Zánět, hojení ran, autoimunitní onemocnění Zánět Definice, akutní a chronický, mediátory, horečka Imunitní systém • rozeznání „vlastního“ od „cizího“ – antigen (nosič, epitop) x alergen – imunogenita, specifičnost • základní funkce – obranyschopnost • odpověď na ohrožení spolu se stresovou reakcí – homeostáza • průběžné odstraňování starých a poškozených buněk s cílem udržet integritu – imunitní dohled nad replikací a reprodukcí • likvidace mutovaných buněk • obrana – 1. linie • fyzikální, mechanická a biochemická – 2. linie • zánětlivá reakce • není tvořen přesně ohraničenou anatomickou strukturou • orgány a tkáně imunitního systému – kostní dřeň a periferní krev – slezina – thymus – lymfatické uzliny – mimouzlinová lymfatická tkáň • Peyerovy plaky Buňky imunitního systému Složky imunitního systému • podle způsobu rozpoznání antigenu – nespecifická (vrozená) – specifická (získaná) • podle zapojeného systému – buněčná – látková • další spolupracující systémy – koagulační – fibrinolytický – cévní endotel – proteiny akutní fáze Lidské obranné mechanizmy • fyzikální a mechanické bariéry – kůže • tight junctions, obrat buněk • nižší teplota – inhibice růstu bakterií – výstelka GIT, dýchacích cest a urogenitálního traktu • Gobletovy b. v dýchacích cestách – produkce hlenu • biochemické bariéry – kůže • mastné kys. a kys. mléčná • lysozym • acidický povrch (pH 3 -5) – nevhodný pro růst bakterií Biochemická obrana • antimikrobiální peptidy – produkované epitel. b., – vysoká lokální koncentrace – baktericidní účinek • kathelicidiny – neutrofily, žírné b., epitelie – u člověka pouze 1 • defenziny – neutrofily, Panethovy b., epitelie • kolektiny – ochrana před respiračními onemocněními – působení • destrukce buněčných membrán • aktivace imunitního systému • „normální bakterie“ – např. střevo • prospěšné • pomáhají při trávení – mastné k., polysacharidy • inhibice kolonizace – amoniak, fenoly, indoly • ovlivnění antibiotiky Zánětlivá odpověď • odpověď na poškození – infekce, mechanické poškození, ischemie, chemikálie, ionizující záření • zánět – buněčná a látková komponenta, nespecifický • uplatňují se – cévy – plazmatické proteiny • komplement, srážecí kaskáda, kininový systém – buňky • žírné b., neutrofily, monocyty a makrofágy, bazofily, NK buňky, trombocyty • látky produkované buňkami Akutní zánětlivá reakce Reakce cév • příznaky – zarudnutí – zvýšená teplota – edém – bolest • změny v mikrocirkulaci – vazodilatace – zvýšená permeabilita a únik tekutiny – adheze a migrace bílých krvinek • průběh – konstrikce arteriol – vazodilatace • zvýšený průtok krve v dané oblasti • únik plazmy – edém • viskóznější krev, pomalejší tok, lokální zvýšení teploty a zarudnutí • adheze a přestup leukocytů z cév Průběh zánětlivé reakce Procesy probíhající v místě poškození • v tkáni – tekutina • naředění toxinů, proteiny pomáhají destrukci a zadržení bakterií, buňky fagocytují bakterie – omezení šíření zánětlivé odpovědi – interakce se složkami adaptivní odpovědi – příprava na a spuštění procesu hojení Fáze zánětu • tekutina a debris – lymfatické cévy – aktivace B a T lymfocytů antigeny z lymfy • akutní fáze zánětu – krátká (8-10 dní) • do eliminace problému – začíná ihned po poškození/infekci – zahrnuje • reakci cév • aktivaci plazmatických proteinových systémů • aktivaci různých typů buněk Plazmatické