A n t i m i k r o b i á l n í l á t k y Mikrobiologie a imunologie BSKM021p + c + BZMI021p + c Téma 4 Ondřej Zahradníček A-ová housenka v prostoru Obsah této prezentace [USEMAP] Antimikrobiální látky obecně Přehled antibiotik Přehled dalších antiinfektiv Rezistence a polyrezistentní kmeny Antibiotická politika In vitro testování citlivosti Fágová terapie Antimikrobiální látky obecně Možnosti „boje“ s mikroby •Imunizace – využívá přirozených mechanismů makroorganismu •Dekontaminační metody – hrubé fyzikální a chemické vlivy, působení vně organismu •Antimikrobiální látky – jemné, cílené působení uvnitř organismu s cílem maximálního zásahu mikroba a minimálního vlivu na makroorganismus •Výjimečně jiné možnosti (například „biologický boj“ s bakteriemi pomocí bakteriofágů a jejich produktů; kdysi rozvíjený, v době antibiotik pozapomenutý, v poslední době, vzhledem k výskytu rezistencí, opět aktuálnější) Ještě dekontaminace, nebo už antimikrobiální látka? •Hranice mezi dekontaminačními metodami a antimikrobiálními látkami je neostrá. •Zpravidla se za dekontaminaci ještě považuje působení na neporušenou kůži. •Aplikace do rány už znamená užití antimikrobiální látky (antiseptika) •Důsledky i legislativní: dekontaminační prostředky, na rozdíl od antiseptik, nejsou považovány za léčiva. Hranice je ale neostrá, často se jedna a tatáž látka používá jako dekontaminační prostředek i jako antiseptikum Pojem „antibiotikum*“ a jeho tři různé významy 1.Synonymum pojmu „antimikrobiální látka“. Většinou se dnes v tomto významu nepoužívá (kdo chce jednoslovný název, může použít pojem „antiinfektivum“) 2.Antiinfektivum určené proti bakteriím (většinou „s výjimkou mykobakterií“; dnes nejčastější význam, budeme se ho držet) 3.Antiinfektivum určené proti bakteriím, výhradně přírodního původu (látka zodpovědná za antagonismus mezi dvěma organismy – antibiózu) *v dalším textu občas zkráceně – „atb“ Druhy antimikrobiálních látek I •Látky působící celkově: •Antiparazitární látky proti parazitům (dále se dětí na anthelmintika, antiprotozoární látky aj.) •Antimykotika proti kvasinkám a vláknitým houbám •Antivirotika proti virům •Antituberkulotika proti mykobakteriím •Antibiotika proti všem ostatním bakteriím (dnes tedy obvykle zahrnuje i syntetické látky, kdysi vydělované zvlášť jako antibakteriální chemoterapeutika) Druhy antimikrobiálních látek •Látky působící lokálně: •antiseptika (ve skutečnosti jsou to ale zpravidla látky buď používané i jako celková antibiotika/antimykotika/antivirotiky nebo jim blízké, anebo látky používané také jako desinfekční prostředky) •Lokální používání antiinfektiv má určité výhody, například často účinkuje i na bakteriální biofilm, a také se při lokální formě většinou tolik neprojeví případné toxické účinky látky. Působení určitých vlivů na mikroby I •Při působení vlivu jako je pH má osa působení horní i dolní extrém Osa působícího faktoru Osa působícího faktoru •Při působení antimikrobiálních látek má logický smysl pouze pravá polovina osy (koncentrace antibiotika dost dobře nemůže být menší než nulová) Působení vlivů na mikroby II •Při dekontaminaci trváme na usmrcení mikrobů (mikrobicidní efekt) •Při užití antimikrobiálních látek můžeme počítat se spoluprací pacientovy imunity, proto obvykle stačí i mikrobistatický (inhibiční) účinek •Toto však neplatí u akutních stavů či imunokompromitovaných pacientů, kde se snažíme o mikrobicidní působení vždy MIC, MBC, primárně baktericidní a primárně bakteriostatická atb •MIC – minimální inhibiční koncentrace je pojem, který se u antibiotik používá pro označení meze růstu (množení) mikroba •MBC – minimální baktericidní koncentrace se používá pro mez přežití bakterie. U virů by se použil pojem „minimální virucidní“ a podobně. •Primárně baktericidní jsou atb, kde MIC a MBC jsou si téměř rovny (obdobně fungicidní apod.) •Primárně bakteriostatická jsou atb, u kterých se využívá hodnoty nad MIC, ale nikoli nad MBC Primárně baktericidní a primárně bakteriostatická atb Baktericidní a bakteriostatická Nežádoucí účinky antibiotik •Toxický účinek se týká „jedovatosti“ antibiotika pro určitý orgán, například ledviny, játra nebo krvetvorbu v krevní dřeni •Zvláštním případem je účinek, který se projevuje jen u určité věkové kategorie (například poškození vývoje chrupu u dětí při užívání tetracyklinů nebo vývoje chrupavek při užívání fluorochinolonů) •Alergický účinek se vztahuje k alergii na antibiotika, která se vyskytuje například u penicilinů a cefalosporinů. Alergický účinek se může týkat i antibiotik, která nemají toxický účinek •Biologický účinek je účinek antibiotik na mikrobiom (ústní, vaginální, kožní, ale především střevní). [USEMAP] Přehled antibiotik Mechanismy působení antibiotik •Na buněčnou stěnu (baktericidní) •Betalaktamová antibiotika •Glykopeptidová antibiotika (působí i na proteosyntézu) •Na cytoplasmatickou membránu – polypeptidy (baktericidní) •Na nukleovou kyselinu – chinolony (baktericidní) •Na proteosyntézu: aminoglykosidy (baktericidní); makrolidy, tetracykliny, linkosamidy, amfenikoly (bakteriostatické) •Na metabolismus – sulfonamidy, bakteriostatické •Primárně bakteriostatická antibiotika nejsou vhodná k léčbě akutních stavů, pacientů s poruchou imunity a podobně. Betalaktamová antibiotika •Působení na buněčnou stěnu •Jsou baktericidní, působí však jen na rostoucí bakterie, které si právě budují svou stěnu •Jsou téměř netoxické (lidské buňky stěnu nemají), ale poměrně často na ně vznikají alergie •Patří sem: •Penicilinová antibiotika s několika podskupinami •Cefalosporiny (dále se dělí na I. až IV. generaci) •Monobaktamy •Karbapenemy Penicilinová antibiotika •Klasický „Flemingův penicilin“ je stále dobrý např. na angíny, původce syfilis i spoustu dalších bakterií. Existuje injekční (G-penicilin) a tabletová (V-penicilin) forma, a různé formy s dlouhodobým účinkem (tzv. depotní) •Oxacilin – rozšíření na stafylokoky (ty původně byly citlivé na penicilin, ale rychle začaly být rezistentní) •Ampicilin a amoxicilin – na některé enterobakterie, enterokoky a další mikroby •Další rozšíření spektra: piperacilin, tikarcilin apod. (hlavně na pseudomonády) •Peniciliny potencované inhibitory betalaktamáz (viz dále): amoxicilin + kyselina klavulanová, ampicilin + sulbaktam, piperacilin + tazobaktam Inhibitory betalaktamáz – 1 •Působíme-li samotným antibiotikem, je inaktivováno bakteriální betalaktamázou. amoxicilin Inhibitory betalaktamáz – 2 •Má-li však laktamáza na výběr atraktivnější substrát, zvolí si ho, a antibiotikum pak může nerušeně působit. ko-amoxicilin Inhibitory betalaktamáz vždycky nestačí •Bohužel, inhibitory betalaktamáz zabírají jen u méně účinných typů betalaktamáz •Existují velmi silné, širokospektré betalaktamázy (viz také dále), u kterých inhibitory nestačí (ani při jejich použití není léčba spolehlivě účinná) •Určitý efekt ale lze pozorovat i u těchto betalaktamáz. To se využívá v diagnostice, kdy se pozoruje rozdíl v účinku určitého antibiotika s inhibitorem a bez něj Cefalosporiny •Jsou příbuzné penicilinům, přesto nebývají zkřížené alergické reakce. Při alergii na peniciliny je přesto nutná opatrnost, když se cefalosporiny podávají. •I. generace: na G+ bakterie, např. cefalexin (CEFACLEN) •II. generace: více na enterobakterie, např. cefuroxim (ZINNAT, ZINACEF) •III. generace: i na některé rezistentní G- bakterie: ceftriaxon (ROCEPHINE), cefotaxim (CLAFORAN), i na pseudomonády: cefazidim •IV. generace: cefepim (MAXIPIME), rezervní na velmi