Imunitní odpověď na bakteriální infekci, imunopatologie sepse Jiří Litzman Faktory ovlivňující tíží klinických příznaků infekce •Faktory mikroorganismu •Dávka •Virulence •Cesta vstupu •Faktory pacienta •Integrita nespecifických bariér •Kompetence specifického imunitního systému •Genetické vlivy •Primární nebo sekundární reakce •Současná jiná infekce • • • Mechanismy obrany proti bakteriálním infekcím •Nespecifická imunita – důležitá je zejména reakce na PAMPs •mechanické bariéry •fagocytující buňky •komplementový systém, klasická, alternativní, lektinová cesta •lysozym •defensiny Mechanismy obrany proti bakteriálním infekcím •Specifická imunita •Protilátky – •Opsonizace, •Aktivace komplementového systému, •Neutralizace toxinů (např. antifagocytárních), •Blokáda receptorů, •aglutinace bakterií (respirační trakt) • •T-lymfocyty •Th1 lymfocyty - zejména obrana proti nitrobuněčným baktériím •Th2 lymfocyty - stimulace tvorby protilátek •Th17 lymfocyty – prozánětlivý efekt Mechanismy ochrany baktérií proti imunitnímu systému •Antifagocytární mechanismy: produkce toxinů, antifagocytární pouzdra •Inhibice komplementového systému: M-protein Str. pyogenes, E. coli, N. meningitidis •Antigenní varianty - Borrelia recurrentis •Proteázy hydrolyzující IgA - Neisserie, Haemophilus spp. •Sekvestrace v avaskulárních prostorech- Salmonella typhi ve žlučníku •Intracelulární parazitismus •L-formy baktérií Poškození organismu způsobené imunitní reakcí proti baktériím •Indukce autoimunity •Zkřížená reaktivita bakteriálních a tělových antigenů - revmatická horečka •II. typ přecitlivělosti - autoimunitní hemolytická anémie při mykoplasmové infekci •HSP - indukce RA mykobaktériemi? •Superantigeny (Streptokoky, Stafylokoky) •Imunokomplexové postižení •IV. typ přecitlivělosti - kavitace při TBC Syndrom systémové zánětlivé odpovědi SIRS (Systemic Inflammatory Response Syndrome) •Systémová zánětlivá odpověď na široké spektrum těžkých klinických postižení. •Charakterizována nejméně 2 podmínkami: •Teplota >38o C nebo <36o C •Tepová frekvence >90/min •Respirační frekvence >20/min nebo PaCO2 <32mmHg •Počet leukocytů >12 000/mm3, <4 000 /mm3 nebo >10% nezralých forem •Sepse: Systémová zánětlivá odpověď (SIRS) s prokázanou infekční etiologií. • •Těžká sepse: Sepse sdružená s orgánovou dysfunkcí, hypoperfuzí nebo hypotenzí. • •Septický šok: Sepsí navozená hypotenze přes adekvátní infúzní léčbu s přítomností abnormalit v perfuzi orgánů. Sepsis 3 The Third International Consensus Definition for Sepsis and Septic Shock (2016) •Sepse – život ohrožující orgánová dysfunkce způsobená dysregulací odpovědi hostitele na infekci. • •(Byla vynechána „těžká sepse“) Porucha homeostázy při sepsi •Těžká zánětlivá odpověď •Sekundární imunosuprese Orgánová postižení při těžké sepsi •Kardiovaskulární systém: hypotenze, metabolická acidóza, vzestup laktátu, oligurie •Respirační: pokles Pa02, vzestup PaCO2 •Hematologické: pokles trombocytů, DIC, leukocytóza, leukopenie •Neurologické: rozvoj kómatu •Renální: vzestup kreatininu •Hepatální: vzestup bilirubinu, ALT Endotoxin G- bakterií (LPS) •Skládá se z lipidu A (zodpovědný za biologickou aktivitu), korové části a postranních polysacharidových řetězců. •Prostřednictvím LPS-vázajícího proteinu (LBP) se váže na CD14 a TLT-4 na monocytech