proteiny • komplement, srážení kaskáda, kininový systém • společné rysy – každý systém z více proteinů v krvi – normálně inaktivní – některé z proteinů jsou enzymy – neaktivní (proenzymy) – aktivace produkty tkáňového poškození nebo infekcí – aktivace prvního spouští kaskádu aktivací dalších složek Komplementový systém • 10 % sérových proteinů • přímá destrukce patogenů a aktivace zánětlivé reakce • lektinová cesta aktivace – bez protilátek, MBL – podobná klasické cestě • klasická cesta aktivace – vazba imunitního komplexu na protein C1 • aktivace C3 konvertázy – kaskáda enzymatických aktivací – výsledkem je aktivace C5 – spouštěna také • heparinem, DNA, RNA, CRP – C3 – spontánní aktivace (nízká úroveň) • Inaktivace faktory H a I • alternativní cesta aktivace – spouštěna LPS (endotoxin) nebo polysacharidy buněčné stěny – vazba C3b a ochrana před inaktivací Aktivace komplementu Komplement • aktivace C5 • spolu s C6 – C9 vytvoří póry v membráně – voda a ionty do buňky – až lýza • tvorba nízkomolekulárních fragmentů – C4a, C2b, C3a, C5a – anafylatoxiny (C3a a C5a) • indukce degranulace žírných buněk – histamin – vazodilatace – zvýšená permeabilita – C5a – hlavní chemotaktický faktor pro neutrofily – C3a –adheze na bakterii • efektivní opsonin – označení pro neutrofily a makrofágy • anafylatoxická aktivita – potřebná v časných fázích – blízko místa zánětu – lokální degranulace žírných b. • chemotaktická aktivita – potřebná delší dobu – přitahuje leukocytyz cirkulace – karboxypeptidáza • plazmatický enzym inkativující C3a a C5a • chemotaktická aktivita zůstává zachována Koagulační kaskáda • plazmatické proteiny • fibrinová síť – brání šíření infekce – zachycení mikroorganizmů – zastavení krvácení – příprava na obnovu tkáně a hojení • vnější a vnitřní cesta – schází se u faktoru X • aktivace – kolagen, proteinázy, kallikrein, plazmin – bakteriální produkty • endotoxiny – produkce fragmentů zesilujících zánětlivou odpověď • fibrinopeptidy A a B • chemotaxe – neutrofily • ↑ permeabilita cév Koagulační kaskáda Plazmatický kininový systém • zesiluje zánět – bradykinin • vazodilatace, bolest • ↑ permeabilita cév • chemotaxe (leukocyty) • kontrakce hladké svaloviny – pomalejší než histamin – uplatnění v pozdní fázi zánětu – kromě plazmatického existuje i tkáňový kininový systém – kininy degradovány kininázami Interakce komplement-srážení-kininy • všechny tři systémy jsou propojené – aktivace jednoho má podobný efekt na ostatní • plazmin – regulace tvorby sraženiny – aktivace komplementu – aktivace kininové kaskády • přes faktor XII • aktivace faktoru XII – aktivace srážení – tvorba plazminu – aktivace kininů – aktivace komplementu (C1) • přísná regulace – nutná efektivní aktivace – striktní omezení na místo postižení/infekce • regulační enzymy – karboxypeptidáza • C3a, C5a – kinináza – histaminázy – inhibitor C1 esterázy • inhibice komplementu – všechny 3 cesty aktivace • inhibice srážení a kininového systému Interakce: komplement x kininy x srážení Buněčné receptory • pattern recognition receptors (PRR) – rozeznávání molekulárních „vzorců“ infekčních agens a jejich produktů (pathogenassociated molecular patterns = PAMP) – nebo produktů buněčného poškození – PRR na buňkách tvořící rozhraní mezi organizmem a prostředím • kůže, dýchací cesty, GIT… • většina na povrchu buněk, některé