rezistentní mikroby Monobaktamy a karbapenemy •Monobaktamy – nejvýznamnějším zástupcem je aztreonam (AZACTAM). Neúčinkují na G+ ani na producenty betalaktamáz typu ESBL a ampC, na druhou stranu jako jediné účinkují na producenty metalobetalaktamáz •Karbapenemy – imipenem (TIENAM), meropenem (MERONEM) a ertapenem – INVANZ účinkují naopak na producenty betalaktamáz ampC a ESBL. Imipenem a meropenem (nikoli ale ertapenem) fungují také proti pseudomonádám •Obě skupiny se používají jako rezervní antibiotika k použití na odděleních ARO, JIP a podobných Glykopeptidová, lipopeptidová a lipoglykopeptidová antibiotika •Glykopeptidová antibiotika působí také na syntézu buněčné stěny, ale i na proteosyntézu. Nejsou příbuzná s betalaktamy. Jsou jen na G+. Používají se jako rezervní, např. u meticilin rezistentních stafylokoků (MRSA). Patří sem vankomycin (EDICIN) a méně toxický, ale dražší teikoplanin (TARGOCID) •Novější lipopeptidová antibiotika reprezentuje například daptomycin (CUBICIN). •Lipoglykopeptidová antibiotika se v poslední době také začínají používat, například televancin (VIBATIV) nebo dalbavancin (XYDALBA) • Polypeptidová antibiotika •Působí na cytoplasmatickou membránu •Jsou vysoce toxická: ototoxická, nefrotoxická •Polymyxin B se používá jen lokálně (např. součást ušních kapek Otosporin) •Polymyxin E – kolistin se ve výjimečných případech užívá celkově •Působí i na nerostoucí bakterie •Rezistentní jsou všechny grampozitivní bakterie a všechny protey, providencie, morganelly a serratie N N N N N Chinolonová chemoterapeutika I •Působí na nukleové kyseliny (inhibice gyrázy) •Od 2. generace jsou baktericidní •Nepodávat do 15 let (růstové chrupavky) •I. generace (kyselina oxolinová) a část II. generace (norfloxacin – NOLICIN) jen pro močové infekce •Větší část II. generace – ofloxacin (TARIVID), ciprofloxacin (CIPLOX), pefloxacin (ABAKTAL) – i pro systémové infekce •Novější III. a IV. generace – sparfloxacin, moxifloxacin – se u nás používají málo (v USA se používají například u streptokokových infekcích při rezistenci na penicilin, což u nás není potřeba) Aminoglykosidy •Působí baktericidně v úvodu proteosyntézy •Jsou ototoxické (poškozují sluch) a nefrotoxické (poškozují ledviny) •Při současném podávání s peniciliny a cefalosporiny se účinek zvyšuje, takže stačí podat menší dávku (která je méně toxická) •Streptomycin se používá už jen jako antituberkulotikum. •Nejvíc se používá gentamicin a amikacin •Neomycin s bacitracinem dohromady = lokální framykoin (PAMYCON). Neomycin je příliš toxický, proto lze tuto směs používat jen pro lokální léčbu. •Už ve starých dílech „Nemocnice na kraji města“ se léčí „gentlemanovýma kouličkama“… vlastně gentamicinovými kuličkami J Makrolidy, linkosamidy, tetracykliny, amfenikoly •Působí na proteosyntézu, avšak nikoli na její počáteční fázi. Všechny jsou bakteriostatické •Makrolidy a linkosamidy jsou vhodné jen pro grampozitivní bakterie (až na výjimky, jako jsou hemofily a některé G- anaeroby) •Tetracykliny a amfenikoly mají široké spektrum •Tetracykliny a amfenikoly patří k starším antibiotikům, dnes se pro toxicitu užívají spíše méně. Naopak makrolidy se dnes až nadužívají. Makrolidy (a azalidy) •I. generace: erythromycin, v praxi se užívá málo, ale v laboratoři se pořád testuje citlivost na něj, která se u mnohých bakterií dá vztáhnout i na ty další. •II. generace: roxithromycin (RULID); josamycin (WILPRAFEN) a spiramycin se příliš nepoužívají •III. generace: klarithromycin (KLACID), azithromycin (SUMAMED). Azithromycin se někdy nepovažuje za pravý makrolid, ale za azalid, od ostatních se liší lepším intracelulárním průnikem a dlouhodobým účinkem Linkosamidy •Používá se linkomycin (LINCOCIN) a klindamycin (DALACIN