Téma 4 Antimikrobiální látky (antiinfektiva) 4.1 Úvod a rozdělení antiinfektiv, nežádoucí účinky Antimikrobiální látky neboli antiinfektiva jsou látky určené k boji s mikroby uvnitř organismu. Na rozdíl od desinfekčních přípravků jsou to látky specificky působící na určité struktury mikrobiální buňky. Antimikrobiální látky by měly být účinné proti mikrobům a zároveň pokud možno neškodné pro člověka. Není náhodou, že k nejoblíbenějším antibiotikům patří látky útočící na bakteriální buněčnou stěnu – tedy strukturu, kterou lidské buňky vůbec nemají, a tudíž jsou pro lidské buňky tato antibiotika prakticky neškodná. 4.1.1 Základní přehled antimikrobiálních látek (antiinfektiv) 4.1.1.1 Celkově působící antimikrobiální látky Jde o látky, jejichž účelem je celotělové působení. Patří sem Antibiotika – proti bakteriím, produkty baktérií nebo hub; v dnešní době tato skupina zahrnuje i dříve samostatnou skupinu antibakteriálních chemoterapeutik (od „pravých“ antibiotik se liší tím, že nejsou získána ze živých organismů, ale chemicky syntetizována; dnes se ale v praxi původ látek téměř nerozlišuje) Antituberkulotika – proti bacilům tuberkulózy (ty se hodně liší od jiných bakterií, a proto se tato skupina vyčlenila zvlášť ze skupiny antibiotik) Antivirotika – proti virům Antimykotika – proti houbám Antiparazitární látky – proti parazitům, dále se dělí na anthelmintika (proti „červům“), antiprotozoární látky (proti „prvokům“) a antiektoparazitika (například proti vším a podobně) 4.1.1.2 Místně působící antimikrobiální látky Antiseptika – někdy se ale setkáme i s pojmy jako „lokální antimykotika“ nebo „lokální antivirotika“ (hlavně tedy v případě účinku na jiné mikroby než bakterie) Antiseptika jsou svou podstatou buď jemné desinfekční prostředky, použitelné i jako antiseptika (v tom případě již byly většinou zmíněny v kapitole 3 – JODONAL B, JODISOL. PERSTERIL, peroxid vodíku, chlorhexidin.), nebo o varianty celkově působících antiinfektiv (v tom případě budou zmíněny v dalším textu). Přitom se buďto používají celkově i místně (to se ale nedoporučuje, protože i lokální používání vyvolává více rezistencí u celkového podávání), nebo se začala používat pouze lokálně (například proto, že pro celkovou léčbu jsou příliš toxická). 4.1.2 Cesta podání antimikrobiálních látek V podstatě se shoduje s cestou podávání léků vůbec. 4.1.1.1 Celkově podávané antimikrobiální látky Jde o látky podávané buďto injekční cestou (intravenózně, infuzí nebo intramuskulárně, výjimečně subkutánně, někdy také intrathekálně – do mozkomíšního moku), anebo perorálně (ústy ve formě tablet, dražé, sirupu apod.), výjimečně také jinou formou (rektální čípky). Některé konkrétní látky lze podávat injekčně i perorálně, jiné pouze jednou z těchto forem (například se nevstřebávají ze střeva, nebo naopak se vyskytují reakce po injekčním podání. Dále se dělí na tyto skupiny: Parenterální neboli injekční podání (p. e., dále lze rozdělit na intravenózní – i. v., do žíly, intramuskulární – i. m., tj. do svalu, výjimečně i subkutánní – s. c., pod kůži) se používá především v případě antibiotik, která se nevstřebávají anebo špatně vstřebávají ze střeva, anebo je některá složka žaludečního či střevního obsahu inaktivuje. Používají se také v případě potřeby velmi rychlého účinku, zvlášť u pacientů v těžkém stavu Infuzní podání je zvláštním případem předchozího, smysl má hlavně tehdy, když je potřeba udržovat stálou dávku antibiotika, protože účinek by byl jinak krátkodobý Intrathekální podání – do mozkomíšního moku – se někdy používá při léčbě infekcí centrálního nervového systému. Perorální podání (p. o.), ve formě tablet či dražé, u malých dětí sirupů, je nejobvyklejším způsobem podávání antibiotik, která takto podávat lze. Další možnosti – například rektální čípky apod.; v některých případech je sporné, jestli jde o celkové nebo lokální podání (například inhalační podání pomocí tzv. nebulizátoru u pacientů s umělou plicní ventilací a podezřením na ventilátorovou pneumonii) 4.1.1.2 Speciální postupy při léčbě Sekvenční léčba znamená postup, kdy se po počáteční léčbě injekčním antibiotikem volí pokračování perorální terapií buď stejnou nebo blízce příbuznou látkou. V některých případech je lepší látka blízce příbuzná, například po injekční terapii ampicilinem je lepší