vylučované, např. MBL • Toll-like receptory (TLR) – 10 funkčních u člověka – rozpoznávají • PAMP na mikroorganizmech – LPS, peptidoglykany, lipoproteiny, zymosan, virové proteiny • některé povrchové struktury • mikrobiální nukleové kyseliny – interakce s PAMP může vést k aktivaci buňky • Uvolnění cytokinů Další buněčné receptory • komplementové – na různých buňkách imunitního sytému • granulocyty, lymfocyty, monocyty, makrofágy, žírné b., erytrocyty, destičky – rozeznávají fragmenty produkované při aktivaci komplementu – odstraňování imunokomplexů – např. CR1, CR2, C3, CR4 • scavengerové – na makrofázích – rozpoznávání a fagocytóza • patogeny • pozměněné lipoproteiny • fosfatidylserin – staré erytrocyty – apoptotické buňky • označené LPS – odstranění z cirkulace Žírné buňky (mastocyty) • centrální role v zánětu • v intersticiu a blízkosti cév • v tkáních, které jsou v přímém kontaktu s vnějším prostředím – kůže, dýchací cesty, GIT • aktivace – fyzikální • teplota,, trauma, UV, γ-záření – chemická • toxiny, jedy, proteázy, antimikrobiální peptidy – imunologická • anafylatoxiny, IgE – pomocí TLR • degranulace – efekty histaminu • konstrikce velkých cév • dilatace postkapilárních venul • více krve do mikrocirkulace • zvýšená permeabilita cév – H1 receptory – prozánětlivé • na sval. b. - bronchokonstrikce – H2 – protizánětlivé • potlačuje leukocyty – neutrofily • oba typy receptorů • H1 – chemotaxe • H2 – inhibice – chemotaktické faktory pro • neutrofily a eozinofily Mediátory žírné buňky • leukotrieny – efekty podobné histaminu • méně účinná stimulace a delší působení – uplatnění v pozdních fázích zánětu • prostaglandiny – z arachidonové kyseliny – efekty • ↑ permeabilita, vazokonstrikce • bolest • chemotaxe neutrofilů – blokáda syntézy prostaglandinů • NSAID • faktor aktivující destičky – produkován fosfolipázou A2 – hlavní zdroj – žírné buňky – produkují ho také • neutrofily, monocyty, endoteliální buňky – účinky jako leukotrieny Působení histaminu Mediátory syntetizované žírnou buňkou Fagocytóza • pohlcení a odstranění poškozených buněk a cizorodého materiálu • zánětlivé mediátory – indukce adhezivních molekul • selektiny a integriny – adheze a diapedeza – NO produkovaný endotelem • pohyb leukocytů perivaskulárně – chemotaktické faktory • C3a, C5a, kallikrein, aktivátor plazminogenu – neutrofily uvolňují MCF • fagocytóza 1. opsonizace • PAMP – PRR – pomalé, neefektivní • C3b nebo protilátka 2. endocytóza a tvorba fagozomu • primární granula – MPO, lysozym, defenziny, elastáza, kys. hydroláza • sekundární granula – lysozym, kolagenáza, laktoferin 3. fůze (fagolyzozom) 4. destrukce Fagocytóza • destrukce závislá na kyslíku – oxidativní vzplanutí – glukóza do pentózového cyklu – produkce NADPH – NADPH oxidáza – tvorba superoxidu • vznik dalších radikálů (H2O2) – myeloperoxidáza • HClO – destrukce bakterií a hub • na kyslíku nezávislé mechanizmy destrukce – nízké pH (3.5 – 4.5) – proteiny defenziny – enzymy – lysozym, proteázy – laktoferin • přirozené inhibitory proteáz – inhibice enzymů uvolěných při rozpadu fagocytů • α1-antitrypsin Fagocytóza Fagocyty • neutrofily – nejpočetnější – v místě zánětu za 6 – 12 hod – krátká životnost, nedělí se – součást exsudátu • monocyty a makrofágy – v místě zánětu později • 3 – 7 dní – monocyt (14 – 20 µm) – makrofág (20 – 40 µm) • aktivnější