Patofyziologie krvetvorby Doc. RNDr. Sabina Ševčíková, PhD. Babákova myelomová skupina ÚPF LF MU Krev ◼ Krev je kapalná cirkulující tkáň složená z tekuté plazmy a krevních buněk. Řadí se mezi trofické (tekuté) tkáně, jejichž funkce se týkají výživy. ◼ Řecký výraz pro „krev“ je „haima“, medicínské termíny související s krví proto často začínají na hemo- či hemato-. Funkce krve ◼ doprava živin (kyslík, glukóza) a stopových prvků do tkání a odvod některých odpadních produktů (např. oxid uhličitý, kyselina mléčná) ◼ transport buněk (leukocyty, abnormální nádorové buňky) a různých substancí (aminokyseliny, lipidy, hormony) do tkání a orgánů Složení krve ◼ Krevní plazma (55%) ◼ Krevní buňky (45%) Složení krve ◼ objem krve - 6-8% tělesné hmotnosti - 5,5 l ◼ hematokrit - 46% muži, 41% ženy (%červených krvinek k objemu krve) ◼ erytrocyty - 5 mil./µl (1% retikulocyty) ◼ leukocyty - 4-10 tis./µl (neu, baz, eo, lym, mono) ◼ trombocyty - 150-300 tis./µl ◼ plazma - 290 mOsmol/kg (bílkoviny 65-80g/l) Krevní plazma ◼ Vodní roztok obsahující ◼ 90 % vody ◼ 7 % plazmatických proteinů ◼ 1 % anorganických solí a roznášené látky. ◼ Bílkoviny krevní plazmy (např. albumin, globuliny) tvoří osmotický tlak krve, přenášejí různé látky. ◼ Plazma po odstranění srážecích faktorů (např. fibrin) se nazývá sérum. Krevní buňky ◼ po narození se tvoří jen v kostní dřeni (u dospělého jen ploché kosti a obratle) ◼ Fetální vývoj - v játrech a slezině ◼ vznik ze společné (pluripotentní) kmenové buňky =>myeloidní a lymfoidní vývojové větve Krvetvorba - hematopoéza Kmenové buňky Prekurzory Zralé buňky sebeobnova T - lymfocyt B - lymfocyt Erytrocyt Trombocyt Bazofil Eosinofil Neutrofil Monocyt Osteoklast Produkce a rozklad krve ◼ Tvorba krve (krvetvorba) ◼ játra tvoří proteinové složky krve ◼ endokrinní žlázy produkují hormony ◼ zažívací trakt a ledviny udržují vodní frakci ◼ Rozklad krve ◼ slezina – zánik krevních buněk ◼ játra – zánik krevních buněk, vychytávání proteinů a AK ◼ ledviny – vychytávání proteinů, regulace množství vody ◼ Životnost krvinek ◼ <1 týden (bílé kr.) ◼ 2 týdny (kr. destičky) ◼ 120 dní (červené kr.) Krevní nátěr eosinofil neutrofil segment bazofil Neutrofil tyčka monocyt trombocyt lymfocyt Erytrocyty ◼ kulovitý, na průřezu piškotovitý tvar (zvětšení plochy pro výměnu plynů) ◼ Žádné buněčné jádro ani organely ◼ Funkce ◼ přenos dýchacích plynů, které jsou uvnitř buňky vázány na hemoglobin ◼ transport kyslíku z plic k tkáním, oxidu uhličitého z tkání do plic a pryč z těla Trombocyty ◼ drobné buňky oválného tvaru s výběžky a panožkami, neobsahují jádro, 4 dny přežívají ◼ vznikají fragmentací cytoplasmy obrovských buněk megakaryocytů ◼ Funkce ◼ trombocyty mají schopnost přilnavosti a shlukování se ◼ podílí se na procesu srážení krve (koagulace), při každém poranění krevní cévy ◼ umožňují tvorbu uzávěru (trombu), který brání větším ztrátám krve Hemostáza ◼ Nepřetržitě fungující fyziologický kontrolní proces – brání úniku krve z cévního systému ◼ Koagulační kaskáda – jako jedna ze součástí ◼ Na cévní poškození reaguje organismus ve dvou krocích: ◼ Primární hemostáza ◼ Sekundární hemostáza Fyziologie hemostázy ▪ Za normálních podmínek je prioritou udržet fluiditu krve ▪ Na udržení fluidity se podílí