nepokračovat perorálním ampicilinem (i když existuje), ale spíše amoxicilinem, podobně po terapii ko-ampicilinem je lepší ko-amoxicilin. (O aminopenicilinech, které jsou tu jmenovány, se více dozvíte v další části textu.) Deeskalační postup znamená strategii, kdy na začátku je zvolena širokospektrá léčba (protože ještě nevíme, co je původcem, a nemůžeme si dovolit vybrat neúčinnou látku), a po několika dnech je podle mikrobiologického nálezu (včetně testu citlivosti) zvolena cílená léčba úzkospektrým preparátem. Na rozdíl od sekvenční léčby tedy nejde o léčbu stejným nebo blízce příbuzným preparátem. OPAT (Out-patient Parenteral Antibiotic Therapy) je postup, kdy pacient není hospitalizován, ale z nějakého důvodu je rozumné používat parenterální antibiotika. Tento postup je ekonomický (šetří náklady na hospitalizaci), prospěšný z hlediska prevence nozokomiálních nákaz, ovšem klade nároky na osoby, které zajišťují aplikaci antibiotika v terénu. 4.1.1.3 Lokální podání Masti, pasti, krémy, šampony, léčebné laky na nehty a další formy k léčbě kožních infekcí Vaginální krémy, tablety a čípky v gynekologii Ústní roztoky, tinktury apod. ve stomatologii (hlavně v parodontologii) Oční, nosní a ušní kapky a podobně 4.1.3 Rozdělení antimikrobiálních látek z hlediska účinku Látky primárně mikrobicidní (u bakterií baktericidní) – při běžně používaných koncentracích mikroby zabíjejí. Zpravidla zasahují nějakou životně důležitou část mikroba (u bakterií například jádro, cytoplasmatickou membránu, buněčnou stěnu nebo počáteční fázi proteosyntézy). Používají se i u těžkých stavů. Látky primárně mikrobistatické (u bakterií bakteriostatické) – při běžně používaných koncentracích inhibují růst, zbylé mikroby pak postupně hynou. U bakterií obvykle zahrnují účinek na proteosyntézu (ale ne její úvodní fázi) nebo další metabolické procesy na proteosyntézu navazující. 4.1.4 Nežádoucí účinky antiinfektiv na makroorganismus Zde jsou zmíněny nežádoucí účinky na léčeného jedince. O nežádoucích účincích v populačním měřítku (selekce rezistentních kmenů) pojednává kapitola 4.4 Toxické účinky znamenají, že antibiotikum je „jedovaté“ pro určitý orgán, například ledviny, vnitřní ucho, kostní dřeň (tvorba krvinek) apod. Některé účinky se uplatňují jen u dětství (tetracykliny ovlivňují vývoj zubů, fluorochinolony nepříznivě ovlivňují růstové chrupavky) Alergické účinky jsou dány tím, že antibiotika, zejména některá, jsou poměrně složité molekuly, na které mohou vznikat alergie. Alergické účinky nejsou vázány na účinky toxické – například betalaktamová antibiotika (vizte dále) jsou prakticky netoxické, ale alergické účinky mají silné. Biologické účinky jsou dány tím, že antibiotika negativně ovlivňují fyziologický mikrobiom v ústech, na kůži, v pochvě, ale především ve střevě. Při jejich používání hrozí přemnožení rezistentních organismů, jako jsou kvasinky nebo bakterie Clostridium difficile 4.2 Betalaktamy, polypeptidy, glykopeptidy a chinolony (mechanismy účinku, nežádoucí účinky, příklady) Poznámka: Názvy látek jsou v kapitolách 4.2 a 4.3 uváděny jako generické, tedy název účinné látky, a případně FIREMNÍ – název konkrétního preparátu; z firemních názvů jsou vybrány jen ty nejběžnější – například kotrimoxazol je dnes u nás registrován pod čtrnácti názvy! 4.2.0 Betalaktamy – úvod Betalaktamy jsou „nadskupina“ antibiotik, která mají ve své struktuře tzv. betalaktamový kruh. Působí na buněčnou stěnu bakterií a jsou baktericidní (bakterie zabíjejí). Dobře se kombinují s aminoglykosidy, nemají se kombinovat s makrolidy, tetracykliny, chloramfenikolem a linkosamidy (navzájem snižují svůj účinek). Dnes už to ale neplatí tak striktně, jako dříve, protože některé takové kombinace se v praxi osvědčily (například k potlačení helikobakterů u žaludečního vředu). Nejsou téměř toxické, mohou se tedy podávat i dětem a těhotným ženám, ale mohou vyvolávat alergie. 4.2.1 Betalaktamy I. – Peniciliny Penicilinová antibiotika jsou odvozená od klasického Flemingova penicilinu (objeven 1928, ale dostatečně čistý pro léčebné využití získán až v roce 1941). Zatímco klasický penicilin má poměrně úzké spektrum účinku, některé novější peniciliny jsou velmi širokospektré. 