C) •Rezervní antibiotika určená zejména pro použití v ortopedii a chirurgii •Velmi dobrý účinek na většinu anaerobů •Výjimkou je Clostridium difficile – rezistentní. Při dlouhodobém podávání linkosamidů (někdy ovšem i jiných antibiotik) se přemnoží a produkuje velká množství toxinu. Vznikne závažné onemocnění – pseudomembranosní enterokolitida Tetracyklinová antibiotika •Poměrně široké spektrum, ale mohou být sekundární rezistence •Nesmějí se podávat do deseti let (vývoj zubů) •Používají se dnes méně než dříve, ale občas jsou stále nenahraditelné (u chlamydiových a mykoplasmových nemocí jsou lékem volby •Nejvíc se používá doxycyklin Chloramfenikol (amfenikoly) lŠiroké spektrum a nepříbuznost s jinými atb je výhoda (při rezistenci na jiná atb zůstává účinný) lMá vynikající průnik do likvoru lAvšak: je výrazně hematotoxický (nepříznivě ovlivňuje krvetvorbu), proto se dnes skoro nepoužívá Analoga kyseliny listové •Patří sem zejména sulfonamidy, syntetické antimikrobiální látky, které se začaly používat ještě před penicilinem •Nežádoucí účinky jsou kožní alergické projevy, fototoxicita, vzácně i útlum kostní dřeně •Látky jsou bakteriostatické a používají se nejvíce na močové, ale občas i např. respirační infekce •Nejběžnější je sulfametoxazol v kombinaci s pyrimidinovým chemoterapeutikem trimetoprimem – ko-trimoxazol (BISEPTOL, SUMETROLIM a několik desítek dalších firemních názvů této kombinace). V této kombinaci může být při vyšších koncentracích jeho účinek i baktericidní •Působí kromě bakterií i proti některým prvokům Nitrofurantoin (a nifurantel) •Působí na metabolismus cukrů. Je bakteriostatický. Mají poměrně široké spektrum •Nitrofurantoin se užívá na močové infekce. Podezíral se ze závažných nežádoucích účinků na gastrointestinální trakt, ty se však již v současnosti nepovažují za tak závažné. •Nifuratel se používá lokálně, hlavně v gynekologii, buď samotný (MACMIROR) nebo v kombinaci s antimykotikem (MACMIROR KOMPLEX, kombinace s nystatinem) Nitroimidazoly •Působí na syntézu nukleových kyselin u anaerobních bakterií. Kromě nich ale působí také na prvoky (T. vaginalis, E. histolytica) •Používá se metronidazol (ENTIZOL, EFLORAN a ornidazol (AVRAZOR, TIBERAL). Nejčastěji se využívají v léčbě gynekologických nebo střevních infekcí •Některá se kombinují s antimykotiky, např. KLION je směs metronidazolu s antimykotikem – Mikonazolem. Používá se v gynekologii. Nová antibiotika •Linezolid (ZYVOXID) je antibiotikum z nové skupiny oxazolidinových antibiotik. Inhibuje proteosyntézu. Používá se proti G+ mikrobům tam, kde nechceme použít glykopeptidy, případně u rezistence na ně (vankomycin rezistentní enterokoky – viz dále) •Quinupristin+dalfopristin je kombinovaný přípravek streptograminových antibiotik se širokým spektrem účinku (SYNERCID) •Tigecyklin (TIGACIL) je glycylcyklinové antibiotikum vzdáleně příbuzné tetracyklinům, rovněž se širokým spektrem •Fidaxomicin (DIFICLIR) je nové makrocyklické antibiotikum proti infekcím Clostridium difficile [USEMAP] Přehled dalších antiinfektiv Antituberkulotika •Na rozdíl od běžných antibiotik se používají vždycky v kombinaci, kombinují se tři nebo čtyři •Důvodem je častý vznik rezistence, a zároveň také nutnost zasáhnout tuberkulózní bacily uvnitř lidským buněk i mimo buňky (některé léky účinkují jen na ty nebo na ony) •Nejčastěji se používá streptomycin, rifampicin, izoniazid, etambutol, etionamid a některá další Antivirotika (virostatika) •Používají se jen u závažných virových infekcí, ty běžné se léčí jen symptomaticky* •U velkého množství virů ani neexistuje adekvátní antivirotická léčba •V praxi se zatím nepoužívá in vitro testování citlivosti virů na antivirotika •Léčba se proto opírá spíše o zkušenosti ze změn