celá řada faktorů – tzv. Virchovovo trias ▪ Normální tok krve, kdy nedochází ke stagnaci v části řečiště ▪ Normální srážlivost – vyvážená regulace pro a protisrážlivých mechanismů ▪ Nepoškozená cévní stěna – zachovaný endotel a dostatečná produkce jeho mediátorů ▪ Při poranění je ale potřeba tento stav změnit, omezit fluiditu a zastavit krvácení Primární hemostáza ◼ Primární hemostatická reakce – cévní stěna a cirkulující krevní destičky ◼ Endotelové buňky mají specifické vlastnosti, které inhibují srážecí reakce – při poškození začíná hemostatická reakce ◼ Kontrakce cévní stěny ◼ Adheze destiček k subendoteliálním vláknům endotelu a vWF ◼ Stabilizace destičkového agregátu a urychlení sekundárních hemostatických reakcí Vazokonstrikce, agregace trombocytů Koagulace, fibrinolýza Zástava krvácení ◼ hemostáza má tři složky: 1. reakce cév 2. reakce trombocytů 3. hemokoagulace (srážení krve) Sekundární hemostáza ◼ Aktivací srážecího systému se vytvoří definitivní fibrinová zátka ◼ Kaskáda postupně zesilovaných enzymatických reakcí Regulační mechanismy ◼ Enzymatický systém musí být regulován aby zůstal časově i místně ohraničen jen na poškozenou oblast a nerozšířil se dál ◼ Rovnováha je zajištěna souhrou prokoagulačních a antikoagulačních mechanizmů Koagulační faktory I fibrinogen VIII AHF A II protrombin* IX Christmas (AHF B)* III tkáňový tromboplastin X Stuart-Prower* IV vápník XI AHF C V proakcelerin XII Hageman VII prokonvertin* XIII fibrin stabilizující * vitamín K dependentní faktory Antikoagulancia ◼ heparin ◼ chelatační činidla (citrát, oxalát; Ca2+) ◼ inhibice vitamínu K (dikumarol, warfarin) Defekty primární hemostázy ◼ trombocytopenie ◼ vrozená ◼ získaná (ozáření, leukémie, autoimunita) ◼ trombocytopatie – funkční poruchy ◼ většinou vrozená ◼ po lécích (ASA) von Willebrandova choroba – vrozený deficit vWF Leukocyty ◼ souhrnný termín označující krevní buňky, které mají ve srovnání s červenými krvinkami světlejší barvu a obsahují jádro ◼ Rozdělení podle velikosti, tvaru jádra a funkce neutrofily 65 % eosinofily 3 % bazofily 1 % lymfocyty 23 % monocyty 5 % agranulocyty granulocyty Leukocyty ◼ Funkce ◼ pohyblivé buňky se schopností adheze, diapedézy a fagocytózy ◼ jsou součástí imunitního systému, podílejí se na obraných reakcích organizmu, ◼ zmnožují se při infekcích a zánětech Lymfocyty ◼ kulaté jednojaderné buňky s malým množstvím cytoplasmy ◼ 2 základní skupiny lymfocytů lišící se svojí funkcí ◼ T – lymfocyty ◼ B – lymfocyty ◼ Funkce ◼ zajišťují specifickou imunitu organismu (antigen specifické receptory) ◼ • pouze menší část lymfocytů je obsažena v cirkulující krvi, většina je v kostní dřeni, ve slezině, lymfatických uzlinách a míze ◼ • po rozeznání cizí částice spustí obrannou reakci organismu vedoucí k odstranění patogena ◼ B - lymfocyty produkují protilátky ◼ T- lymfocyty přímo likvidace buněk B-lymfocyty ◼ vznikají a dozrávají v kostní dřeni pak do lymfatických uzlin, sleziny a střeva ◼ funkce - tvorba protilátek (imunoglobuliny - Ig) ◼ po rozpoznání antigenu (cizí částice) - přeměna na plazmatické buňky (produkce protilátek) ◼ Ty se pak dostávají do krve, dýchacích cest, střeva, slz, mateřského mléka Protilátky ◼ Rozeznat a zneškodnit cizí objekty v organismu. ◼ Dokáží