Fractures – current view Rozkydal, Z. I. Orthopaecic clinic Medical faculty Brno 1. The strength of bone 2. Diagnosis 3. Healing 4. Problem of osteoporotic fx 5. Seconday prevention 6. Medication and healing of fx •1. The strength of bone •Skeleton •15 % of body weight • •Cortical bone 80 % • •Trabecular bone 20 % • Kostra Kosti •80 % 20 % Osteo- haverský systém •Cortical bone, Havers systems, osteon •Tvar válce • •Průměr 200 µm •Délka několik mm • •Koncentrické lamely • •5-20 lamel • •Centrální kanál • •Orientován ve směru •podélné osy kosti Osteo- haverský systém •Cortical lamels •Lamely Haversovy • •Lamely vmezeřené • •Lamely povrchové •Osteon je obklopen •mineralizovanou matrix • •Osteon KortikA 1 P HA 5 •Osteon •Volkmannovy kanálky jsou příčné •Přivádějí cévy a nervy z periostu k H. kanálkům a k endostu Osteo- haverský systém2 •Osteon •Haverský kanál • •Lamely kostní • •Canaluculi ossium • •Osteoblasty •Osteoklasty •Osteocyty • •Kostní matrix • P kortika 1 • •Převzato: P. Dungl, Ortopedie, 2005 Osteo- haverský systém •Periosteum •Zevní plášťové lamely •probíhají rovnoběžně s povrchem • • •Periost: •Zevní vrstva fibrózní- tuhé vazivo •Vnitřní vrstva - fibroelastická •Kambiová vrstva- osteoblasty • •Endosteum •Vnitřní plášťové lamely •ohraničují proti kostní dřeni • • •Endost: •- tenká vrstva •- zhuštěná vrstva stromatu • kostní dřeně • •Obsahuje buněčné elementy • KortikA 1 •Trabecular bone •Základní jednotka: • •Kostní ploténky (trámce) • •Délka 1mm • •Šířka 50 µm • •Trámce obsahují •paralerně uspořádané lamely • cortex 7 B lamela 1 Osteo- spongioza1 Osteo- spongioza2 •Trabecular bone •Kostní trámce: •Osteoblasty •Osteocyty •Osteoklasty •Kostní matrix •Trabecular bone •Trámce jsou spojené •příčnými destičkami a tyčkami • •Mezi nimi je intersticiální •trabekulární kost • •Orientace- paralerně k liniím zátěže B SEM 5 •Obrázky v prezentaci převzaty z: Medicographia, Vol. 34, No. 2, 2012 • A journey into Bone: Les laboratories Servier, 2011. •SEM Kost- kolagen 3 •4 stages of bone architecture •10 nm 200 nm 20 µm 200 µm •1. 2. 3. 4. •1. Collagen •Kolagen typ I. •Dva α1 řetězec •Jeden α2 řetězec • •Pravotočivý triple helix • •Tropokolagen → kolagen → fibrily → vlákna • •Kolagenní matrix vytváří síť pro kostní minerál • •Určuje elasticitu a ohebnost kosti P kolagen 1 Kost- kolagen 3 P HA 7 •Bone mineral •Určuje pevnost a lomivost kosti P HA 3 •Octacalcium crystal • •Karbonovaný hydroxyapatit • •Krystaly se tvarují do destiček P HA 7 •Bone mineral •Destičky: • •Tloušťka 1- 10 nm • •Délka 60 nm (15 – 200) • •Destičky jsou tvrdé a křehké • •Síla kosti je dána: •- krystalinitou apatitu - obsahem Ca a P - zralostí destiček Kost- kolagen 3 •2. Mineralised collagen fibres •Fibrily- průměr 200 nm • •Mezi kolagenní matrix jsou gapy 35- 67 nm • •Do nich se ukládají krystaly •jako ploché destičky k sobě paralerně •a v podélné ose kolagenní fibrily Kost- kolagen 3 Kost- kolagen 2 P1 •Kost- komposit kolagenních vláken a kostního minerálu • „ mineralizované kolagenní fibrily“. Kost- kolagen 2 •3. Lamelar architecture Kost- kolagen 3 •Mineralizované kolagenní fibrily se spojují do lamel. •Další vrstva má vždy opačné uspořádání •jako překližka – pevnost při torzi. P11 •Lamelae •Trabekulární lamely - paralerně, v polooblouku (hemiosteon) • •Kortikální lamely - koncentricky (osteon) B lamela 3 •Lépe organizovaná, mechanicky pevná •Tvoří se