4.2.1.1 Klasické peniciliny penicilin – účinný například na infekce způsobené pyogenními streptokoky (angíny, spály, flegmóny ve tkáních), ale i na řadu dalších infekcí včetně například syfilis. Existuje v injekční (G-penicilin) a perorální (V-penicilin) formě, a také jako depotní preparáty 4.2.1.2 Protistafylokokové peniciliny oxacilin – je určen pouze pro stafylokoky, u stafylokokových infekcí je ovšem ideální volbou. V některých jiných zemích se místo oxacilinu používá methicilin nebo nafcilin. 4.2.1.3 Aminopeniciliny Nepůsobí na stafylokoky, zato působí i na Enterococcus faecalis a některé gramnegativní tyčinky. Nejstarší z nich je ampicilin. Podobný je také amoxicilin (AMOCLEN, DUOMOX). Zatímco ampicilin se volí spíše při injekčním podávání, amoxicilin je vhodnější podávat perorálně. 4.2.1.4 Protipseudomonádové peniciliny Jsou účinné i proti pseudomonádám a podobným bakteriím ze skupiny gramnegativních nefermentujících tyčinek (viz 1.2.4.2). Je to například piperacilin. 4.2.1.5 Kombinace penicilinů s inhibitorem betalaktamáz Význam těchto kombinací je vysvětlen dále. Nejčastěji se jako inhibitory betalaktamáz používá kyselina klavulanová a sulbaktam. Je to např. kyselina klavulanová v kombinaci s amoxicilinem (Augmentin, AMOKSIKLAV), sulbaktam v kombinaci s ampicilinem (UNASYN), kyselina klavulanová s tikarcilinem (TIMENTIN) a podobně. 4.2.2 Betalaktamy II. – Cefalosporiny jsou účinné proti G+ kokům (hlavně první generace) a G- tyčinkám (hlavně III. a IV. generace) 4.2.2.1 Cefalosporiny I. generace: cefalotin (injekční), cefalexin (CEFACLEN – tabletový). Jsou určeny hlavně pro nekomplikované močové a dýchací infekce. 4.2.2.2 Cefalosporiny II. generace: Nejznámější je cefuroxim axetil (ZINNAT, ZINACEF). Oproti první generaci větší účinek na gramnegativní tyčinky. 4.2.2.3 Cefalosporiny III. generace: Patří sem například ceftriaxon (ROCEPHIN, LENDACIN), vhodný mj. i k léčbě meningitid, dále cefoperazon (CEFOBID). Zvláštní je podskupina cefalosporinů III. generace s účinkem i proti pseudomonádám, příkladem je cefotaxim (CLAFORAN). – Stejně jako peniciliny se i cefalosporiny dají kombinovat s inhibitory betalaktamáz: cefoperazon se sulbaktamem (SULPERAZON). 4.2.2.4 Cefalosporiny IV. generace: Např. cefepim (MAXIPIME), jsou odolné i vůči některým typům betalaktamáz (viz dále) 4.2.2.5 Cefalosporiny V. generace: Zahrnují v současnosti dva odlišné preparáty: zatímco prvním je ceftarolin (ZINFORO), která je jako jediné betalaktamové antibiotikum účinný proti kmenům MRSA, druhým je ceftolozan s tazobaktamem (ZERBAXA), což je opět kombinace s inhibitorem betalaktamázy; použití je pro léčbu některých těžkých infekcí způsobených velmi rezistentními kmeny. 4.2.2.6 Cefamyciny Jsou příbuzné cefalosporinům (nejblíže mají k druhé generaci), liší se v detailech. Nejznámější je cefoxitin (MEFOXIN), vyznačující se dobrým působením na anaeroby. 4.2.3 Betalaktamy III. – Monobaktamy Příkladem je aztreonam. Jsou účinné vůči kmenům produkujícím takzvané metalobetalaktamázy, naopak kmeny produkující jiné typy betalaktamáz (ESBL, ampC) jsou vůči monobaktamům rezistentní. Používají se jako rezervní antibiotika. 4.2.4 Betalaktamy IV. – Karbapenemy Příkladem je imipenem (TIENAM), meropenem (MERONEM) či ertapenem (INVANZ). Jako jediné z betalaktamových antibiotik jsou účinné i na bakterie produkující širokospektré betalaktamázy typu ESBL a ampC (viz dále). S výjimkou ertapenemu se hodí také na pseudomonádové infekce. Také karbapenemy jsou rezervní antibiotika, používaná pouze na odděleních JIP, ARO a podobných u závažných pacientů, kde jiná léčba není možná. 4.2.5 Polypeptidy Tato skupina látek působí pouze na gramnegativní mikroby. Příkladem je kolistin (COLIMYCINE), který se pro svou toxicitu používá jen výjimečně (na druhou stranu kmeny rezistentní k ostatním antibiotikům zůstávají často citlivé ke kolistinu). Pouze lokálně se používá polymyxin B. Je součástí ušních kapek OTOSPORIN. 4.2.6 Glykopeptidy a lipopeptidy Glykopeptidová antibiotika vankomycin a teikoplanin nejsou nijak příbuzné betalaktamům, přesto působí také hlavně (ale nejen) na buněčnou stěnu. Jsou to rezervní antibiotika, určená pouze pro G+ bakterie. Jsou značně toxické (ucho, ledviny, krvetvorba, u vankomycinu při příliš rychlé infuzi tzv. „syndrom rudého muže“ – horní polovina těla pacienta celá zrudne). Používají se hlavně k léčbě stafylokokových infekcí způsobených kmeny, které nejsou citlivé k oxacilinu (kmeny MRSA, případně koaguáza negativní stafylokoky). Novější lipopeptidové antibiotikum daptomycin se vzácně používá, také jako rezervní antibiotikum. 