reagovat prakticky s jakýmkoliv antigenem ◼ Specifické rozeznání antigenů funguje na principu „zámku a klíče“ ◼ Jakmile protilátka zareaguje na specifický antigen, spustí se řetěz reakcí - eliminaci daného patogena. ◼ Funkce protilátek: opsonizace (vede k fagocytóze), neutralizace, tvorba komplexů ◼ Jednotlivé protilátky se od sebe liší schopností vázat se na různé typy antigenů, ale i rozdílnou chemickou strukturou. ◼ IgG, IgA, IgM, IgE a IgD. Protilátky třídy IgG jsou schopné pronikat do tkání a jako jediné během těhotenství prostupují placentou do těla plodu. Nejdůležitější protilátky. Protilátky třídy IgA vznikají hlavně ve sliznicích (střeva a dýchacích cest) a zabraňují průniku mikroorganizmů do těla. Protilátky třídy IgM se tvoří jako první během infekce. Zajišťují tak ochranu organizmu během prvních dní, než se vytvoří ostatní typy protilátek. Protilátky třídy IgE se účastní hlavně při obraně proti cizorodým parazitům a účastní se alergických reakcí. Protilátky třídy IgD jsou málo zastoupené, vyvolávají uvolnění histaminu T lymfocyty ◼ v kostní dřeni, do brzlíku (pokud brzlík chybí, chybí i zralé T lymfocyty) ◼ zralé T lymfocyty putují do lymfatických orgánů, hlavně lymfatických uzlin, sleziny, kostní dřeně a krve. ◼ Pomocí TCR receptorů specificky vážou antigeny. ◼ T- lymfocyty nemají schopnost tvořit protilátky ◼ likvidují buňky napadené mikroorganizmy ◼ regulují funkci ostatních imunitních buněk T – lymfocyty jsou cílovými buňkami viru HIV Rozdělení T lymfocytů ◼ zabíječské (Tc - cytotoxic) ◼ T - lymfocyty přímo zabíjejí nežádoucí buňky (viry mají schopnost přežívat, a množit se uvnitř buněk lidského těla. Infikované buňky musejí být zlikvidovány, aby se infekce dále nešířila. ◼ pomocné (Th - helper) ◼ T lymfocyty, které podporují funkce ostatních buněk imunitního systému (Tc, B - lymfocyty, makrofágy) Sekundární imunodeficity ◼ Získané imunodeficity - během života jedince poškozením IS ◼ Syndrom získané imunodeficience (AIDS) - infekcí virem HIV ◼ HIV infikuje Th lymfocyty, makrofágy a buňky CNS ◼ Po úvodní infekci virus několik let v organizmu pouze přežívá bez symptomů onemocnění ◼ Následně dochází k replikaci viru a prudkému úbytku Th lymfocytů ◼ Nedostatek Th lymfocytů vede k náchylnosti k opurtunním infekcím Monocyty ◼ Velké buňky s kulatým nebo ledvinovitým jádrem ◼ tvořeny v kostní dřeni, vyplavovány do krevního oběhu, kde kolují cca 8 hodin. ◼ Poté do tkání - tam se mění na makrofágy. ◼ Funkce ◼ monocyty a makrofágy jsou součástí imunitního systému. ◼ Základní funkcí makrofágu je fagocytóza bakterií, cizorodých látek či mrtvých buněk Granulocyty ◼ obsahují členité (polymorfní) jádro tvořené 2 - 5 segmenty ◼ v cytoplazmě obsahují cytotoxická granula ◼ neutrofilní – růžovo-fialová granula ◼ eozinofilní – oranžová až červená granula ◼ bazofilní – tmavomodrá granula ◼ Funkce ◼ granulocyty jsou součástí nespecifické imunity ◼ podílejí se na likvidaci bakterií a parazitů ▪ profesionální fagocyty – záněty ▪ fagocytóza cizorodého materiálu. Pokud opsonizace - pohlcení usnadněno. ▪ chemotaxe = schopnost migrovat k místu s největší koncentrací určitých látek bakteriálního nebo vlastního původu ▪ diapedézy = proces pronikání z krevního řečiště stěnou krevních kapilár