a makrofázích a aktivuje je. •Obdobným mechanismem aktivuje makrofágy i peptidoglykan a kyselina teichoová G+ bakterií. Zánětlivá odpověď při sepsi •Tvorba prozánětlivých cytokinů jako odpověď na stuimulaci PAMPs (Patogen Asssociated Molecular Pattern) a DAMP (Damage Associated Molecular Pattern – alarminy). •Aktivace komplementového systému tvorba C3a, C4a. •Aktivace koagulačního systému, destiček. •Aktivace endoteliálních buněk vede k endoteliální dysfunkci se zvýšenou permeabilitou. •NET(Neutrophil extracellular traps)óza granulocytů. Hlavní mediátory uplatňující se v patofyziologii sepse •Prozánětlivé: TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8, PAF, IL-4, produkty aktivace komplementového systému •Protizánětlivé: IL-1RA, IL-10 •Hlavní účinek mimo imunitní systém: NO (hypotenze, myokardiální deprese) Tumory nekrotizující faktor -a (TNF-a) v patofyziologii sepse •Produkován především buňkami monocyto-makrofágové řady po stimulaci endotoxinem, GM-CSF, IFN-g •Způsobuje pokles TK, leukopenii s následující leukocytózou •Indukuje tvorbu IL-1, IL-6, IL-8, následně se tvoří NO (hypotenze, plicní hypertenze), proteinů akutní fáze. •Ale: •Úplná blokáda tvorby TNF-a vede k vysoké mortalitě zvířat při experimentální infekci. •U části lidí léčených anti-TNF-a MP pro revmatoidní artritidu došlo ke klinické manifestaci tuberkulózy. Interleukin-1 v patofyziologii sepse •Produkován buňkami monocyto-makrofágové řady. •Induktorem tvorby je endotoxin, TNF-a. •IL-1 KO myši jsou rezistentní k účinku endotoxinu. •Indukuje tvorby cytokinů zánětlivé odpovědi. IL-6 v patofyziologii sepse •Produkován monocyty, makrofágy, T-lymfocyty, fibroblasty, endoteliemi. •Je diferenciačním faktorem B-lymfocytů a aktivačním faktorem T-lymfocytů. •Působí pyrogenně, indukuje tvorbu proteinů akutní fáze. •V některých studií hladina IL-6 korelovala s mortalitou pacientů. Sekundární imunodefcit při sepsi (dříve Compensatory Anti-infalammatory Response Syndrome -CARS) •Část pacientů v sepsi přechází z „hyperzánětlivé“ fáze do stavu malé odpovídavosti imunitního systému (imunoparalýzy). •Na protizánětlivé odpovědí se podílejí zejména IL-4, IL-10, IL-11, IL-13. •Změny v antigen-prezentujících buňkách nízká exprese HLA-DR na monocytech. •Snížení počtu T-lymfocytů je dáno zvýšenou apoptózou. Dochází k lymfocytární exhausci. Nacházíme predominanci Th2 lymfocytů. Vysoká exprese PD1 (Programmed Cell Death)na lymfocytech a jeho ligandy ( PD1L) na makrofázích a granulocytech. •Je snížena produkce prozánětlivých cytokinů TNF-a, IL-1, IL-6, IL-8. schema_2_1-01.png Aktivace TCR antigenem a superantigenem MHC-II Aktivační signál Superantigen T cell APC TRC Aktivační signál α β α β α β α β Antigen Nejdůležitější superantigeny •S. aureus: Enterotoxin a toxin syndromu toxického šoku •Str. pyogenes: pyrogenní (erytrogenní) toxiny, M protein •Clostridium perfringens: enterotoxin •superantigeny mykoplazmat, pseudomonád, Yersinia enterocolitica, Mycobacterium tuberculosis • Syndrom toxického šoku •Syndrom toxického šoku může nejčastěji vzniknout u osob infikovaných stafylokoky. •V patogenezi se uplatňuje superantigen toxin toxického šoku (TSST-1 – Toxic Shock Syndrome Toxin-1). •Masivní produkce zejména cytokinů vede k rozvoji šokového stavu a multiorgánovému selhání. •