než monocyt • dělí se, odolnější než neutrofil • rozdíly mezi neutrofily a makrofágy – kdy se dostanou do tkáně – schopnost dělení – chemotaktické faktory – enzymy v lysozomech – aktivace adaptivní odpovědi – reparace tkáně Aktivace makrofágů • některé bakterie jsou odolné vůči granulocytům i makrofágům – Mycobacterium tuberculosis – M. leprae, Salmonella typhi • výsledkem aktivace makrofágů je jejich zvýšená – aktivita, velikost – povrch plazm. membrány – metabolizmus glukózy – počet lysozomů – produkce dalších mediátorů • G-CSF, IFN-γ, IL-1β,…. Další buňky • eozinofily – ochrana proti parazitům – regulace mediátorů uvolněných z žírných buněk • v lysozomech enzymy degradující vazoaktivní látky • histamináza, arylsulfatáza B • bazofily – v krvi nejméně četný granulocyt – podobný žírné buňce – produkce IL-4 • NK buňky – eliminace buněk infikovaných viry (+ nádorové buňky) – efektivnější v oběhu • trombocyty – fragmenty megakaryocytů – aktivace (např. kolagen, trombin, tromboxan, PAF, Ag-Ab) • zastavení krvácení • degranulace – α granula » koagulační proteiny, adhezivní molekuly, růstové faktory, inhibitory proteáz – Denzní granula » ADP, Ca, Mg, serotonin – efekt podobný histaminu Cytokiny • cytokiny – zajišťují komunikaci mezi buňkami imunitního systému – většinou solubilní – efekt • změna exprese adhezivních molekul a membránových receptorů • změna aktivity enzymů • změna transkripčního programu – klasifikace • původně interleukiny – inter = mezi • Některé popsány před zavedením klasifikace • chemokiny – skupina cytokinů s chemotaktickým působením – chemoaktraktanty • ovlivnění proteinů cytoskeletu • ovlivnění exprese povrchových molekul – působení na buňky s příslušným receptorem • koncentrační gradient Působení cytokinů Cytokiny • vysoká afinita receptorů pro cytokiny • časté uvolnění v blízkosti receptorů • malé množství cytokinu může mít silný biologický efekt • působení cytokinů – pleiotropní – redundantní – synergistické – antagonistické – kaskádová indukce Cytokinová síť • cytokiny produkují především – TH buňky, makrofágy a dendritické buňky – aktivace cytokinové „sítě“ – ovlivnění • imunitní odpovědi • zánětu • hematopoezy • hojení ran Systémový zánět - projevy • zvýšený počet cirkulujících leukocytů – hlavně neutrofily – nezralé formy • tyčka, metamyelocyt, příp. myelocyt – produkty zánětu stimulují proliferaci prekurzorů granulocytů a monocytů • C3a, G-CSF • tvorba proteinů akutní fáze • vzestup teploty – horečka • tachykardie • hyperventilace • únava • nechutenství • metabolické a endokrinní změny – ↑ glukoneogeneze, proteinový katabolizmus, ACTH, kortizol, glukagon, aldosteron – ↓ albumin, Fe, Zn, MT, transferin Systémový zánět – proteiny akutní fáze • tvořeny v játrech • max. hodnoty 10 – 40 hod po infekci • IL-1 – vyvolává horečku – zvýšené uvolnění IL-6 • stimulace syntézy proteinů akutní fáze • smysl reakce – zastavení mikrobiálního růstu a pomoc při obnově homeostázy • C-reaktivní protein • sérový amyloid A • orosomukoid • inhibitory proteáz • některé koagulační faktory • transportní proteiny • složky komplementu Typické změny hladin CRP, fibrinogenu, sedimentace erytrocytů a albuminu během reakce akutní fáze Chronický zánět • trvá min. 2 týdny • často mu předchází neúspěšná akutní fáze • někdy vzniká bez akutní odpovědi – některé mikroorganizmy