do místa zánětu ▪ nejčetnější typ bílé krvinky v krvi člověka s nejkratší životností (12 hod v krvi, 1-2 dny v tkáních). ▪ Mohou fagocytovat pouze jednou, potom buňka zahyne. ▪ Vytéká-li z rány hnis - mrtvé neutrofily. Neutrofily ▪ slabá fagocytární aktivita ▪ hlavní úlohou je obrana proti parazitárním onemocněním (prvoci, tasemnice, hlístice). ▪Hromadí se v místech pronikání parazitů do těla (plíce, trávící ústrojí), ▪přichycují se na jejich povrchu ▪degranulací uvolňují látky, které parazity poškozují. ▪uplatňují se také při alergiích, při kterých se může jejich množství znatelně zvyšovat. Eosinofily • málo pohyblivé, nejméně četné ze všech granulocytů i bílých krvinek • na membráně přítomny receptory pro protilátky typu IgE • jejich hrubá granula obsahují značné množství heparinu a histaminu, což jsou (záněty a alergie) • obdobou bazofilů v tkáních a pojivu jsou žírné buňky Histamin • působí na hladké svalstvo, rozšiřuje cévy • uplatňuje se při vzniku zánětu (prostupnost cév) a zvyšuje vylučování žaludeční šťávy • nadměrné uvolnění při alergické reakci způsobuje otok, zúžení průdušek, poruchy činnosti cév, kopřivku aj • potlačení jeho působení je součástí léčby alergických stavů a žaludečního vředu (antihistaminika) Bazofily Anemie ◼ soubor příznaků, při kterém je v krvi snížený počet červených krvinek a množství hemoglobinu. ◼ příčiny vzniku anémie ◼ porucha tvorby červených krvinek (nedostatek Fe, vit. B12, kyseliny listové) ◼ útlak kostní dřeně nádorovými buňkami (př. leukémie) ◼ ztráty krve ◼ poruchy hemoglobinu (př. srpkovitá anémie) ◼ příznaky anémie ◼ výrazná bledost, únava a rychle dýchání ◼ bolesti hlavy, hučení v uších a bušení srdce ◼ nechutenství, obtíže při polykání, hubnutí, zácpa nebo průjem ◼ opakované infekce a špatné hojení ran ◼ celkově podrážděnost anebo naopak lhostejnosti až apatii Aplastické anemie ◼ útlum tvorby Ery v kostní dřeni ◼ pancytopenie – i ostatních krevních buněk ◼ vrozená – Fanconiho anémie ◼ získané - celotělové ozáření - léky a chemikálie (cytostatika) - infekční nemoci - útlak dřeně malignitami -nahrazení kostní dřeně vazivem Nádorová onemocnění krvetvorby Nádorová onemocnění krvetvorby ◼ Leukémie ◼ Lymfomy ◼ Mnohočetný myelom ▪Z řečtiny – leukos-bílý, hemos-krev ▪Příznaky byly známy již v době starověkého lékaře Hippokrata (asi 460 - 370 př. nl.), ▪Popsáno až v 1839 – 1845, kdy již bylo možné klinické vyšetření doplnit mikroskopickým vyšetřením krve – R. Wirchow ▪1847- R. Wirchow pojmenoval leukemia Leukemie Leukemie ◼ Heterogenní skupina onemocnění ◼ Nejčastější nádory u dětí ◼ Leuk. buňky ztrácí schopnost diferenciace, vysoký proliferační potenciál ◼ 2 populace buněk v těle- zdravé a nezralé tzv. blasty Klinické příznaky ◼ nedostatek erytrocytů – anemie ◼ nedostatek trombocytů – krvácivost ◼ nedostatek granulocytů a lymfocytů – náchylnost k infekcím Prognóza ◼ Morfologie ◼ Chromosomální aberace ◼ Věk ◼ B buňky-horší prognoza Léčba leukemií ◼ Indukce ◼ Konsolidace ◼ Udržovací léčba ◼ Radiace, chemoterapie (kombinace) ◼ Remise – klinický klid nemoci ◼ Relaps - návrat onemocnění Po chemoterapii ◼ Biopsie kostní dřeně ◼ Pokud víc než 5-10% blastů- další léčba ◼ Transplantace kostní dřeně Leukémie ◼ Akutní ◼ Chronické ◼ Myeloidní ◼ Lymfoidní Akutní leukémie ◼ velice rychlý nárůst nezralých buněk ◼ kostní dřeň potom nestíhá ‘vyrobit’ zdravé buňky ◼ leukemické buňky se dostanou do krve a napadají další orgány ◼ nutná rychlá léčba ◼ nejčastější u dětí Chronické leukemie ◼ Nárůst buněk relativně zralých, ale abnormálních ◼ Trvá měsíce i roky ◼ Někdy není nutná léčba ihned ◼ Většinou u starších lidí Rozdělení ◼ ALL – nejčastější u dětí (tvoří 80 % akutních leukemií u dětí) ◼ AML –více u starších lidí ◼ CLL – nejčastější leukemie dospělého věku, vyskytuje se u starších dospělých (nad 40 let), přežití až 20 let ◼ CML – postihuje především dospělý věk (30 a 60 let), přežití je asi 4 roky Krvetvorba Lymfoidní leukemie Myeloidní leukemie Rizikové faktory ◼ Ionizující záření ◼ chemické látky – benzen a další aromatické uhlovodíky, cytostatika, alkylační činidla a další karcinogeny ◼ některé syndromy: Down, Klinefelter ◼ viry – HTLV-1 působí vznik leukemie z T-buněk u dospělých ◼ Často po léčbě jiných malignit AML ◼ Únava, horečka, snadná tvorba modřin, krvácivost ◼ Více než 20 % blastů v kostní dřeni ◼ Blasty v periferní krvi ◼ Zástava diferenciaci na nějakém stupni ◼ Nejčastější leukemie u dospělých nad 65 let (80%) Prognostické faktory ◼ Věk při diagnóze ◼ Chromozomové přestavby ◼ FAB klasifikace ◼ Morfologie ◼ Počet leukocytů při diagnóze Klasifikace ◼ FAB-French American British ◼ 8 subtypů ◼ Podle morfologie a cytochemie ◼ WHO klasifikace ◼ Podle molekul, morfologie, kliniky Subtype FAB Type Morphology Cytogenetic Abnl AML w/o maturation M0 no azurophil granules AML M1 few Aeur rods del(5); del(7); +8 AML w/ differentiation M2 maturation beyond promyelocytes; Auer rods t(8:21) t(6:9) Acute Promyelocytic Leukemia M3 hypergranular promyelocytes; Auer rods t(15:17) Acute Myelomonocytic Leukemia M4 > 20% monocytes; monocytoid cells in blood inv(16) del(16) t(16:16) t(4:11) Acute Monocytic Leukemia M5 monoblastic; promonocytic t(9:11) t(10:11) Acute Erythroleukemia M6 predominance of erythroblasts; dyserythropoiesis Acute Megakaryocytic Leukemia M7 dry' aspirate; biopsy dysplastic with blasts Classification of AML APL ◼ t(15,17) PML-RARa ◼ Akumulace promyelocytů (vývoj stadium granulocytů) ◼ M3 klasifikace ◼ Medián při diagnóze je 40 roků, risk je stejný pro celý život ◼ 1957-subtyp leukemie ◼ 1970s-identifikace translokace Dr. J. Rowley ◼ ATRA, chemoterapie, AsO3 ALL ◼ Buňky ztrácí schopnost diferenciace ◼ Významná korelace s Down syndromem ◼ 3000 případů za rok ◼ Nejčastější u dětí (kolem 4 let) ◼ 20 % leukemii u mladých dospělých Etiologie ◼ Není jistá ◼ Viry (EBV, HIV) ◼ Radiace ◼ Chemikálie ◼ kouření CML ◼ 1. nádor spojený se specifickou aberací Philadelphia chromosome ◼ 1960 – Peter Nowell a David Hungerford popsali abnormální chromozom u CML ◼ První genetická podstata nádorů ◼ Příčina nebo konsekvence? Janet Rowley v 1972 – t(9,22) CML ◼ 1. nádor spojený se specifickou aberací ◼ Chromosom popsán v 1960 ve Philadelphii ◼ 1973 translokace t(9, 22) (Rowley) ◼ 1983 abl (Heisterkamp) ◼ 1984 bcr (Groffen) ◼ 1990 bcr-abl důvod CML (Daley) ◼ Bcr-abl- abnormální tyrosin kináza (Lugo, 1990) ◼ Chronická fáze, akcelerovaná fáze, blastická krize ◼ Velice špatná prognóza (méně než 3 roky) Gleevec (1993) Novartis ◼ Imatinib