Stárnutí Definice, projevy, teorie a etiologie Ústav patologické fyziologie LF MU Stárnutí - definice • stárnutí • přirozený celoživotní proces • změny postihující • tělesné funkce • fyzickou výkonnost • kognitivní funkce • gerontologie • obor zabývající se stárnutím • gerontos = starý člověk • logos = nauka • studium změn a patologických projevů spojených se stárnutím • geriatrie • obor zabývající se diagnózou a léčbou chorob starých osob • stárnutí ≠ nemoc • starší jedinec je schopen vykonávat většinu funkcí • může trvat déle • větší motivace/úsilí • méně „precise“ • k udržení funkce/schopnosti je nutné její používání • starší populace • > 65 let • arbitrární • 1935 – Social Security Act – první penzijní systém v USA • „young old“: 65 – 74 • „middle-old“: 75 – 84 • „old-old“: > 85 Délka života • nejdéle žijící žena • Jeanne Calment – 44 726 dní (122 let a 164 dní) • nejdéle žijící muž • Jiroemon Kimura – 42 424 dní (116 let a 54 dní) • souvislost mezi tepovou frekvencí a délkou života • u savců k dispozici přibližně miliarda srdečních tepů • očekávaná délka života 80 let • platí pro rozvinuté země, jen poslední desítky let • příčiny • změna životního stylu • lepší výživa, hygiena a zdravotní péče Jeanne Calment 122 let Bristlecone pine Rozvoj gerontologie Teorie stárnutí • stochastické • poškození životně důležitých molekul • akumulace poškození • teorie somatické mutace • stárnutí vyvoláno mutacemi DNA nebo deficitem reparačních enzymů • teorie radikálová • oxidativní metabolizmus, radikály • nestochastické • Hayflickův limit • limitovaná replikace kultivovaných fibroblastů • předtím zpomalení dělení, morfologické změny jako u starých buněk • telomeráza • při každém dělení se zkracují telomery • změny genové exprese • inhibice replikace buňky • nádorové buňky • telomeráza udržuje délku telomer Známky stárnutí • kriteria • přítomnost v průběhu stárnutí • experimentální zesílení zrychluje stárnutí • zeslabení stárnutí zpomaluje Genomová nestabilita • mtDNA • více radikálů • chybí histony • méně účinná reparace • indukce buněčného stárnutí/apoptózy Zkracování telomer • omezená reparační schopnost • konce DNA nejsou replikovány pomocí DNA polymerázy • enzym telomeráza • chybí většině somatických buněk • omezená proliferační kapacita • experimenty na zvířatech • aktivace telomer zpomaluje stárnutí • humánní studie • vztah mezi délkou telomer a rizikem smrti, zvláště u mladších lidí Epigenetické změny • epigenetika • dědičné změny ve funkci genu, které nastávají bez ohledu na změny v sekvenci jaderné DNA • strukturní i chemické modifikace chromatinu, především DNA a histonů • reverzibilní • enzymy • DNA metyltransferázy • acetylázy a deacetylázy • metylázy a demetylázy Epigenetické změny Ztráta proteostázy • proteostáza • proteinová homeostáza • kontrolní mechanizmy udržující stabilitu a funkčnost proteinů • heat-shock proteiny (HSP) • mechanizmy degradace proteinů • proteazom • lyzozom • stárnutí • změny v proteostáze • změny se uplatňují u některých nemocí spojených se stářím • Alzheimerova a Parkinsonova choroba Proteostáza • proteiny teplotního šoku (HSP) • udržení prostorového uspořádání bílkovin • jejich aktivace je odpověď na stres • významný homeostatický mechanizmus • umožňuje přežít poškození vyvolané faktory zevního i vnitřního prostředí • označení podle molekulové hmotnosti • HSP90, HSP70 a HSP60 Dysregulace detekce živin • somatotropní osa • adenohypofýza – růstový hormon • IGF1 • produkován hl. hepatocyty • intracelulární signalizace • experimentální zeslabení této osy vede k prodloužení života • kalorická restrikce • aktivita osy paradoxně klesá při stárnutí • možná i reakce na poškození • záleží na intenzitě potlačení • polymorfizmy spojené se sníženou aktivitou • dlouhověkost Další systémy detekující dostupnost živin • mTOR • Mammalian target of rapamycin • detekce aminokyselin • regulace anabolických reakcí • inhibice mTOR • zpomalení stárnutí • vedlejší účinky • zhoršené hojení ran • inzulinová rezistence • AMPK a sirtuiny • AMP-activated protein kinase • detekce nedostatku energie • působí opačně • jejich aktivace podporuje „zdravé stárnutí“ • SIRT1 aktivuje PGC-1a • komplexní účinek • mitochondriogeneze • stimulace antioxidační ochrany • oxidace mastných kyselin Sirtuiny • NAD-dependentní deacetylázy • u savců SIRT1-6 • cíle • energetický metabolizmus • PGC1, FOXO • cirkadiánní rytmus • stres • p53, HIF • reparace DNA • zánět • aktivátory • resveratrol • malé syntetické aktivátory Sirtuiny – ochrana před kardiovaskulárním onemocněním • hypertrofie srdce a hladké svaloviny • snižuje tvorbu ROS • aktivuje syntázu NO Mitochondriální dysfunkce • snížená efektivita dýchacího řetězce • ↓ tvorba ATP • ↑ tvorba ROS Buněčné stárnutí • zástava buněčného cyklu spojená s fenotypovými změnami • odpověď na poškození • je-li vyčerpána regenerativní kapacita tkáně, stává se škodlivou a zrychluje stárnutí • nejedná se o generalizovaný proces Vyčerpání kmenových buněk • snížení regeneračního potenciálu tkáně • pokles hematopoézy, • ↓ produkce imunitních buněk • ↑ incidence anemie a myeloidních malignit Narušení mezibuněčné komunikace Celkový pohled na znaky stárnutí • primární • škodlivé • antagonistické • závisí na intenzitě • obrana před poškozením nebo nedostatkem • integrativní Intervence k prodloužení života Fyziologické změny spojené se stárnutím • změny u starších odráží • proces stárnutí • expozice environmentálním agens • expozici nemocem • obecně strukturní změny i pokles funkce se zvyšujícím se věkem • často začíná v rané dospělosti • kvůli vysoké funkční rezervě se projeví po dlouhé době • snížená rezervní kapacita • zvýšená náchylnost ke stresorům • některé změny jsou viditelnější • držení těla, kůže Změny integumentu • výraznější než u jiných orgánových systémů • kůže • vrásky, suchá • nerovnoměrná pigmentace • ↓ tloušťka dermis • změny kolagenu • přestavba • snížené napětí a elasticita • ↑ křehkost cév • senilní purpura • pomalejší hojení • nedostatečná výživa a cirkulace • změny imunitního systému • ↓ tvorba kožního mazu a pocení • nehty • ↓ vaskularita • křehké • vlasy • ↓ melanin – šedivá barva • často kožní nemoci • nádory • hyperkeratóza • xerózy • dermatitida • pruritus Pohybový aparát • snížení výšky • komprese obratlů • změny složení těla • více tuku, méně vody • redukce svalové hmoty • objem i síla • ztráta svalových vláken i jejich zmenšení • redukce kostní hmoty • výrazný pokles po menopauze • deficit estrogenů • postižení kloubů • u 80 % starších 65 let • osteoartritida • ztráta chrupavky, novotvorba kosti • hlavní rizikový faktor – věk • další faktory • změny chrupavky • obezita • ukládání krystalů v kloubech • genetika Kardiovaskulární systém • krevní tlak • ↑ systolického tlaku • ↑ tuhost arterií • diastolický stejný nebo pokles • ↑ pulzní tlak • rizikový faktor kardiovaskulární události • srdeční funkce • ↑ tloušťka levé komory • zpomalené plnění levé komory • ↓ reakce na katecholaminy • ↓ maximální frekvence a výdej • pokles rezervy • ↑ periferní odpor • ↓ kontraktilita • srdeční funkce v klidu u zdravých většinou adekvátní • při cvičení – udržení výdeje • ↑ tepový objem • SA uzel • fibróza, ↓ pacemakerových buněk • AV uzel • kalcifikace Dýchání • VO2 max • pokles s věkem • lze zlepšit cvičením • ztráta elasticity • elastin ani kolagen se nemění • ↑ průměr dýchacích cest • kalcifikace měkkých tkání • ↑ tuhost • ↑ práce dýchacích svalů • změny struktury alveolů • ↓ povrch • celková kapacita plic se nemění • ↑ reziduální objemy • ↑ funkční rezervní kapacita • ↓ vitální kapacita plic • ventilačně-perfuzní nerovnováha • pokles PO2 Neurologické funkce • strukturní i funkční změny jsou normální • neovlivňují základní fungování • ↓ hmotnost mozku • ztráta neuronů • atrofie dendritů • narušení synaptického přenosu • také změny acetylcholinu, dopaminu a serotoninu • zpomalení různých procesů • ukládání lipofuscinu • další změny • ↓ reakční doba • zhoršení reflexů • zhoršená rovnováha • ↓ krátkodobá paměť • ↓ vybavování si Smysly • zrak • ztráta ostrosti • příčiny • ↓ průměr zornice • ↑ rozptyl světla • presbyopsie • stařecká dalekozrakost • porucha akomodace • ztráta elastičnosti čočky • přirozený jev, nápadný po 40. roce věku • slzení, bolesti hlavy, pálení očí • zvýšené riziko pádů a úrazů • problémy s rozlišením barev • sluch • určitý stupeň zhoršení téměř nevyhnutelný • presbyakuze • stařecká nedoslýchavost • multifaktoriální • zvukový stres • trauma • prostředí • genetika • ztráta tónů o vysoké frekvenci Imunitní systém • involuce thymu mezi 45 a 50 lety • nemění se počet T buněk • změna funkce Th buněk • nárůst autoprotilátek • ↑ riziko autoimunity • častější chronické infekce Volné radikály • reaktivní formy kyslíku • superoxid • peroxid vodíku • Fentonova reakce • hydroxylový radikál • kyselina chlorná • reaktivní formy dusíku • oxid dusnatý • peroxynitrit Radikály a antioxidační obrana Stárnutí – možnosti intervence • kalorická restrikce • 1935 • potkani, kterým je omezeno množství přijímané potravy, žijí prokazatelně déle • také vykazují lepší zdravotní profil • indukce některých sirtuinů • cvičení • ovlivnění tepové frekvence • zvýšení okamžité, snížení klidové • snížení počtu tepů za 24 hod Kalorická restrikce a dlouhověkost • kalorický příjem snížený o 15 %, trvání 2 roky • výsledky • snížení systémového oxidačního stresu Redman LM et al. Cell Metab. 2018 Apr 3;27(4):805-815. Demence • definice • získaná progresivní porucha paměti a dalších kognitivních funkcí • rozvrat intelektuální kapacity jedince • způsobuje významné omezení sociálních, pracovních a běžných denních aktivit • mohou se objevit poruchy chování a nálady • podrážděnost, agresivita • apatie, úzkost, deprese • poruchy spánku, příjmu potravy • časné symptomy • mohou probíhat téměř nepozorovaně • neschopnost řešit problém, pochopit situaci • „zpomalení“ myšlení • s progresí se objevují defekty základních mentálních funkcí • selhání paměti • poruchy chování • sociální potíže • rizikové faktory • vyšší věk, ženské pohlaví, pozitivní rodinná anamnéza, hypertenze, opakovaná traumata mozku, genetické faktory Demence • riziko rozvoje demence podle věku • u starších 65 let je 5% • v 75 letech stoupá na 10 % • v 80 letech je 20 % • nad 90 let věku až 50 % nemocných s jasnými příznaky demence Alzheimerova choroba • progresivní neurodegenerativní onemocnění projevující se demencí • nejčastější příčina demence • získaná globální porucha intelektu, paměti a osobnosti • objevuje se většinou po 60. roce • 20 % familiární • 80 % sporadická • incidence roste s věkem • > 65 let: 1 – 6 % • > 80 let: 10 – 20 % • atrofie některých částí mozku • odumírání nervových buněk • definitivní průkaz možný pouze biopticky • příznaky • poruchy paměti, abstraktního myšlení, rozhodování • zhoršená orientace • problémy při řeči a psaní • počáteční období • časté opakování se • ztráta a zapomínání věcí • problém s pojmenováním běžných předmětů • bloudění i na známých místech • další příznaky • změny osobnosti • pasivita, apatie • snížená soběstačnost • změny sociálního chování • bludy Alzheimerova choroba • akumulace špatně sbalených proteinů v mozku • β-amyloid • patologické štěpení amyloidového proteinového prekurzoru (v membránách) β a γ sekretázami • tau protein • stabilizace cytoskeletu • patologické štěpení • neurofibrilání tangles • další změny • oxidační stres, zánět • úbytek neuronů a bílé hmoty • omezené terapeutické možnosti • inhibitory cholinesterázy • zvýšení hladiny acetylcholinu Tvorba amyloidních plaků α-sekretáza • normálně štěpí APP Parkinsonova choroba • progresivní neurodegenerativní onemocnění CNS • patologické ukládání α–synukleinu v neuronech a gliových buňkách mozku • u 1 % osob starších 60 let • patologie • bazální ganglia • nedostatek dopaminu • příznaky • bradykineze • porucha zahájení i provedení pohybu • svalová rigidita • klidový třes • další příznaky • neobratnost při pohybu • často jedna polovina těla • únava, křeče • chůze v předklonu Parkinsonova choroba Věková struktura české populace • https://www.czso.cz/staticke/animgraf/cz/