účinnosti jednotlivých preparátů •Zpravidla mají smysl jen je-li infekce zachycena v.inkubační době nebo ve fázi prodromů, ne již u rozvinuté infekce (např. herpesvirové) *to znamená, že se řeší příznaky, ne příčina nemoci Přehled antivirotik (kromě antiretrovirotik) (stačí umět uvést příklady) HSV (1 a 2), VZV acyklovir p. o., i. v., lokálně HSV, VZV, EBV valaciklovir p. o. CMV valaganciklovir p. o. HSV1, HSV2 trifuridin p. o. CMV, HBV, HSV ganciklovir i. v. RSV, chřipka a jiné foskarnet i. v. chřipka A ribavirin i. v., p. o., aerosol hepatitida B adefovir dipivoxil p. o. HPV podofylotoxin lokálně HPV, VZV, HBV interferony i. v. chřipka amantadin, zanamivir, oseltamivir p. o. Léky účinné proti herpesvirům •Používají se lokálně i celkově •Působí proti replikaci virů •Dávkují se po osmi až dvanácti hodinách •Pro léčbu pásového oparu je u acikloviru doporučeno použít parenterální formu •Pro léčbu infekcí CMV se užívá ganciklovir, valaganciklovir, cidofovir a foskarnet. Jsou účinnější, ale bohužel i toxičtější. Při oparu lokalizovaném na rtu lze údajně též použít extrakt z.meduňky (Mellisa officinalis), který obsahuje např. kyselinu rozmarýnovou. Extrakt má být účinný především v počátečních stádiích onemocnění. (Nalezeno na internetu, bez záruky) Léky účinné proti chřipce •Používají se u oslabených osob •Na rozdíl od očkování je nelze použít k primární prevenci, některé však lze použít k profylaxi •Starší: amantadin a rimantadin, ztrácejí účinnost (proti klasické chřipce). Brání průniku a začlenění viru do buňky •Oseltamivir a zanamivir jsou modernější a účinnější preparáty, k použití i proti H5N1. Jsou to inhibitory neuraminidázy •Dávkují se po 12–24 hodinách. Léčbu je třeba zahájit co nejdříve Přehled antiretrovirotik, tj. léků proti HIV (jen pro informaci, stačí znát 1–2 příklady) Inhibitory proteáz sakinavir, indinavir, ritonavir, nelfinavir Nukleosidové a nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy Zidovudin (= azidothymidin), didanosin, stavudin, zalcitabin, lamivudin, abakavir, tenofovir, emtricitabin Kombinace předchozích tamivudin + zidovudin tenofovir + emtricitabin Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy nevirapin, efavirenz Další antivirotika •Interferony se používají v léčbě papilomavirových infekcí, hepatitid, infekcí způsobených virem varicella-zoster aj. Účinek je komplexní •Podofylotoxin se používá lokálně proti papilomavirovým condylomata accuminata •Z dalších se používá vidarabin, iododeoxyuridin a mnoho dalších •Rozvoj antivirotik •je očekáván Antimykotika •Antimykotika jsou léky na houby (tj. kvasinky a plísně, přesněji řečeno jimi způsobená onemocnění) •Lokální antimykotika se používají u nekomplikovaných kožních a slizničních mykotických infekcí •Celková léčba je nutná u systémových mykóz, ale i u opakujících se nebo komplikovaných mykóz kožních a slizničních (například vaginálních) Polyenová antimykotika: amfotericin B •Amfotericin B je účinné, ale velmi toxické (nefrotoxické) antimykotikum. •Nepůsobí příliš na dermatofyty*, ale na kvasinky má dobrou účinnost i při rezistenci na imidazolová a triazolová antimykotika. Působí i na kropidláky a plíseň hlavičkovou. Navzdory své jedovatosti zůstává lékem volby u některých závažných infekcí, kde by jiná léčba nebyla dostatečně účinná. •Účinkuje také proti některým prvokům. *vláknité kožní houby, více v prezentaci o houbách a parazitech Polyenová antimykotika: ambisom •Ambisom je odvozenina, takzvaný liposomální derivát amfotericinu B •Spektrum účinnosti je zachováno, přičemž výskyt nežádoucích projevů je nižší (asi pětinásobně nižší toxicita) •Z klinického pohledu je také výhodný, protože jeho podávání nevyžaduje několikahodinové infúze, ale jen asi 40 minut •Jde ovšem