •referované nálezy nejsou se schizofrenií spojeny systematicky – projev komorbidity ÚSchizofrenie = funkční onemocnění ÚTj. nerovnováha transmiterových systémů Nejprve je třeba si říci, co víme o neuropatologii schizofrenie. V době Kraepelina a Alzheimera se mělo za to, že schizofrenie je projevem specifické patologie mozku – obdobně jako demence – a ta bude brzy odhalena. Neuropatologové však nebyli schopní nalézt změny, které by byly se schizofrenií spojeny systematicky. Množství nálezů, o kterých se tehdy referovalo, bylo projevem nejrůznějších komorbidních somatických onemocnění. Proto se také objevilo rčení, že schizofrenie je pohřebištěm neuropatologů. Důsledkem neschopnosti nalézt morfologický podklad nemoci byl koncept „funkčního“ onemocnění. žDopaminová teorie ›Od 60. let dominantní teorie schizofrenie ›Blokáda D2R je hlavní mech. účinku AP –Klíčová práce – chlorpromazin zvyšuje obrat katecholaminů (DA, NA): Carlsson 1963 –Existuje vztah mezi vazbou na DA-R a klinicky užívanou dávkou různých AP: Seeman 1976 ›DA-mimetika zhoršují/vyvolávají psychózu ›Předpoklad DA hyperfunkce u SCH –Velmi dlouho chybí přímé důkazy! Jaké změny nacházíme v dopaminergním systému u schizofrenie? žV r. 1976 první CT studie u schizofrenie (Johnston et al.) ›u chronických pacientů nález ventrikulomegalie ›replikováno u souboru pacientů neléčených AP › ›= schizofrenie není jen funkční onemocnění! ›= neuropatologie nemoci, která není artefaktem Th! ›= oživení zájmu o neuropatologii duševních nemocí ÚNeuropatologie opět centrem zájmu –motivací nálezy CT studií ÚVzorec změn neúplný – selekce oblastí teoreticky spojených s on., parametrů ÚKlíčové rysy –nepřítomnost gliózy = nejde o toxický, neurodegenerativní proces •způsoby neurodegenerace neindukující gliózu? •recentně důkazy o redukci fce oligodendrocytů, astroglie (trofická fce, MTBL Glu, myelinizace...) –není numerická atrofie neuronů (kortex) ÚRedukce tloušťky kortexu –zejména II., III. vrstva –není dána úbytkem neuronů! –odraz zvýšené denzity PN •zmenšení buněčných těl •redukce dendritického stromu, „neuropilu“ ÚZměny GABA-ergních buněk (PV, CCK) –ne numerická atrofie –redukce Ca-vážících proteinů, pomocí kterých detekovány = více IC Ca = vyšší excitabilita •snad adaptace na redukci postsynaptických GABA-R na iniciálních segmentech axonů PN (cartridges, α2-podjednotka) kortex •Kašpárek 2010 ÚRedukce aferentace = presynaptické změny ÚPostsynaptické změny –např. poruchy R s inadekvátní tvorbou synapsí a zánikem spojů - trnů ÚNeschopnost PN podporovat dendritický strom –poruchy cytoskeletu, metabolismu... ÚToxické vlivy, glukokortikoidy ~ stres ÚInaktivita/aktivita = bohatost stimulů ÚPoruchy „dendritické apoptózy“ –mechanismus neuroplasticity, tvorby paměti = přestavba dendritů a synapsí –může být podkladem progrese morfol. změn (MRI) ÚPV-GABA interneurony inervují několik sousedních PN –koordinace, „synchronizace“ aktivity –funkce kritická pro práci PN v gama pásmu, jejich projevem gama oscilace EEG (= defektní u schizofrenie) –CCK buňky spojeny s theta frekvencí (vztah k pracovní paměti – zvýš. se zvýš. náročnosti úlohy) ÚDendritické trny PN II., III. vrstvy = cíl excitačních kortiko-kortikálních a thalamo-kortikálních spojů –Glutamát! – redukce spinů ~ redukce Glu-R, Glu transmise ÚPN vysílají kolaterály ke GABA bb. –poruchy Glu-transmise ~ dysfunkce GABA bb. Ú= obtížné určit, co je příčina a co kompenzace: schizofrenie je projev poruchy kortikálních mikrookruhů, ke které může dojít změnou jakéhokoliv prvku okruhu ž http://www.cell.com/cms/attachment/2002983215/2011324035/gr1.jpg žVariabilní obraz žNejkonzistentněji ›PF kortex ›STG ›Hipokampus žJednotlivé studie však nalézají změny v celém mozku •Honea et al., 