jsou rezistentní k degradaci fagocyty • Mycobacterium – iritace toxiny produkovanými mikroorganizmy i po jejich odstranění – některé pevné iritanty • prach, tříska • výrazná infiltrace lymfocyty a makrofágy • nelze-li zničit mikroorganizmy během akutní fáze vzniká granulom – ohraničení infekčního agens nebo poškozené tkáně makrofágy a lymfocyty – makrofágy fúzují a tvoří obří buňky – jiné diferencují v epiteliodní buňky odstraňující debris – jádro tvoří makrofágy, kolem nich lymfocyty – depozita kolagenu, případně kalcifikace Granulom • příklad - tuberkulóza Inhibitory proteáz • α1-antitrypsin – inhibitor serin proteáz • ochrana tkáně před enzymy uvolňovanými zánětlivými buňkami – např. elastáza – inaktivace enzymů kovalentní vazbou • vyžaduje vysoké koncentrace • další zvýšení v podmínkách akutní fáze – účast na rozvoji nemocí • deficit α1-AT – hereditární nemoc vedoucí k nekontrolovanému rozpadu pojivové tkáně během zánětu – emfyzém, jaterní cirhóza • α2-makroglobulin Horečka • termoregulační centrum v hypothalamu • pyrogeny – exogenní • lipopolysacharid (bakterie) – endogenní • IL-1, IL-6, TNF-α • mechanizmus – přenastavení centra na vyšší teplotu – zajištění produkce tepla • periferní vazokonstrikce • třesová termogeneze • endokrinní odpověď – vyšší metabolický obrat • stadia – stadium incrementi – stadium acme – stadium decrementi • crisis • lysis • typy horečky – febris continua • denní výkyvy do 1°C – febris remittens • fluktuace vetší než 1°C – febris intermittens • střídání horečky s normální teplotou Účinek horečky na funkce organizmu • nervový systém – bolesti hlavy – funkční poruchy • spavost nebo nespavost • kardiovaskulární systém – zvýšení frekvence • metabolizmus – zvýšení bazálního metabolizmu • o 50 % při 40°C – déletrvající • vyčerpání zásob sacharidů • mobilizace lipidů • katabolizmus proteinů • dýchací systém – zrychlené dýchání • ↑ tvorba CO2 ve tkáních • ↑ teplota krve protékající dechovými centry • trávicí ústrojí – ↓ činnost trávicích žlaz • porušené vstřebávání živin – méně žaludeční šťávy + pokles acidity – ↓ sekrece pankreatické šťávy a žluči • ledviny – změny nejsou velké – může se objevit protein v moči Hojení ran Hojení ran – terminální fáze zánětlivé odpovědi Spolu s reakcemi obranného zánětu tvoří tzv. „obrannou odpověd organizmu“ (HDR = Host Defense Response) Druhy tkáňového poškození Poškození tkáně se může manifestovat: ▪ Zánikem funkčních (diferencovaných) buněk - akutním (virová hepatitis, podání cytostatik, poischemické…) - chronickým (imunitní reakce, poruchy buněčného metabolizmu) ▪ Porušením funkčně důležité struktury (zlomenina kosti, kožní poranění) regenerace  vyvolán proces hojení reparace Typy buněk a tkání podle proliferační schopnosti V dospělém organizmu existují 2 buněčné druhy: vegetativní (kmenové, nedeterminované, pluripotentní), relativně nediferencované Intermitotické buňky více diferencované (determinované, unipotentní) reverzibilní (např. hepatocyty) Postmitotické buňky ireverzibilní (např. gangliové buňky) Typy tkání podle regenerační schopnosti • Labilní tkáně (sebeobnovné systémy) • Stabilní tkáň • Permanentní tkáň Schopnost regenerace (restitutio ad integrum) - velká během embryonálního (časného fetálního) vývoje ▪ bez doprovodné zánětlivé reakce ▪ struktura a funkce tkáně plně obnovena např. mechanizmus