pomalu- depozice kolagenních vláken 1-2 µm/den •- určuje rychlost tvorby kostní matrix Cortex 8 •Lamellar bone B lamela 1 •Nahodilé uspořádání kolagenních vláken •Mechanicky je slabá •Tvoří se rychle, např. při hojení zlomenin •Woven bone P13 Kost- kolagen 4 •Kortikální kost- osteony • • • • • •Trabekulární kost- trabekulární svazky •„ trámce nebo hemiosteony“ • Kost- kolagen 4 •BSU- Basic structural unit •4. Bone packets Kost- kolagen 3 BP - kost kortikální a trabekulární jpg • • •Bone matrix • •Anorganic part - 50 % •(bone mineral) • •Organic part - 25 % (osteoid): •90 % collagen type I •10 % other proteins • •Cells • •Water binding on collagen • and mucopolysacharids- 25 % • •Kolagen typ I. •Composition of bone P HA 2 •HA krystaly •The strength of bone •Kvalita kortikální a trabekulární kosti, •kolagenu a kostního minerálu • •Denzita podle BMD predikuje •60-75 % mechanické pevnosti kosti • •Kumulace mikropoškození • a mikrozlomenin • •Remodelace kosti: •- permanentní odstraňování • poškozené a staré kosti • •- zabraňuje propagaci mikrocracků • do makrozlomenin OP 4 • • •Microcracks OP 3 • •Cortical bone •Pevnost • •70- 85 % pevnosti kostí celkem • •70 % všech zlomenin u seniorů •jsou nevertebrální zlomeniny •s lokalizací v kortikální kosti • •20 % ztráta ve smyslu •zeslabení kortiky - 40 % snížení pevnosti kosti - •Složení kosti OP 1 •Průměr kosti • •Tloušťka kortikální kosti • •Kortikální porozita •Factors of cortical strength OP 2 •Cortical bone in proximal femur •Zajištuje 90 % pevnosti •krčku femuru • • •Hlavní faktory pro •vznik zlomeniny: • •Zeslabení kortiky • •Zvýšení kortikální porozity • B Scanco 1 •SCANCO Xtreme CT •HR qCT •Zvyšuje se po 40 letech věku •Tloušťka kortikalis se snižuje každých 10 let o 6 % •Začíná resorpcí a rozšířením Haversova kanálu •Cortical porosity B kortika 2 •Raman microspectroscopy •Osteoporosis • •Ztráta kortikální kosti • •Ztenčení kortikalis • •Kortikální porozita • • •Extreme CT: denzita a 3 D mikroarchitektura kosti B Scanco 3 •Osteoporosis •Tvorba nepravidelných •obrovských kanálů • •Tvorba rezorpčních kavit • •Vznik menších osteonů • •Snadnější tvorba mikrotrhlin • •Nižší hustota osteocytů •v intersticiální hmotě • B 3D QCT OP 2 •Počet trámců, jejich tloušťka • •Spojení mezi trámci- interconectivity • •Uspořádání dle siločár • •Trabekulární kostní objem • •Trabekulární denzita • •Intertrabekulární spacing •Factors of the strength of trabecular bone •Zdravá kost • •Trabecular bone B Scanco 2 •Trabekulární kost tvořená převážně •destičkami •Plate like elements •Osteoporotická kost • •Transformace z destiček na tyčky •Trabecular bone •Trabekulární kost tvořená převážně •tyčkami B Scanco 2 •Rod like elements •Bone matrix •Krystaly: • •Velikost •Tvar •Objem •Osové uspořádání •Kolagen: • •Kvalita •Prostorové uspořádání •Orientace fibril, délka fibril •Cross linky: •poměr divalentní- trivalentní vazby • • •2. Diagnosis of fractures •Anamnéza, mechanismus úrazu • •Low energy trauma- osteoporosis? • •Klinické známky zlomenin • •RTG, CT vyšetření • •Pečlivé radiologické vyhodnocení • •Opakované vyšetření s odstupem 10-14 dnů •Diagnosis Zl •Ž, 59 r., úraz před 6 týdny •Neglected fx Zl Zl •M, 41 r., úraz před 5 měsíci zl zl zl •M, 21 r., úraz před 3 měsíci zl zl zl •M., 47 r., úraz před 6 měsíci •3. Healing of fx Healing •Osteoblasty: •Kortikální kost: •kambiová vrstva periostu a endostu, •Trabekulární kost: •trámce spongiózy epifýz a metafýz • •Osteoprogenitorní buňky • •Diafýza - málo buněk • delší doba hojení •Epi a metafýza - hodně buněk • kratší hojení Osteo- haverský systém Osteo- spongioza1 Zl •A. Hematom •B. Granulační tkáň- zánět •C. Primární kostní svalek (osteoid, pletivová kost, chrupavka, vápenaté soli) •D. Sekundární kostní svalek (nahrazování pletivové kosti kostí lamelární •E. Remodelace kostního svalku • •Indirect healing FractureHealing •Proces hojení kosti •1. týden •2.