bohužel o velmi nákladný preparát Polyenová antimykotika: ostatní •Nystatin účinkuje zejména na kandidy a používá se s výhodou k eliminaci střevního rezervoáru kandidové infekce (tj. situace, kdy kvasinková infekce vypukla mimo střevo, ale ze střeva je stále „zásobována“ novými a novými kvasinkami) •Natamycin má podobné zaměření. Při použití vaginálních globulí se projevuje jeho současný účinek na bičenky poševní. Jinak se používá v potravinářství (například kůra tvrdých sýrů se někdy ošetřuje natamycinem) •Ani tyto preparáty neúčinkují na dermatofyty Imidazolová antimykotika •Lokálně i celkově podávané preparáty, na rozdíl od většiny jiných se používají i perorálně (= ústy, v tabletách) •Inhibice syntézy ergosterolu v membráně •Minimální nežádoucí účinky •Hodí se k léčbě kožních a slizničních, nikoli však systémových mykóz •Patří sem mikonazol a ketokonazol, a dále pouze lokální klotrimazol, ekonazol, bifonazol, oxikonazol a fentikonazol Triazolová antimykotika •Jsou účinnější než imidazoly, ani ne tak spektrem účinku, ale spíše biologickým poločasem, dávkováním apod. •Lze je použít i k léčbě systémových mykóz •Patří sem itrakonazol, flukonazol a nový vorikonazol •Flukonazol je dobře snášen a je účinný, avšak druh Candida krusei je primárně rezistentní •Itrakonazol je lékem volby u aspergilózy průdušek a plic (= bronchopulmonární). Používá se perorálně. Analoga nukleotidů •Flucytosin (5-fluorocytozin) se v buňce houby mění na cytostatikum, kdežto člověk ho příliš nemetabolisuje, takže mu neškodí •Nedoporučuje se podávat ho samotný (v monoterapii), spíše v kombinaci s amfotericinem B. •Výjimka z předchozího: u dětí lze monoterapii použít u kandidózy močových cest. Echinokandiny, allylaminy a ostatní •Caspofungin (CANCIDAS) a nový anidulafungin (ECALTA) jsou echinokandidová antimykotika k léčbě invazivní kandidózy a aspergilózy •Jsou to rezervní antimykotika •Nebývají na ně rezistence •Terbinafin a naftifin jsou allylaminová antimykotika – novější lázky k léčbě dermatomykóz •Jodid draselný je opomíjená lokální terapie některých kandidóz [USEMAP] Antiparazitární látky •Antiparazitární látky je souhrnný název pro látky působící proti parazitům •Ve skutečnosti je tato skupina různorodá tak, jako jsou různorodí paraziti sami •In vitro citlivost se u parazitů netestuje •Chemoprofylaxe malárie představuje snad jediný případ, kdy se antimikrobiální látka používá dlouhodobě k profylaxi •Dělí se na antiprotozoika, anthelmintika a látky proti vnějším parazitům [USEMAP] Rezistence a polyrezistetní kmeny Rezistence mikrobů na antimikrobiální látky •Primární rezistence: všechny kmeny daného druhu jsou rezistentní. Příklad: betalaktamová atb nepůsobí na mykoplasmata, která vůbec nemají stěnu. •Sekundární rezistence: vznikají necitlivé mutanty, a ty při selekčním tlaku antibiotika začnou převažovat. (Escherichie mohou být citlivé na ampicilin, ale v poslední době výrazně přibývá rezistentních kmenů) •Jediný způsob, jak zjistit sekundární rezistenci, je laboratorní otestování citlivosti daného konkrétního kmene na antibiotika. Mechanismy rezistence •Mikrob zabrání vniknutí antibiotika do buňky •Mikrob aktivně vypuzuje antibiotikum z buňky •Mikrob nabídne antibiotiku falešný receptor •Mikrob enzymaticky štěpí antibiotikum (například betalaktamázy štěpí betalaktamová antibiotika) Epidemiologicky významné rezistence – 1 •MRSA – methicilin rezistentní stafylokoky. Nevpouštějí do svých buněk oxacilin ani jiné betalaktamy. Mnohé MRSA jsou rezistentní také na další atb (makrolidy, linkosamidy). Citlivé zůstávají glykopeptidy (vankomycin, teikoplanin). •VISA, VRSA – stafylokoky částečně nebo úplně rezistentní i na glykopeptidy •VRE – vankomycin rezistentní enterokoky. Snadno se