kontrakce rány - v buňkách kolem poranění vznikne aktinová struktura, propojí se přes sousední buněčné membrány a kontrahuje se. Současně se buňky začnou dělit a doplňovat buňky chybějící. - Parenchymatózní tkáň není nahrazována vazivem, netvoří se jizva a nedochází k fibrotizaci. Schopnost regenerace v dospělosti ▪ Předpokladem – zachování některých extracelulárních složek tkání: - např. bazální membrány epitelu - integrity retikulinové kostry jaterních acinů - specifického stromatu kostní dřeně ▪ Regenerace se uskuteční - indukcí buněčného dělení a diferenciace v buňkách kmenových (např. kostní dřeň) nebo buňkách parenchymatózních (epitel, hepatocyty) a to bez výrazné zánětlivé reakce Reparace tkáňového poškození = náhrada tkání, která není strukturálně a funkčně totožná s výchozí tkání Př. hojení kožní rány – několik stádií: ▪ tvorba krevní sraženiny ▪ infiltrace zánětlivými buňkami ▪ epitelizace rány ▪ tvorba granulační tkáně ▪ fibrotizace a tvorba jizvy Hojení ran – úloha buněčných elementů Krejsek et al., 2004 Krvácení a vytvoření krevní sraženiny • vyplnění rány krví • Iniciace procesu srážení – tvorba krevní sraženiny  aktivace trombocytů (v důsledku kontaktu se subendotelovými strukturami a tkáňovým faktorem  agragace a degranulace  tvorba provizorní matrix Nečas et al., 2000 Invaze zánětlivých buněk • Prvními buňkami – neutrofily (hod)  - zdrojem odolnosti vůči infekci - tvorba proteolytických enzymů (kolagenáza, elastáza, kathepsin- G…) • Se zpožděním 1-2 dnů – makrofágy  - zdroj dalších proteolytických enzymů (kolagenáza, metaloelastáza, gelatináza-B) - růstových faktorů (bFGF, TGF, fibronektinu) Změna na hmotu obsahující tenascin, osteopontin, fibronektin iniciuje migraci fibroblastů a prorůstání endotelií (angiogenezu) Nečas et al., 2000 Tvorba granulační tkáně • Změna primitivní matrix v granulační tkáň je zahájena za 3-4 dny po poranění a kulminuje mezi 7-10 dnem • Vzniká prorůstáním endoteliálních provazců do matrix, jejich změnou v kapiláry a anastomozováním  angiogeneza (závisí na bFGF a VEGF) • Do matrix migrují i fibroblasty – zdroj kolagenních vláken  zahájen proces fibroplazie (vrcholí mezi 7-14 dnem) -  TGF Nečas et al., 2000 Epitelizace rány ⚫ Fáze fibroplazie a angiogeneze začíná po 3-4 dnech ⚫ Paralelně (nebo o něco dříve) začíná epitelizace rány – u kůže z bazálních keratinocytů  - změní typ integrinů - tvoří se v nich aktinomyozinový aparát - stanou se zdrojem metaloproteináz - rozrušují fibrinová vlákna aktivací plazminu ⚫ pro reepitelizaci důležitá i kožní adnexa – vlasové folikuly, mazové a potní žlázy – Růstové faktory – EGF, TGF a FGF Reepitelizace ukončena během 7-10 dnů Nečas et al., 2000 Fibrotizace a tvorba jizvy ▪ po 10. dnu přibývá v granulační tkáni kolagenových vláken typu I, tvoří se jejich svazky – orientují se podle mechanických sil. Dochází i k jejich příčnému spojování. ▪ tento proces probíhá několik měsíců až let  je citlivý na nedostatek vitaminu C (u skorbutu se mohou otevřít i staré jizvy) Nečas et al., 2000 Krejsek et al., 2004 Krejsek et al., 2004 Hojení rány Hojení p. p (per primam intencionem) Hojení p. s. (per secundam intencionem) Při hojení neregenerují přídatné kožní žlázy a melanocyty Tvar budoucí jizvy a patologický průběh hojení rány - závisí na tvaru poranění Patologický průběh hojení rány: - poruchy srážení krve - nedostatek nebo nadbytek neutrofilních granulocytů - nedostatek vitamínu C - ischemie - infekce Nadměrná fibrotizace  keloid Nečas et al., 2000 Angiogeneze Tvorba cév • Začíná jako pupeny endoteliálních buněk • Proces progreduje směrem k ráně podél kyslíkového gradientu • Nezralé cévy se diferencují do kapilár, arteriol a venul • Makrofágy a keratinocyty poskytují angiogenetické stimuly Hojení se může zpozdit několika faktory: • Ischémie • Suché okolí rány • Infekce • Cizí tělesa • Protizánětlivá terapie • Nutriční deficity Faktory ovlivňující hojení ran • 1. Místní • 2. Regionální • 3. Systémové 1. Místní faktory ovlivňující hojení ran • Mechanické poškození • Infekce • Edém • Místní podmínky (vlhkost, pH …) • Ischémie/nekróza • Ionizující záření • Nízká pO2 • Cizí tělesa 2. Regionální faktory ovlivňující hojení ran • Arteriální insuficience • Venózní insuficience • Neuropatie 3. Systémové faktory ovlivňující hojení ran • Neadekvátní hemodynamické poměry vedoucí k hypoperfúzi tkání • Zánět • Výživa • Metabolické nemoci • Imunosuprese • Nemoci pojivové tkáně • Kouření Hojení: akutní rány • Akutní rána se obvykle hojí kontinuálně a v odhadnutelném časovém horizontu • Obyčejně se hojí per primam • Zvýšená reaktivita během hojení akutních ran: • Keloidy • Hypetrofické jizvy Keloidní jizvy • Abnormální jizvy, přesahující místně původní rozsah poškození kůže. • U některých etnických skupin častější jejich tvorba (Afroameričané, Hispánci mají o 16% častější výskyt). • 15x častější u populací s vysoce pigmentovanou kůží. Keloidní jizvení Hojení: chronické defekty • V případě selhání nebo opoždění hojivého procesu • Neodpovídavost na normální růstové signály • Opakované trauma, špatná perfúze /oxygenace tkání, excesivní zánět • Systémová onemocnění • Genetické faktory Autoimunita a autoimunitní nemoci Autoimunita ▪ získaná imunitní reaktivita proti vlastním antigenům („self“ antigeny) Autoimunitní choroby ▪ autoimunitní odpovědˇ, která vede k poškození tkání (funkční a morfologické změny) Autoimunita ▪ Původní představa autoimunita = nežádoucí fenomén „horror autotoxicus“ ▪ běžný proces - odstraňování vlastních antigenů (poškozených či nevhodných) autoreaktivní klony T-ly autoprotilátky Porucha vlastního (self tolerance) ▪ je specifická ztráta imunitní odpovědi na vlastní antigeny 3 hlavní mechanizmy: a) Klonální delece - eliminace autoreaktivních buněk b) Klonální anergie - neodpovídavost autoreaktivních buněk c) Suprese - funkční inhibice autoreaktivních buněk centrální tolerance x periferní tolerance Nečas et al., 2000 Autoimunitní choroby ▪ Prevalence: 3.5-7.5% ▪ výsledek selhání „self“ tolerance ▪ multifaktoriální etiologie - kombinace predisponujících a/nebo přispívajících faktorů: * věk - vyšší incidence u starší populace * pohlaví - ženy jsou obecně náchylnější * genetika - některé nemoci jsou HLA asociované * infekce, imunodefekty * povaha autoantigenu, léky…. Autoimunitní choroby Lze rozdělit na 2 velké skupiny: a)orgánově-specifické: imunitní odpovědˇje namířena proti cílovému Ag jednoho orgánu (žlázy) - manifestace potíží je obvykle omezena na tento orgán buňky cílového orgánu mohou být poškozeny * přímo humorálním nebo buňkami zprostředkovaným mechanizmem • protilátky mohou stimulovat nebo blokovat normální funkci b) systémové (orgánově-nespecifické) Vácha J., 1993