4.2.7 Chinolony Jde o syntetické látky, působící na tvorbu bakteriální DNA. Chinolony I. generace a norfloxacin ze II. generace se hodí jen pro močové infekce (v moči se koncentrují, ve tkáních málo). První generace nefluorovaných chinolonů se již prakticky nepoužívá. Fluorochinolony (od II. generace výš) se nesmějí podávat dětem a dospívajícím do 15, podle některých zdrojů až do 18 let (mají zřejmě vliv na růstové chrupavky). Používají se hodně, v poslední době ale přibývá varování jednak na nežádoucí účinky, jednak na nárůst rezistence. Z mnoha důvodů se tedy aktuálně doporučuje chinolony omezit. 4.2.7.1 Chinolony I. generace – nefluorované chinolny. Kyselina oxolinová (DESUROL), případně i kyselina nalidixová, se používaly v minulosti k léčbě močových infekcí. Dnes už se používají jen v diagnostice (citlivost ke kyselině oxolinové signalizuje citlivost i k fluorochinolonům). 4.2.7.2 Chinolony II. generace K léčbě močových infekcí lze použít norfloxacin (NOLICIN, GYRABLOCK). Další chinolony se už dají použít i k systémové léčbě: je to zejména ciprofloxacin (CIPROBAY, CIPRINOL), ofloxacin (TARIVID, OFLOXIN) a pefloxacin (ABACTAL). 4.2.7.3 Chinolony III. a IV. generace U nás se příliš nepoužívají, protože naštěstí nemáme tolik rezistentních původců infekcí dýchacích cest. Do třetí generace patří např. sparfloxacin (ZAGAM), do čtvrté moxifloxacin (AVELOX). 4.3 Antibiotika kromě betalaktamů, polypeptidů, glykopeptidů, lipopeptidů a chinolonů. Stručný přehled antituberkulotik, antivirotik a antimykotik 4.3.1 Aminoglykosidy poněkud ztratily na oblibě. Nevýhodou je, že jsou jedovaté pro sluch (vnitřní ucho) a ledviny. Některé se pro jedovatost užívají jen lokálně (neomycin – tvoří spolu s bacitracinem framykoin/PAMYCON). Patří sem např. gentamicin, netilmicin a amikacin. Hodí se hlavně na G- mikroby, a to včetně pseudomonád. Dají se ale používat i u některých grampozitivních, hlavně stafylokokových infekcí. V případě kombinace s betalaktamy lze snížit dávku a tím i jedovatost, proto se používají hlavně v kombinaci s nimi. Klasické antibiotikum této skupiny byl streptomycin, který se však dnes už používá jen jako antituberkulotikum. 4.3.2 Tetracykliny a glycylcykliny Jsou jedovaté pro játra a vyvolávají nevolnost. Nesmějí se kombinovat s alkoholem a s mlékem (vápník), ale ani s preparáty Mg, Fe a Zn. Nedoporučuje se zapíjet je ovocnými šťávami. Nepodávají se u dětí do osmi let (kvůli vývoji stálých zubů), těhotných a kojících. Dnes se používají méně, ale na některé mikroby jsou pořád nejlepší. Zpravidla se už nepoužívá klasický tetracyklin, spíše doxycyklin (DEOXYMYKOIN, DOXYBENE). 4.3.3 Chloramfenikol je jedovatý pro krvetvorbu, ale má dobrý průnik do mozkomíšního moku. Pro svoji toxicitu byl téměř opuštěn, nyní se ale vzhledem k rezistenci k jiným antibiotikům konají občasné nesmělé pokusy s jeho opětovným používáním. Existují také oční kapky s chloramfenikolem. 4.3.4 Makrolidy jsou účinné prakticky jen na G+ bakterie (azithromycin i na hemofily). U angín by se ale měly používat jen při alergii na peniciliny. Pacienti je ale preferují, protože se dávkují po dvanácti nebo dokonce 24 hodinách. Kromě toho se používají u mykoplasmat a chlamydií. Tam už je jejich používání více odůvodněné, protože jsou v této indikaci obtížněji nahraditelné. 4.3.4.1 I. generace: Léčebně se již téměř nepoužívají. Patří sem erytromycin. Pokud je mikrob citlivý na erytromycin, je citlivý i na jiné makrolidy. 4.3.4.2 II. generace: clarithromycin (KLACID), roxithromycin (RULID), azithromycin (SUMAMED, AZITHROX) jsou modernější preparáty. Azithromycin se někdy řadí to zvláštní skupiny tzv. azalidů. 4.3.5 Linkosamidy jsou rezervní antibiotika. Celkově se používají jen v nemocnici při infekcích kostí a měkkých tkání. Patří sem linkomycin (LINCOCIN) a klindamycin (DALACIN C). Lokálně se užívají např. na akné. 4.3.6 Ostatní antibiotika a chemoterapeutika Tyto skupiny jsou shrnuty do jedné kapitoly, přesto sem patří některé velmi důležité látky. 