2005 žNarušení integrity traktů bílé hmoty ›Hemisferální spoje: –corpus callosum ›Kortiko-kortikální spoje –fornix –cingulum –f. uncinatus –f. arcuatus –f. longit. sup., inf. –f. O-F inf. ›Kortiko-subkortikální spoje –přední raménko capsula interna, radiatio thalamic anterior › žSCP = hlavní efferentní dráha CRBL žKognitivní dysmetrie? žAbnormální integrita SCP jen u pacientů s narušením řazení pohybů •Řehulová, Cerebellum 2014 žZachovány rysy „small-world“, tj. fyziologické organizace mozku žMéně četné propojení jednotlivých uzlů sítě CNS ›zejm. medF, P, O, L-T žaž 20% redukce efektivity sítě (inverze délky cesty) ž Zalesky et al., 2011 žRozvolnění vztahu (prostorová korelace sítí) mezi anatomickou a funkční organizací › Skudlarski et al., Biol Psychiatry in press fig_1 ERSP žfunkční a efektivní konektivita ›podobnost signálu v různých oblastech = spolupráce ›narušení u schizofrenie – nedostatečná spolupráce funkčních sítí CNS –F-T: dyskonekce (Friston and Frith 1995) –C-T-CRBL-C: kognitivní dysmetrie (Andreasen et al., 1998) › žgama pásmo EEG ›rychlé oscilace EEG (30-80 Hz) ›integrace segregovaných reprezentací celku: gestalt ›abnormity u schizofrenie –zvýšení v akutní psychóze –redukce u negativních sy – (review Kašpárek a Riečanský 2009) •Kasparek et al., HBM 2013 •Riecansky et al., SHRES 2010 žCorollary discharge: motorický plán, který bude proveden, je v kopii posílán do senzorického kortexu („efference copy“), aby byl následný percepční vzorec rozpoznán jako vzniklý vlastní akcí ›sami sebe polechtat nedokážeme... žNepřítomnost „efference copy“ v senzorickém kortexu = percepce exogenního původu žSchizofrenie: narušení ›vnitřní hlas = halucinace •Ford et al., 2001; Ford and Mathalon, 2004; 2005 žSluchové halucinace spojeny s aktivací T-P a F kortexu ›hyperexcitace při nedostatečných regulačních mechanismech? ›aktivace při vnitřní řeči a dysfunkční corollary discharge? •Hoffman et al., 2007 Zobrazovací studie také významným způsobem přispěly k pochopení abnormit DA systému u schizofrenie – s důsledky jak pro symptomatiku, tak pro léčbu onemocnění žPostsynaptické charakteristiky ›Zvýšení D2R denzity (12%), tj. zvýš. D2R ›Nejsou změny D1R denzity žPresynaptické charakteristiky ›Zvýšená akumulace DOPA – zvýš. synt. DA ›Nejsou změny DAT, tj. množství presynaptických zakončení –Změny DA transmise dány funkční poruchou, ne vyšším počtem DA vstupů žZvýšení DA aktivity (v.s. fázické) –Vyšší dostupnost D2R po depleci DA, tj. vyšší počet D2R obsazen dopaminem žZvýšení DA odpovědi na amfetamin • • • • •Kortex •D1 hypoaktivita •Limbický systém •D2/D3 hyperaktivita •DA •DA •VTA •VTA Bazální DA patologie u SCH • • • • • •Kortex •Limbický systém •Glu •Glu •GABA •DA •DA •VTA •VTA Regulace DA systému • • • • • •Kortex •Limbický systém •Glu •Glu •GABA •DA •DA •VTA •VTA SCH – dysregulace DA systému • • • • • •Kortex •Limbický systém •Glu •Glu •GABA •DA •DA •VTA •VTA • STRES AMFETAMIN Proč dochází k rozvoji psychózy? žMezolimbický DA systém signalizuje význam stimulu ›tj. které vjemy, myšlenky… jsou významné a které ne; kterým věnovat pozornost („attribution of salience“) žDysregulace u SCH – nepřiměřené přiřazení významu neutrálním stimulům ›Bludy = vysvětlení abnormálního významu ›Halucinace = abnormální význam vnitřních reprezentací, tj. záměna za externí vjemy •Kapur 2003 • •Dysregulace DA • •Nesprávné přiřazování významu • •Posílení abnormálního významu opakováním PSYCHÓZA • •Blokáda D2 hyperaktivity • •Zábrana nesprávného přiřazování významu • •Postupné oslabení nesprávného významu • • •Upraveno podle Kapur 2003 ž ž„Woman under Hysteria“, D.M. Bourneville and P. Régnard 1876-1880 (zdroj Wikipedia) File:Hysteria.jpg ž žCharcot demonstruje hyponózu u