-3. týden •4.-16. týden •17. týden a dále •Hematom (nebo zánět) •Měkký svalek •Tvrdý svalek •Remodelace Zl hojení 3 •Direct healing •Stabilní fixace, mechanický klid • •Hojení interkortikální • •Osteon: osteoklasty tvoří •rezorpční kanál, za nimi je céva •a podél ní osteoblasty. Zl hojení 4 •Rychlost osteonů: 0,1 mm/den • •Odbourávání a novotvorba • •Bez vazivového a chrupavčitého svalku •Direct healing Zl hojení 4 Osteoporosis •Chátrání trabekulární architektury •Zvýšená kortikální porozita •Zvýšené kortikální ztenčování •Změna kompozice kostní matrix resorb •L. Mosekilde •Tech and Health Care, 1998 •Bouxsein. Best Practice in Clin Rheum. 2005 ; 19:897-911 •Seeman & Delmas, New England J Med, 2006 ; 354:2250-61 •Pokles objemu kostní hmoty •Snížená odolnost kosti • slide18 •Fragility fractures • • •Nízká kvalita kosti • •Tříštivý charakter zlomenin • •Zborcení kosti • •Prodloužení času hojení • •Vyšší nároky na techniku osteosyntézy • •Horší fixace implantátu v kosti • •Vyšší riziko pakloubu • ch křivánková 1 S5.JPG •Management •Správné posouzení typu zlomeniny • •Správná indikace k léčbě- •konz. postup, OS, aloplastika • •Výběr implantátu • •Korektní repozice • •Stabilní fixace ch kpsír 5 ch kosír 4 THA výuka- CKP •Hemiarthroplasty •Cemented - uncemented • •Monoblock - modular type • •Unipolar - bipolar • •Metal head - ceramic head • •Over 80 y. • •Higher risk of acetabular errosions •THA •It is preferable versus hemiarthroplasty • •In dislocated fx over 65 y. • •In fractures with O.A. of the hip • •3 - 5 % of dislocation •2 - 4 % of septic complication • •Reoperation rate in elderly: • •Internal fixation 40 % • •Arthroplasty 4,5 % Zl •4. Osteoporotic fractures •Fx of proximal femur • •Incidence • •USA (280 mil. inhab.) 310 000 / rok • •U.K. ( 60 mil. inhab. ) 80 000 / rok • •ČR (10 mil. inhab.) 18 000 / rok • • •Svět 1.8 million / rok •Podle Johnell O, et al. Osteoporosis Int. 2004;15:175–179. •Osteoporosis- risk of further fx ÚMRTÍ X 2 X 5 X 2 •Věk (roky) •Normální morbidita spojená s věkem •Zvýšená morbidita spojená se zlomeninou •Zlomenina zápěstí •Zlomenina obratle •Zlomenina kyčle Slide mise sur e-media. •A prevalent fracture is a major risk • for another fracture Zl •Consequenses •Cooper C et al. Am J Med, 1997;103:S12-S17. Úmrtí Doživotní postižení Chůze s pomůckou Ztráta nezávislosti 30 % 80 % 40 % 20 % 1_Fotolia_35290193_L+.jpg •4. Secondary prevention of fx • •Jennings LA, et al. J Am Geriatr Soc. 2010;58:762-764. •Pacienti hospitalizovaní pro frakturu krčku femuru •Secondary prevention 2,0 % 7,3 % 6,6 % 84 % •Recommendation •Pravidelná tělesná aktivita •Udržovat bezpečnou chůzi a pohybovou nezávislost • •Dostatečný přívod kalcia a vit. D •1000- 1500 mg Ca •400-800 IU vit. D • •Dostatečná výživa • •Odstranit rizikové faktory • •Alkohol a cigarety- ne ! • •Léčba osteoporózy • •Results - FLS •Maastricht: po 5 letech