4.3.6.1 Sulfonamidy Sulfonamidy jsou syntetické látky, známé déle než penicilin. Dodnes se jich používá několik, nejvýznamnější je ale sulfametoxazol kombinovaný s pyrimidinovým trimetoprimem. Celá kombinace se používá jako SEPTRIN, BISEPTOL, SUMETROLIM apod. a má bakteriostatické, ale za určitých okolností i baktericidní účinky 4.3.6.2 Nitrofurany Nitrofurantoin (FUROLIN) se používá pouze k léčbě močových infekcí, protože jinam než do močových cest neproniká. Pacienty je třeba upozornit na intenzivně žluté zbarvení moče. Lokálně v gynekologii se používá nifuratel (MACMIROR), někdy i v kombinaci s antimykotikem (s nystatinem – MACMIROR COMPLEX). 4.3.6.2 Ansamyciny Rifampicin (RIFAMPIN) se používá pouze v kombinacích a spíše výjimečně, například u pacientů s poruchami imunity. Zvláštností je, že se používá nejen jako antibiotikum, ale i jako antituberkulotikum. 4.3.6.2 Oxazolidinony Linezolid (ZYVOXID) se používá jako rezervní antibiotikum u některých kmenů MRSA a vankomycin rezistentních enterokoků VRE). 4.3.7 Antituberkulotika Nejběžnější jsou izoniazid, etambutol, rifampicin, streptomycin a pyrazinamid. Vždy se používá kombinace tří nebo čtyř látek, protože některé například působí jen na bakterie mimo buňky a jiné na bakterie v buňkách, navíc na ně vzniká rezistence. Léčba je vždy dlouhodobá. 4.3.8 Antimykotika Je potřeba znát rozdělení na imidazolová antimykotika, od nich odvozená triazolová antimykotika (vhodná i u systémových mykóz), polyenová, analoga pyrimidinů a echinokandinová. Případy jsou uvedeny jen pro vaši potřebu. Imidazolová: ketokonazol (NIZORAL) či mikonazol (DAKTARIN) k celkovému, popř. i lokálnímu podání; kotrimazol (CANESTEN) pouze k lokálnímu podání. Ani celkově podávané léky této skupiny se nehodí k léčbě systémových mykóz Triazolová: flukonazol (DIFLUCAN), itrakonazol (SPORANOX) a nový vorikonazol (V-FEND) mají lepší účinky a hodí se i k léčbě celkových mykóz Polyenová: amfotericin B – vysoce toxický, pro těžké mykózy – k celkovému podání; existuje méně toxická varianta amfotericin B v intralipidu (ABELCET). Nystatin (FUNGICIDIN) naopak slouží jen k lokálnímu podání Analoga pyrimidinů (látky příbuzné některým cytostatikům): flucytosin (ANCOTIL) – nutno vždy v kombinaci!, i u dětí. Echinokandinová, například caspofungin a anidulafungin, se používají na rezistentní kmeny 4.3.9 Antivirotika Antivirotika se u virových infekcí nepoužívají zdaleka tak běžně jako antibiotika u bakteriálních. Proto jsou spíše na okraji zájmu. Přesto byste měli znát alespoň tři příklady – acyklovir proti herpesvirům, oseltamivir proti chřipce a azidothymidin proti HIV. proti herpesvirům: např. acyklovir (ZOVIRAX, HERPESIN), gancyklovir, valacyklovir a další proti chřipce: např. amantadin a rimantadin či novější a účinnější oseltamivir a zanamivir proti HIV: např. azidothymidin a mnoho dalších proti hepatitidě C 4.3.10 Antiparazitární látky proti prvokům: nitroimidazoly – např. metronidazol (AVRAZOR – jeho výhodou je účinnost i na některé bakterie, zejména anaeroby, používá se s výhodou v gynekologii u smíšených bakteriálně-trichomonádových infekcí) dále chinin a chlorochin (na malárii) a spousta dalších proti plochým červům: např. niklosamid proti oblým červům: např. pyrvinium 4.2.11 Mechanismus účinku, vylučování, toxicita – přehled (zahrnuje pouze antibiotika, a to ještě jen nejběžnější) Působí na: buněčnou stěnu Peniciliny baktericidní vylučování převážně močí (u jednotlivých se může lišit) Toxicita: nepatrná, zato mohou vyvolávat alergie Cefalosporiny Monobaktamy Karbapenemy Vankomycin značná – ušní, močová, popř. nervová syntézu proteinů Aminoglykosidy Tetracykliny bakteriostatické vylučování převážně žlučí játra, trávení. Ne do 8 let (zuby!) Makrolidy malá (játra, trávení) Linkosamidy malá (trávicí obtíže) Chloramfenikol vylučování převážně ledvinami !!krvetvorba, trávicí, nervový nukleové kyseliny Chinolony baktericidní malá, trávicí, CNS Ne do 18 let! cytoplasmatickou membránu Polymyxiny velká: nervy, močový systém metabolismus Sulfonamidy bakteriostatické ledviny, GIT a jiné 4.4 Primární a sekundární rezistence mikrobů, ESBL, MRSA, VRE a jejich význam. Antibiotická střediska 4.4.1 Primární a sekundární rezistence 4.4.1.1 Primární rezistence je společná vždy všem kmenům daného druhu. Je zpravidla dána tím, že stavba mikroorganismu vylučuje, aby na něj dané antibiotikum působilo. Například betalaktamová