šíří – enterokoky má spousta lidí ve stolici http://ecdc.europa.eu/en/healthtopics/antimicrobial_resistance/database/Pages/map_reports.aspx MRSA v Evropě 2016 MRSA 2016 Epidemiologicky významné rezistence – 2 •Producenti ESBL (Extended Spectrum Beta Lactamase). G- bakterie (klebsiely, ale i E. coli aj.) mohou tvořit širokospektré betalaktamázy, kde ani účinek inhibitorů není dostatečný. Účinné bývají jen karbapenemy a někdy některá ne-betalaktamová atb. •MLS rezistence je sdružená rezistence na makrolidy a linkosamidy (a steptograminy), u streptokoků a stafylokoků. U S. aureus zatím naštěstí vzácné. Mediální rozměr těchto kmenů •Týká se jen určitých typů (zejména MRSA) •Často ovlivňuje i zdravotnický personál •Lidé přitom mají strach z MRSA, ale pomíjejí jiné, rovněž velice závažné rezistence (VRE, ESBL, MLS rezistence stafylokoků) •Podobná situace je i u jiných mikrobiálních nemocí („masožravé streptokoky“, „šílené krávy“, „ptačí chřipka“ – často mají své „lidové názvy“) [USEMAP] Obavy veřejnosti (včetně zdravotnické, zejména sester) •je třeba obrátit konstruktivním směrem (chování, které opravdu vede ke snížení riskantního chování ve vztahu k nemoci) •naopak je třeba zamezit nekonstruktivní panice, která má za následek tlak na zbytečné nezdůvodněné vyšetřování osob, které nejsou v riziku, zbytečné užívání léčiv a podobně Antibiotická politika „Antibiotická politika“, atb střediska •Používání širokospektrých antibiotik představuje selekční tlak – přežívají rezistentní kmeny bakterií •V zemích, kde se antibiotika používají volně, bývají vysoké počty rezistencí na antibiotika •U nás existují „volná antibiotika“, která mohou lékaři předepisovat volně, a „vázaná atb“, jež musí schvalovat antibiotické středisko •Atb střediska bývají zřizována při velkých nemocnicích. Dělají i poradenskou činnost. Principy antibiotické politiky Převzato z přednášky prim. Jindráka z Nemocnice na Homolce pro studenty 2. LF UK v rámci výuky farmakologie •omezení používání antibiotik na léčbu infekcí •trvalé zvětšování prostoru cílené léčby na úkol empirické (tj. léčby „podle zkušenosti“) •eliminace nevhodné a chybně indikované léčby •eliminace chybné volby antibiotika •eliminace chybného dávkování a délky podávání •Tolik pan primář Jindrák, další rozvinutí jednotlivých bodů už je moje J Omezení používání antibiotik •používání antibiotik u virových infekcí •používání antibiotik u neinfekčních onemocnění •používání antibiotik z rozpaků, „protože je to zvykem“, „protože to chce pacient“ •používání „profylaxe“ tam, kde to není indikováno a kde o žádnou profylaxi nejde •používání celkových antibiotik k lokální léčbě, často tam, kde vůbec není léčba indikována (i při lokálním podávání antibiotik se zvyšuje riziko bakteriální rezistence) Individualizace podání atb •Každé předepsání atb by mělo být individuální, mělo by být použito takové atb a v takovém dávkování, aby to odpovídalo konkrétní situaci daného pacienta •Nelze objednávat antibiotika „do zásoby, aby na oddělení bylo“ Ekonomika antimikrobiální léčby •Oblast antimikrobiální terapie má i jednu výhodu. V mnoha jiných oblastech je účinná a komfortní léčba drahá, levná léčba může být medicínsky horší •U antibiotik zpravidla platí, že medicínské hledisko (volit cíleně preparát s úzkým spektrem účinku, neselektující rezistentní kmeny) je také ekonomicky výhodné – tyto klasické preparáty bývají (levná) generika. •Dnes už ale i toto přestává platit – zejména fluorochinolony jsou širokospektré a zároveň i levné (skončila jim už patentová ochrana. •Problém je také to, že levné a úzkospektré léky občas nechce nikdo vyrábět, protože se to výrobcům nevyplatí Spolupráce s veterináři •Problémem při komplexním řešení atb rezistence je také