mesylate ◼ Aktivní proti koloniím CML (Druker 1996) ◼ O 2 roky později klinická studie, 31 pacientů, 98% response ◼ Studie fáze III – 16 zemí, 177 center, 1100 pacientů- všichni pacienti na Gleevec ◼ Přežití 95%, 65% v blastické krizi (8 let) ◼ Molekulární pozitivita je stále problém ◼ Dasatinib, nilotinib a jiné CLL ◼ 30% všech leukemii ◼ Nejčastější lymfoidní ◼ Klonální expanze B buněk ◼ Častější u mužů nad 50 Etiologie ◼ Genetika ◼ Viry (EBV, HIV) ◼ Radiace ◼ Chemikálie ◼ kouření Prognostic Factor Survival 5 year survival is 10-35% for all patients with AML 5-10% will survive more than 5 years 20-35% for young patients who undergo chemotherapy and BMT Children 60-70% 5-year disease free survival Adults 25-35% 5-year survival CML Median survival 5-6 years Stage O > 15 years Stage I 9 years Stage II 5 yearsCLL AML ALL Lymfomy ◼ maligní proliferace lymfatické tkáně (uzliny) – bb. lymfoidní řady (B,T) ◼ Solidní nádor krevních buněk ◼ 1832 – Hodgkin ◼ Nejčastější nádory krve ◼ 5,3% všech nádorů ◼ šíření do dalších uzlin a lymfatické tkáně orgánů ◼ dle histologie - Hodgkinův (častější u mužů) - non-hodgkinské lymfomy B, T, NK Lymfomy ◼ Nejčastější lymfomy: ◼ difúzní velkobuněčný B-lymfom (30 %), ◼ folikulární lymfom (22 %), ◼ MALT-lymfom (8 %), ◼ chronická B-lymfatická leukémie/lymfocytární lymfom (7 %), ◼ lymfom z plášťové zóny = mantle cell lymphoma (6 %). ◼ Všechny maligní lymfomy se mohou prezentovat tzv. B příznaky: ◼ úbytek hmotnosti (10 % / půl roku), ◼ subfebrilie / febrilie, ◼ noční pocení. Hodgkinovy lymfomy ◼ Nebolestivé zvětšení uzlin (krční, axilární) ◼ Horečka, svědění, pocení, malátnost, únava, pokles hmotnosti; ◼ splenomegalie ◼ kašel, dušnost ◼ výpotek, infiltrace parenchymatózních orgánů, skeletu (při pokročilém postižení). ◼ Etiologie neznámá – genetika, HIV, EBV ◼ Mezi 20-30 lety, prudce nahoru po 50 Hodgkinovy lymfomy ◼ typ I s převahou lymfocytů (málo Reed-Sternberg buněk, hodně lymfocytů; nejlepší prognóza) (5 %); ◼ typ II nodulárně-sklerotický (nodulární ložiska, buňky (retikulární, lymfocyty, histiocyty) v kolagenních vláknech (70 %); ◼ typ III smíšený (20–25 %); ◼ typ IV klasický, chudý na lymfocyty (Sternbergovy buňky zmnoženy; nejhorší prognóza) (1 %). Classical Hodgkin Lymphoma Hodgkinův lymfom Non-hodgkinovy lymfomy ◼ Heterogenní skupina nádorů (cca 40 typů) ◼ Vycházejí většinou z mízních uzlin, které se v dětském věku rychle lokálně šíří a metastázují. ◼ Při diagnóze mají dvě třetiny nemocných pokročilá stadia nemoci. ◼ U dětí vysoce maligní nádory – velmi intenzivní chemo – léčba úspěšná v cca 80 % případů ◼ U dospělých – středně maligní Mnohočetný myelom ◼ 10% krevních nádorů ◼ Medián věku 60 let ◼ 4/100 000 ◼ Infiltrace plazmatických buněk do kostní dřeně ◼ Osteolytické leze ◼ Monoklonální IgM v séru nebo moči Mnohočetný myelom ◼ Heterogenní onemocnění ◼ Etiologie stále neobjasněná ◼ Genomická nestabilita – translokace, delece, amplifikace ◼ 70% pacientů translokace těžkého řetězce Ig ◼ Translokace IgH, monosomie 13, aberace ch. 17 a chr. 1 Prognóza MM ◼ Neléčení pacienti přežívají 14 měsíců ◼ Standardní terapie 3-4 roky ◼ Transplantace 6-7 let ◼ Nové léky 5-leté přežití pro cca 80 % pacientů ◼ 10% pacientů high-risk, relabují do roku od diagnózy