antibiotika, působící na buněčnou stěnu, nelze použít k léčbě infekcí působených mykoplasmaty, protože ta žádnou buněčnou stěnu nemají. Některá antibiotika účinkují jen na grampozitivní nebo naopak jen na gramnegativní bakterie apod. 4.4.1.2 Sekundární (získaná) rezistence se vyskytuje jen u některých kmenů. Z toho také plyne, že není předvídatelná a musíme ji zjišťovat u každého kmene zvlášť. Sekundární rezistence je umožněna mutacemi na bakteriálním chromosomu nebo plasmidu. Za normálních okolností by se mutace neuplatnila. Pokud ale používáme určité antibiotikum, stane se „umění být necitlivá“ pro bakterii výhodnou a taková bakterie logicky vyhrává v soutěži s ostatními. Nadměrným a zejména nesprávným používáním antibiotik tedy zvýhodňujeme (selektujeme) rezistentní kmeny bakterií. Proto je tak důležité používat antibiotika s rozvahou. 4.4.2 Příklady mechanismů rezistence Znehodnocení antibiotika ještě než vnikne do buňky (rozštěpení důležité části molekuly, navázání bočního řetězce, který mění antibiotikum v neúčinný metabolit, apod.) Nevpuštění antibiotika do buňky, například změnou cytoplasmatické membrány Změnou cílového místa pro působení antibiotika 4.4.3 Betalaktamázy a jejich inhibitory Asi nejznámějším i nejvýznamnějším příkladem faktoru rezistence jsou různé typy betalaktamáz – jsou to enzymy, které produkují nejrůznější typy baktérií. Betalaktamázy štěpí betalaktamový kruh penicilinových, cefalosporinových a ostatních betalaktamových antibiotik – většinou ale jen některých z nich. Pro překonání některých typů betalaktamáz se používají takzvané inhibitory betalaktamázy. Podávají se ve stálé kombinaci s účinným antibiotikem. Inhibitor betalaktamázy je „falešné antibiotikum“ – většinou méně účinná betalaktamová látka, která je však silně atraktivní pro betalaktamázy. Betalaktamáza se vysytí tím, že rozštěpí betalaktamový kruh inhibitoru, zatímco skutečné účinné antibiotikum zůstává nepoškozené a může působit. Nejběžnějšími kombinacemi antibiotika + inhibitoru betalaktamázy jsou amoxicilin + kyselina klavulanová, ampicilin + sulbaktam, tikarcilin + kyselina klavulanová, cefoperazon + sulbaktam. 4.4.4 Některé významné typy polyrezistentních kmenů, způsobující často nemocniční infekce 4.4.4.1 MRSA – methicilin rezistentní stafylokoky. Kvůli změně cytoplasmatické membrány nevpouštějí tyto bakterie do svých buněk oxacilin (či methicilin, používaný v některých zemích tak jako oxacilin u nás). Oxacilin je přitom klasické protistafylokokové antibiotikum. Mnohé MRSA jsou rezistentní také na další antibiotika (makrolidy, linkosamidy) a pak už k léčbě zůstávají prakticky jen velmi drahé a toxické glykopeptidy (vankomycin, teikoplanin). Ve světě se bohužel objevily i stafylokoky částečně nebo úplně rezistentní na glykopeptidy (VISA, VRSA). 4.4.4.2 VRE – vankomycin rezistentní enterokoky. Kmeny enterokoků, které jsou necitlivé na glykopeptidy a zpravidla nejsou citlivé ani na většinu ostatních antibiotik. Léčba je obtížná, nezbytná jsou nová antibiotika (linezolid, quinupristin/dalfopristin). Léčí se jen infekce, nikoli nosičství. 4.4.4.3 Producenti ESBL Jde o gramnegativní bakterie (enterobakterie a gramnegativní nefermentující bakterie), které produkují takzvané širokospektré betalaktamázy. Ani účinek inhibitorů na ně není dostatečný. I v tomto případě zůstává jen velmi omezená škála účinných léčiv. Navíc tyto kmeny často v rámci nemocničních infekcí postihují oslabené jedince, kteří mnohá antibiotika nemohou dostávat vzhledem ke své základní chorobě. Při prevenci výskytu (nejen) ESBL je třeba vyhýbat se jednak induktorům tvorby ESBL, což jsou antibiotika, která vybuzují tvorbu betalaktamáz, jednak (a ještě více), selektorům kmenů produkujících ESBL. Selektory jsou zpravidla širokospektrá antibiotika (typicky cefalosporiny třetí generace), která vyhubí všechny citlivé kmeny; zůstanou (a pomnoží se) pouze kmeny rezistentní. Proto je potřeba vyhýbat se zbytečnému užívání širokospektrých antibiotik. 