veterinární používání antibiotik •Ještě před nemnoha lety se antibiotika používala u zvířat i z jiných než terapeutických důvodů (jako výživový doplněk). To je nyní přinejmenším v EU zakázáno •Připouští se tedy jen terapeutické (léčebné) použití atb u zvířat, a to pokud možno použití takových atb, která se nepoužívají u člověka. Ovšem s ohledem na zkřížené rezistence to nemusí být dostatečné [USEMAP] In vitro testování citlivosti Metody zjišťování citlivosti in vitro •Zjišťování citlivosti in vitro = v laboratoři •Nezaručí stoprocentní účinnost léčby •Přesto vhodné u většiny nálezů kultivovatelných patogenních bakterií •V běžných případech kvalitativní testy (citlivý – rezistentní). Nejčastěji se používá klasický difúzní diskový test. •U závažných pacientů kvantitativní (zjišťujeme MIC), zpravidla E-testem nebo mikrodilučním testem Difúzní diskový test •Na MH (nebo jiný) agar se štětičkou plošně naočkuje suspenze baktérie •Pak se nanášejí tzv. antibiotické disky – papírky napuštěné antibiotikem •Atb difunduje (prostupuje) z disku agarem dál •Koncentrace atb klesá se vzdáleností od disku •Pokud mikrob roste až k disku, nebo má jen malou zónu, je rezistentní (necitlivý) •Je-li kolem disku dost velká zóna citlivosti (větší než stanovená hranice), je citlivý. Difúzní diskový test atbpsae21 Foto: archiv MÚ Difúzní diskový test v praxi: zóny se změří a porovnají s referenčními www.medmicro.info Žádná zóna: Mikrob je rezistentní Zóna je větší než hraniční: Mikrob je citlivý Zóna existuje, ale je menší než hraniční: Mikrob je rezistentní C:\Uživatel\Ondra\Obrázky a fotky\Odborné\Z internetu\Medici\Stafylokoky\55 etest staf.jpg E-testy •Podobné difúznímu diskovému testu •Místo disku se však použije proužek •V proužku stoupající koncentrace atb od jednoho konce ke druhému. •Zóna není kruhová, ale vejčitá. •Test je kvantitativní •Na papírku je stupnice • jednoduché odečítání http://www.microbes-edu.org Mikrodiluční test •Atb je v řadě důlků v plastové destičce, koncentrace postupně klesá •Nejnižší koncentrace, která inhibuje růst, představuje hodnotu MIC •Jedna destička se zpravidla použije pro jeden kmen, např. 12 antibiotik, každé v 8 různých koncentracích Foto: archiv MÚ P3160025u Zjišťování faktorů rezistence •Někdy je lépe speciálními metodami zjišťovat přítomnost konkrétních faktorů rezistence, např. betalaktamáz. Mil02Pop [USEMAP] lMůže se jednat o diagnostické proužky (chemický průkaz daného enzymu) nebo testy na jiném principu. Foto: archiv MÚ Fágová terapie Fágová terapie •Jak antibiotika ztrácejí účinnost (bakterie jsou rezistentní), dostávají se do zorného pole opět alernativní způsoby léčby. •Je také možné vyzkoušet účinek fágů či fágového lyzátu (směs bílkovin produkovaných fágem) na kulturu mikrobů (v místě, kde byl aplikován fágový lyzát, bakterie buď rostou, nebo nerostou). Případně používáme preparáty, obsahující jak lyzát, tak i živé fágy. Příkladem je preparát STAFAL. Bakteriofágová terapie v praxi •Na tomto obrázku vidíte kmen stafylokoka, naočkovaného tak, že pokrývá celý povrch média. Avšak fágový preparát přítomnost zón lýzy – což znamená, že kmen je citlivý k danému fágovému preparátu*. (Nepřítomnost zón lýzy by znamenala, že kmen je vůči danému fágu rezistentní.) E:\stafouš s fágy.jpg *Zde STAFAL, výrobce Sevapharma, a. s. (CZE) Konec prezentace 07 think again [USEMAP] [USEMAP] Prevence, profylaxe, léčba •Prevence: předcházíme chorobě, riziková situace ještě nenastala (ještě mne nekousl pes, ale už jsem se naočkoval proti vzteklině) •Profylaxe: předcházíme chorobě, riziková situace už nastala (očkuji se proti vzteklině, pes už mne kousl, ale příznaky vztekliny ještě nemám) •Léčba: řešíme chorobu, která už nastala a projevuje se svými příznaky