nižší výskyt opakovaných zlomenin • o 35 % a pokles mortality o 33 % • •South California: po 7 letech snížení výskytu zlomenin • krčku femuru o 37 % • •Sydney: po 4 letech snížena incidence opakované zlomeniny • o 80 % nižší než v kontrolní skupině • • • •Results - FLS •Glasgow: během 18 měsíců vyšetřeno koordinátorem • 4600 pacientů se zlomeninou • 82 % zjištěno jako zl. při osteoporóze • nebo osteopenii • • 50 000 pacientů /10 let zhodnoceno • Snížení počtu zlomenin kyčle o 5,3 % • •Mc Lelan: na 1000 pacientů 18 OP zlomenin preventováno • (z toho 11 zl. kyčle) • Úspora 21 000 £ •Mc Lellan et al., Osteoporosis Int. 2011 •Nurmi- Luthje, C. et al., 2011 •5. Influence of medication • on fractures •Nurishment •Podvýživa je determinantem fraktury krčku •Zvyšuje sklon k pádům pro horší koordinaci pohybu a •pokles svalové síly. • •U nemocných s fr. krčku byla zjištěna •nižší albuminémie. • •Vysokoproteinový přídavek 30g/den- •Albuminémie se zvýšila po 28 dnech o 7g/l. • •Riziko – alkoholici, vdovci neznalí vaření Medication • • • • • • • • • • • •H+ •H+ •H+ •Cl- •Cl- •Cl- •Cathepsin K •Proteázy • • • • • • • • •KOST •Osteoklast •Járdro •Lysosomy •H+-ATPasa • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • • •Osteoblast •OSTEOID •Osteocyt • • • • • • • • • • • • • • • • • • •Inhibice osteoklastů • • •Stimulace osteoblastů •Cíle Medication •Antiresorptiva –Bisfosfonáty –Denosumab –Estrogeny a SERMs – •Osteoformační léky –PTH peptidy –Stroncium ranelát –protilátky - DKK1 a sklerostin –Antagonisté calcium sensing receptorů KÅ1 •Bisphosphonates •Zvyšují velikost a mineralizaci kostního svalku •Zvyšují mechanickou pevnost svalku •Snižují remodelaci svalku •Riziko atypických zlomenin OP 8 Bis OP 8 Bis P zl •Denosumab •Zvyšuje pevnost svalku •Opožděná remodelace •Denosumab není asociován se zpomaleným hojením •nonvertebrálních zlomenin OP 7 prolia OP 7 prolia •Estrogens, SERM •C •C •S •E •R •Teriparatide •Zvyšuje tvorbu svalku •Zvyšuje objem, mineralizaci a obsah buněk •ve svalku •Zvyšuje pevnost svalku •vč. pevnosti a tuhosti v torzi OP Forsteo mast_logo • • Stroncium ranelate á Replikace •Pre-osteoblast •Pre-osteoklasty •á Osteoformace •Osteoblasty á Apoptóza •â Osteoresorpce •Osteoklast â Aktivita á Syntéza kostní • matrix • • • • • á OPG •RANK â RANKL â Diferenciace •CaSR •CaSR •+ další? •Mechanismus účinku Stroncium ranelate •Pozitivní efekt v prevenci vzniku další zlomeniny •Vyšší kvalita kostního svalku •Lepší vhojování implantátu •Rychlejší hojení zlomenin •Vyšší kvalita nově tvořené kosti • – – – OP- protelos P zl •Case report •Ž, 57 r. •Repozice, sádr. fixace •30 dnů po úraze - nedostatečná tvorba svalku - - DXA osteopenie - •Plastová sádra • •Calcium 1200 mg/den •Vit D. 800 IU •SR 2 g/ den P zl P zl •Case report •Po 30 dnech léčby P zl P zl P zl •Case report •Po 60 dnech léčby News in osteoporosis Rozkydal, Z. I. ortopedická klinika MU FN u sv. Anny v Brně •DXA • •FRAX • •Laboratory tests • •Imaging methods •1. Diagnostic tools •DXA – Dual Energy Absorptiometry •BMD v g/cm2 •T score •Z score •Change Eliška OP 2 Eliška OP 3 •L1-L4 •Hip Total • •Hip neck • •Wrist Eliška OP 4 •Strength of bone •Density from BMD predicts only •60-75 % od mechanical power of bone • •Quality of cortical and trabecular bone, •collagen and bone mineral • • •Cumulation of microdamage •and microfractures • •Remodelation of bone: •-permanent removal