4.4.5 Antibiotická střediska a „antibiotická politika“ Antibiotická střediska jsou důležitou součástí každé větší nemocnice. Klinickým pracovištím poskytují komplexnímu poradenství, jaké antibiotikum je v které situaci nejvhodnější. Zároveň mají antibiotická střediska pravomoc odmítat předepisování léků, které z různých důvodů vhodné nejsou. Nevhodným lékem je zejména: * Lék, který není účinný na zjištěného nebo pravděpodobného původce nemoci * Lék, který účinný je, avšak je zbytečně širokospektrý, přičemž existuje možnost jiného léku, který selektivně zasáhne pouze původce onemocnění * Lék, který je znám jako induktor či selektor tvorby faktorů rezistence (například širokospektrých betalaktamáz), pokud existuje možnost podat jiný lék, který tyto vlastnosti nemá, nebo má slabší. Antibiotika nejsou lentilky, nejsou to léky proti zánětu či proti horečce. Nesmějí se používat tam, kde pravděpodobně nejde o bakteriální infekci, jen tak „pro jistotu“ či „z rozpaků“. Antibiotika se musí používat cíleně, pro konkrétní infekční diagnózu konkrétního pacienta. Není možné, aby si oddělení vytvářela zásoby antibiotik „pro strýčka příhodu“ a pak je podle nějakých náhodných algoritmů používala. Antibiotika také musí být správně dávkována. Výjimečným případem je tzv. antibiotická profylaxe – podání jedné, výjimečně více (ale ne více než tří) dávek antibiotika tak, aby se pokryla riziková situace při chirurgickém výkonu (např. výkon na střevě – střevní bakterie se mohou dostat do břišní dutiny). Několikadenní „profylaxe“ praktikovaná na některých chirurgických odděleních je zásadně nesprávným postupem, který vede ke zvyšování rezistencí bakterií; pacientům nepomáhá, ale naopak škodí. Svou roli v antibiotické politice samozřejmě hraje i cena antibiotik – zájem zdravotních pojišťoven, aby nebyly podávány příliš drahé preparáty, je naštěstí vcelku ve shodě se zájmem racionální antibiotické terapie. Jestliže antibiotické středisko požaduje, aby nebyly podávány léky zbytečně širokospektré, a pojišťovna, aby nebyly podávány léky příliš drahé, jde zpravidla o tytéž preparáty. 4.5 Kvalitativní a kvantitativní testy citlivosti na antibakteriální látky, význam MIC 4.5.1 Pojem MIC U antimikrobiálních látek platí totéž, co u jiných chemických látek (a podobně i v případě fyzikálních charakteristik): pokud zvyšujeme koncentraci, dosáhneme hodnoty MIC – minimální inhibiční koncentrace. Jedná se o koncentraci, při které se bakterie přestanou množit. Jinak řečeno, je to bakteriostatická koncentrace (resp. fungistatická, virustatická). Pokud koncentraci zvyšujeme dále, dostaneme se teoreticky na hodnotu MBC – minimální baktericidní koncentrace. Při této koncentraci jsou baktérie (či analogicky jiné mikroby) usmrceny. V praxi se ale koncentrace MBC zpravidla neměří a zjišťuje se pouze hodnota MIC. U primárně baktericidních antibiotik je MIC a MBC prakticky totožná, tj. téměř se nestává, že by baktérie nerostly, ale přitom nebyly usmrceny. Naopak u primárně bakteriostatických antibiotik je MBC velmi vysoká, mnohem vyšší než MIC. Pro praxi tedy u těchto antibiotik používáme koncentrací, které jsou jen bakteriostatické. Nevadí to, protože se zbylými mikroby si poradí organismus pacienta. Nesmí ale jít o těžký stav, poruchu imunity apod. – tam je nutno vždy používat antibiotika primárně baktericidní. Při praktickém používání antibiotik je známo, že při určitém běžném dávkování se u pacienta vytvoří určitá koncentrace antibiotika. Jde o to, jestli tato koncentrace je alespoň inhibiční. Musíme tedy znát koncentraci antibiotika, které je při běžném dávkování dosaženo v krvi a ve tkáních (s určitou rezervou a zahrnutím individuálních rozdílů) – breakpoint. S ním porovnáváme zjištěnou hodnotu MIC. Pokud je breakpoint vyšší než MIC, plyne z toho, že breakpointová koncentrace je inhibiční a antibiotikum lze použít. Pokud je koncentrace dosahovaná v krvi nižší než MIC, říkáme, že antibiotikum je na danou látku rezistentní – dosahovaná koncentrace není inhibiční. Je-li rozdíl jen malý, dá se problém vyřešit zvýšeným dávkováním; je-li větší, je nutno použít jiné antibiotikum. Koncentrace dosahovaná v krvi je ovšem určující jen pro některé infekce. U opouzdřených procesů (abscesů) nebo třeba meningitid je nutno počítat s tím, že do místa infekce pronikne méně antibiotika, než do krve. U močových infekcí nemá vůbec smysl brát v úvahu koncentraci antibiotika v krvi - místo toho se MIC porovnává s koncentrací antibiotika v moči. Problémem také je, že mnohé bakterie žijí na sliznicích ve formě biofilmu. K rozbití biofilmu zpravidla nestačí MIC. Je potřeba dosáhnout hodnoty MBEC – minimální biofilm eradikující koncentrace. V praxi se však MBEC nestanovuje, vzhledem k pracnosti a náročnosti. 