pacientky s hysterií (Blance) na semináři v Salpetriere (zdroj Wikipedia) Une_le%C3%A7on_clinique_%C3%A0_la_Salp%C3%AAtri%C3%A8re_02 žDisociační teorie (Janet) ›u disponovaných jedinců dochází v traumatizujících situacích ke zúžení pozornosti –některé senzorické kanály mimo pozornost, zpracovány „mimovědomě“ –senzorické výpady u disociačních poruch –neschopnost zpracovat některé vzpomínky, které jsou pak interpretovány jako vjemy žKonverze (Breuer a Freud) ›neúnosný negativní afekt traumatické situace/vzpomínky potlačen –nevstupuje do vědomí a projeví se jen jako tělesný příznak žSomatizace (původně v psychoanalýze – podoba konverzi) ›Lipowski: tendence prožívat psychickou nepohodu somatickými příznaky –zvýšená pozornost vůči tělesným pocitům –somatosenzorická amplifikace (zesílené vnímání tělesných vjemů) –atribuce běžných pocitů nemoci –strach z nemoci –katastrofická očekávání ›příčiny –nemoc rodičů, hl. otce –týrání, zneužívání, zanedbávání –špatný vztah s rodiči, rodičů navzájem –teorie vazby (Bowlby): nejistá a úzkostná vazba k matce žAlexithymie žHysterie ›chameleon, proteus... ›variabilní (čas, vzorec příznaků) vyjádření motorických, senzorických, kognitivních nebo emočních příznaků –deficity a hyperfunkce / kvalitativní změny ›nekontrolovatelné, mimovolní příznaky ›spojeny s emoční tísní/nepohodou –tady a teď / tehdy a tam ›komunikační význam –obraz nemoci a jejího kulturního významu – nepřímá komunikace distresu, připoputání pozornosti... žMechanismus? ›automatické procesy ›neurofyziologický mechanismus, který generuje příznaky? –přechodný edém kortikálních oblastí zapojených do řízení motoriky (Charcot) –aktivní inhibice??? ›nápověda z neurozobrazování – kazuistika (Kanaan et al., 2007) ž37-letá pacientka s konverzní paralýzou žpředčasný porod s normálním vývojem žvychovávána v nefunkční rodině a od 4 let v několika dětských domovech, udává sexuální zneužívání žběhem dospívání problémové chování, automutilace, TS žčetné nekvalifikované pozice v zaměstnání žsourozenec trpěl epilepsií žpřijata měsíc po TS dcery a oznámení přítele, že odchází ›„v průběhu rozhovoru mi něco cvaklo v hlavě“ a zkolabovala, byla několik minut nekontaktní ›probrala se s pravostrannou parézou a anestezií –negativní neurologické + zobrazovací vyšetření žLEDS strukturované interview – identifikace důležitých životních událostí a kvantifikace jejich závažnosti ›signif. události: TS dcery, rozchod ›„patogenetická událost“ (klinický význam, souvislost s rozvojem, potenciál pro sek. zisk…) – rozchod –v kontrastu s tím subj. hodnocení jako nepříliš významné: represe emocí žfMRI paradigma ›věty/komentáře týkající se 2 závažných událostí a 1 nezávažné události; nepravdivé výroky: nutí k vybavení si detailů události ›kontrasty –závažná x nezávažná událost –TS dcery x rozpad vztahu žvzpomínka na rozchod vs. TS i neutrální událost ›vyšší aktivace –amygdaly - emoční aktivace –předního cingula (BA 32) – automatická regulace emocí –g. frontalis inferior (BA46) – kognitivní oblast –premotorické oblasti – příprava motorického plánu ›vyšší deaktivace –levostranný motorický kortex (BA4) – oblast odpovídající motorickému deficitu žNeurofyziologický korelát klinicky patrného potlačování emocí ›v kontrastu s nedost. subj. prožíváním rozchodu je patrná vysoká emoční aktivace a současně snížení aktivity v motorickém kortexu v oblasti, která zodpovídá za inervaci deficitní oblasti ›mechanismus - ??? › žPET – klidový uptake FDG (review Menzies et al., 2008) ›Zvýšený v OFC, AC, NcCaud, Thal (ale i premotorický, senzorimotorický kortex, PostCing, DLPFC, inzula, PC, OC, CRBL) žALE meta-analýza fMRI studií (Menzies et al., 2008) ›Hyperfunkce OFC (BA 10, 47), AC (BA 32), motorické oblasti (BA6), PostCing (BA 30), PreCun (BA7), OC, NcCaud, Thal ›Hypofunkce OFC (BA 47), AC (BA 32), Inz, PFC (BA44), NcCaud, Putamen, HIP, CRBL OCD_hyperfce.jpg FST dráha přední raménko capsula interna Kortiko-Thal. dráha Limbické vstupy Kognitivní okruhy (DLPFC, PC…) Hyperfce OFC = OC sy • Hyperfce CT dráhy • Hypofce FST dráhy Afektivní, Anx sy Motorické okruhy (modif. dle Kopell et al., 2004) žOFC hyperaktivita ›OFC kóduje reprezentace hodnot (pozitivní, negativní; reprezentace i operace) žkognitivní styly („hodnocení“) ›nadměrná percepce zodpovědnosti (inflated perception of responsibility) ›nadhodnocení ohrožení (overestimation of danger) žLéčba (SSRI, BT) = pokles ↑ OFC, AC, NcCaud, Thal (Swedo et al., 1992; Schwartz et al., 1996) ž= cíle NCH a DBS u pacientů rezist. k léčbě ›cingulotomie (anterior) ›kapsulotomie (přední raménko) ›subkaudátová traktotomie ›limbická leukotomie (cingulotomie + subkaud. traktotomie) ›DBS OCD = chron. stimulace ant. raménka capsula int. –cca 60% pac. rezist. ke konvenční léčbě odpovídá na DBS! (Greenberg et al., 2008) žDepresivní porucha ›Ranná traumatizace – citlivost HPA osy – citlivost k podprahovému stresu – relaps afektivní fáze žstudie dvojčat – silná podpora podílu heredity v etiologii deprese žnon-Mendeliánská dědičnost ›polygenní heredita ›silný vliv prostředí žCAN, časná ztráta rodiče predisponují k rozvoji deprese v dospělosti žanimální studie – ranná separace od rodičovského zvířete vede k poruchám chování v dospělosti, ekvivalent depresivního chování žCRF změny – supersenzitivní stav ›krysy: ranné trauma vede k perzist. zmnožení CRF neuronů s hyperaktivitou HPA osy (Ladd 1996) › ženy s CAN v an. s i bez souč. deprese –vyšší odpověď ACTH na stres –vyšší kortizol při stresu jen u žen s depresí žZměny hippocampu spojené se stresem ›neurotoxicita – neuronální atrofie ›snížená neurogeneze žZměny v NA systému ›hyperaktivita locus coeruleus žPřímý spoj CRF a NA oblastí s oboustranným ovlivněním žTraumata v dětství (kritická vývojová fáze) ›ztráta blízké osoby (separační trauma) ›fyzické a psychické zneužívání, zanedbávání ›nedostatek bezpečného rodinného zázemí ž žPřetrvávající změna regulace stresové reakce ›zvýšení aktivity HPA osy (hypersenzitivita) –nadměrná sekrece CRF, souvislost se změnami glukokortikoidních receptorů v hipokampu ›citlivost ke stresu ›ovlivnění neurogeneze a plasticity ›změny aktivity neurotransmiterů ›rozvoj D, ANX Nemeroff 2000 žPosttraumatická stresová porucha ›Nadhraniční stres – chron. Glukokortikoidy – atrofizace oblastí zapojených do reprezentace a regulace emocí (hipokampus, mPFC) – afektivní a kognitivní poruchy ž žHyperaktivita AMG ›nedostatečná regulace HIP, AntC ›korelace s úzkostnými, afektivními příznaky žZvýšená klidová funkční konektivita mezi AMG a INZ ›nadměrný arousal i v nepřítomnosti ohrožujícího stimulu? ›nedokonalé zpracování a reprezentace emocí? –narušení aktivity INZ při anticipaci emočních stavů žEmoční oploštění ›redukce dmPFC a nižší prožívání pozitivní emocí při expozici emočně významným textům –deficit vědomého, reflektivního zpracování emocí Felmingham et al., 2010; Rabinak et al., 2011; Simmons et al., 2009; Frewen et al., 2011 žPsychóza žNeuróza žPorucha osobnosti žHistorický termín, používaný k ›označení závažných příznaků –halucinace, bludy –závažné afektivní příznaky (oproti „neurotickým“, méně závažným) –závažné kognitivní poruchy – zmatenost, dezorientace, poruchy paměti ›označení hloubky, závažnosti příznaku –psychotická „míra“ autoakuzací, hypochondrismů... žNověji: projev závažného narušení testování (chápání, vnímání) reality ›halucinace, bludy, bizarní chování, inkoherentní řeč... ›nespecifické příznaky, mohou být u různých onemocnění (SCH, BAP, demence)