of old • and damaged bone • • OP 4 • • •Microcracks •FRAX •FRAX •– fracture risk assessment tool •10 year risk of a majer fracture • • • • Age Sex Weight Height Sustained fractures Fracture in parents Smoking Alkohol 3 or more units/day Corticosteroids Reumathoid artritis Secondary osteoporosis •Clinical data •Combination DXA + FRAX •Laboratory tests •Calcium •Phosphorus •ALP, bone isoemzyme of ALP •Vitamin D normal level: 20-80 ng/ml •Parathormon •Osteocalcin •CTX- C terminální peptid kolagenu •NTX- N terminální telopeptid kolagenu •Pyridinolin, deoxypyridinolin •Acid phosphatase • • •Normal calcium 2,0 – 2,75 mmol/l •Normal phosphorus 0,7- 1,5 mmol/l. • • •Bone formation • •ALP normal level 2,7 ukat/l in man and 2,3 ukat/l i woman. •- indicator of osteoblasts function. Marker of bone formation. •High levels in osteomalatia !! • •Bone isoenzyme ALP- marker of bone formation. • •Osteocalcin 3,4- 11,7 ng/ml u mužů, a 2,4- 10,0 ng/ml u žen. • •C terminal propeptid of collagen I (PICP) •N terminal propeptid of collagen I (PINP) - products of collagen synthesis • • • • • Bone resorption Tartrate resistent acid phosphatase – marker of bone resorption Pyridinolin and deoxypyridinolin (crosslinks) - marker of collagen degradation - CTx- (C terminal peptid of collagen I) NTx (N-terminal peptid of collagen I) - products of proteolytic resorption of collagen in bone - Vitamin D 40-80 ng/ml, under 20 ng/ml – advances hypovitaminosis Parathormon normal level 10-65 ng/ml. •HR- pQCT • •Pair biopsies- histology, histomorfometry • 2 D micro CT, microindentation • SEM • •Finite element analysis • •Raman microspectroscopy • • • • •Diagnostic tools •HR- pQCT • •High resolution, peripheral, •quantitative CT • •Noninvasive meassurement •of bone morphology • •Virtual biopsy • •Assess microarchitecture •up to 82 µm B Scanco 5 OP 6 •Xtreme CT •Assess thickness •of cortical bone • • B Scanco 1 •SCANCO •Xtreme CT •HR qCT B Scanco 3 Placebo 36 months PROTELOS 36 months •Pair biopsies- before and after treatment P zl •Histology •4 t. • • • • • • • • •8 t. •Kontrola OVX a SR B histomorfo 1 •Histomorfometry •Povrch kosti •Mineralizovaný povrch •Erodovaný povrch •Tloušťka trabekul •Konektivita trámců •Trabekulární objem •Kortikální tloušťka • B SEM2 •SEM: canaliculi between osteocytes •Healthy bone •FEA- finite element analysis • Trabecular bone (upto 82 µm) B Scanco 2 •Plates B Scanco 2 •Osteoporotic bone •Rods •Increases after 40 years of age - begins with resorption around Havers canal •Raman microspectroscopy •- cortical porosity B kortika 2 •Raman microspectroscopy •2. Frailty syndrom 1.Loss of weight 4-5 kg/year 2.Exhaustion 3.Muscle weakness / handgrip more than 20 % 4.Lower velocity of gait less than 20 % 5.Lower physical activity less than 20 % 6. 6. 6. • •Frailty syndrom •Subclinicaly •Early frail •Late frail •Endstage frailty syndrom: terminal geriatric deterioration •Frailty syndrom •Disposition to falls •Disposition to organ decompensation •Worsening of cognitive functions •Need for help in daily activities •Sarcopenia •Osteoporosis • •Low level of vitamin D • •Occurence • •Advanced age •7 % persons over 65 years •25 % persons over 75 years • •Loss of muscle power 20 % in 65-70 years •Loss of muscle power 60 % in 80 years • •Cause: longlasting deficiency of vitamin D •Risk factors of frailty syndrom •Cardiovascular disease •Diabetes mellitus •Atherosclerosis •Renal failure •Neurologic disorders •Obesity •Hormonal dysfunction •Hypovitaminosis D •Prevention and treatment of frailty syndrom •Frailty syndrom is reversible • •Nutrition and proteins 1,3 g/kg/day •Vit D 800 IU/day till 2000 IU/day •Vigantol 1 drop = 500 IU, alpha kalcidol 1 µg • •Strengthening of muscles, exercise, walking •Strengthtening of stability, prevention of falls •Prevention of atherosclerosis •Management of other comorbidities •Aleviating of pain •Stop walking when talking •3. Sarcopenia •Loss of muscle substance more than 20-30 % • •Dysbalance between synthesis and degradation of muscles •(myostatin, glucorticoids, sexual hormons, insulin, IGF-I ) • •Osteopenia • •Sedentary way of life •Sarcopenia •Muscle densitometry: below 2 SD – man under 7,26 kg/m2 • - woman under 5,45 kg/m2 •MRI • •Hand grip- dynamometr •Flexion- extension of the knee •Maximal forced breathing out •Velocity of gait •Test of balance •Get up and go test •Walking on stairs •Consequenses of sarcopenia •Lower physical activity (myosteatosis, sarkopenic obesity) • •Sarcoporosis • •Higher risk of falls • •Risk factors for developing of sarcopenia: •Parkinson sy, multiple sclerosis, CVA, catarracta • • •Medication •Vit D 800 IU/day till 2000 IU/day •Vigantol 1 drop= 500 IU •Alpha kalcidol 1 µg • •Testosteron •Ghrelin •GH secretogoga •Estrogens •Leptin • •4. Management •Farmacotherapy of osteoporosis •diminishes risk of fragility fractures •only 20-50 % • •+ frailty syndrom •+ sarcopenia •+ osteoarthrosis •+ other comorbidities •+ prevention of falls F koubová 1 •Medication Bisphosphonates: Alendronate (Fosavance) Risedronate (Actonel) Ibandronate (Bonviva) Zolendronate (Aclasta) Denosumab (Prolia) Stroncium ranelate (Protelos) Parathormon, teriparatid – (Forsteo) SERM- bazedoxifen Fosa-páteř Protection to prevent vertebral fractures • •Corresponding NNT •9 •21 •14 •20 •21 •16 •15 •Ringe JD, et al. Rheumat Int. 2010;30(7):863-869 •Cummings SR et al. N Eng J Med. 2009;361(8):756-765 •NNT: Number of patients Needed to be Treated •Absolute risk reduction for vertebral fracture (%) Slide mise sur e-media. •Reginster JY et al. Drugs 2011; 71(1):65-78 ARR= absolute risk reduction; NNT= number needed to treat (to prevent one event over 3 years); NS = not statistically significant; RRR= relative risk reduction. Comparison of antifracture efficacy Vertebral fracture •Absolute risk reduction •for hip fracture (%) •Corresponding NNT •2.1 •NA •0.3 •1.1 •1.1 •1.1 •NA •Ringe JD, et al. Rheumatol Int. 2010;30(7):863-869 •Cummings SR et al. N Eng J Med. 2009;361(8):756-765 •NNT: Number of patients needed to be treated •NA: no evidence available Protection to prevent hip fractures •334 •91 •91 •NA •NA •91 •48 Slide mise sur e-media. a Data over 5 years. ARR= absolute risk reduction; NNT= number needed to treat (to prevent one event over 3 years); NS = not statistically significant; RRR= relative risk reduction. •Reginster JY et al. Drugs 2011; 71(1):65-78 Comparison of antifracture efficacy Hip fracture •New agents Monoclonal sclerostin antibodies Romosozumab Blosozumab Osteoformative effect Sclerostin – inhibitor of osteoblasts production from osteocytes stimulates bone resorption via RANKL Inhibitors of katepsin K- inhibition of bone resorption Odanatocibe •Thank You for Your attention B- černá díra mléčné dráhy Black Hole of the Milky Way