4.5.2 Metody zjišťování citlivosti Zjišťovat citlivost in vitro (= v laboratoři) je vhodné u většiny nálezů patogenních bakterií, pokud se dají kultivovat. Je sice třeba brát v úvahu, že laboratorní výsledky nemusí z různých důvodů stoprocentně souhlasit s výsledky u pacienta, ale přesto je testování in vitro zpravidla mnohem lepší, než nedělat nic. Podmínkou ovšem je, že kmen je získán z relevantního vzorku. Nejběžněji se používá difusní diskový test, který se snadno provádí, ale je pouze kvalitativní a nehodí se pro kmeny od závažných pacientů. U těch se používají kvantitativní testy – E-test anebo mikrodiluční test. 4.5.3 Difúzní diskový test a difúzní tabletový test Na Müllerův-Hintonové agar (nebo jiný agar) se štětičkou plošně naočkuje suspenze baktérie. Pak se nanášejí tzv. antibiotické disky – papírky napuštěné antibiotikem. Pokud mikrob roste až k disku, je rezistentní (necitlivý). Pokud je kolem disku zóna citlivosti, v níž mikrob neroste, a je větší než předepsaná, je citlivý. V principu jde o to, že antibiotikum difunduje (prostupuje) z disku agarem dál, přičemž jeho koncentrace klesá. Každé vzdálenosti od disku by bylo možno přiřadit určitou koncentraci. "Předepsaná zóna" je vlastně taková, kde koncentrace odpovídá danému breakpointu, tj. koncentraci antibiotika v krvi (viz výše). U mikroskopických hub (hlavně kvasinek) se používá difúzní tabletový test – princip je stejný, ale místo disku napuštěného antibiotikem se používá tableta antimykotika. Používá se také jiná agarová půda (většinou Sabouraudův agar). U ostatních organismů kromě bakterií a mikroskopických hub se testy tohoto typu nepoužívají vůbec. 4.5.4 E-testy Jsou to podobné testy, ale místo disku se použije proužek se stoupající koncentrací antibiotika od jednoho konce proužku ke druhému. Antibiotikum (nebo antimykotikum) opět difunduje, ale zóna tu není kruhová, ale vejčitá. Na rozdíl od předchozího testu se E-testem dá určit MIC (minimální inhibiční koncentrace – tedy nejnižší koncentrace, která zastavuje růst mikroba). Odečítání je jednoduché – na papírku je stupnice, a MIC se odečítá v místě, kde okraj zóny kříží papírek. Poté se porovná s breakpointem a zjistí se, zda lze dané antiinfektivum použít k léčbě. 4.5.5 Mikrodiluční test Antibiotikum je v řadě důlků v plastové destičce v klesající koncentraci. Nejnižší koncentrace, která inhibuje růst, je MIC. Jedna destička se zpravidla použije pro jeden kmen – testování např. 12 antibiotik, každé v 8 různých koncentracích. Pokud například v koncentracích 0,25–0,5–1–2 je přítomen zákal a v koncentracích 4–8–16–32 (vše v mg/l) zákal není, říkáme, že koncentrace 4 mg/l a vyšší jsou inhibiční – tedy koncentrace 4 mg/l je minimální inhibiční koncentrace (MIC). Pokud důlky bez zákalu (tj. s inhibicí) vyočkujeme do půdy bez antibiotika, můžeme pozorovat, jestli baktérie byly pouze inhibovány, nebo usmrceny. Tím zjistíme hodnotu MBC. Tento postup se ale v praxi používá výjimečně. Mikrodiluční test se používá místo difusního diskového testu zejména u pacientů těžce nemocných, v ohrožení života. Podobné testy existují opět i na houbové organismy. 4.5.6 Zjišťování faktorů rezistence Ne vždycky stačí výše uvedené zjišťování citlivosti či rezistence na antibiotika. Někdy je lépe speciálními metodami zjišťovat přítomnost konkrétních faktorů rezistence, např. betalaktamáz. Může se jednat o diagnostické proužky (chemický průkaz daného enzymu) nebo testy na jiném principu. Často jde o porovnávání účinku dvou disků – jeden obsahuje samotné antibiotikum bez inhibitoru betalaktamázy, druhý kombinaci s inhibitorem. Tímto způsobem se prokazují zejména různé typy betalaktamáz. J Betalaktamázy Má-li dívka absces kůže či dokonce prsa Oxacilin nepomůže je-li vinen MRSA Ten kdo si ho pustí k tělu anebo i jiné kupříkladu klebsielu toho léčba mine Tvoří si ty klebsiely betalaktamázy Na arzenál farmak celý drze bobky hází My se jich však nebojíme z nemocnic je ženem /: co na ně – to přece víme stačí karbapenem! :/ Přesto jsou i těžké chvilky kdy si stýská klinik Pište recept na lentilky navrhuje cynik I když to dá mnoho práce naději však máme /: léky nové generace zas je přečůráme :/