Adobe Systems 1 Genetika ve výživě II Julie Dobrovolná NUTRIENTY JAKO DIETNÍ SIGNÁLY Energetická homeostáza Absorpce nutrientů Buněčná proliferace Nutriční faktory Transkripční faktory Genová transkripce VZTAH NUTRIENTŮ KE GENOVÉ EXPRESI A)Přímý – Nutrienty jsou ligandy receptorů pro transkripční faktory. B)Nepřímý – Nutrienty jsou metabolizovány primárními nebo sekundárními metabolickými drahami, mění koncentrace substrátů nebo intermediálních metabolitů C)Nepřímý – Nutrienty alterují signální transdukci dietarychemicals KOMPLEXNÍ CHOROBY: FAKTORY OVLIVŇUJÍCÍ ROZVOJ METABOLICKÉHO SYNDROMU MSX 1 3 Diabetes Obezita Hypertenze Zánět hyperlipidémie 2 GENETIKA A VÝŽIVA I: FENYLKETONURIE * Novorozenci jsou testováni pro defekt fenylalaninhydroxylázy, jež je podkladem PHU GENETIKA A VÝŽIVA I: FENYLKETONURIE * Mutace v obou kopiích genu pro fenylalaninhydroxylázu (PAH) na 12. chromozómu * Vysoké hladiny fenylanalinu vedou k poškození mozku a mentální retardaci * Test z patičky po porodu * Omezení, nejčastěji ovšem úplná eliminace potravin bohatých na proteiny, jako je hovězí a vepřové maso, drůbež, vajíčka, sýr, mléko, fazole…. GENETIKA A VÝŽIVA II: ACE POLYMORFISMUS, ZELENÝ ČAJ A RAKOVINA PRSU GENETIKA A VÝŽIVA II: ACE POLYMORFISMUS, ZELENÝ ČAJ A RAKOVINA PRSU GENETIKA A VÝŽIVA III: APOA1-75(G/A) POLYMORFISMUS, PUFA A HDL-C * Apolipoprotein A1 (APOA1) se účastní zpětného transportu cholesterolu ze tkání do jater a je hlavní součástí plazmatického HD Individualizované nutriční poradenství na základě genotypu: Nosiči alely A: příjem PUFA zvyšuje HDL a následně snižuje kardiovaskulární riziko, zatímco lidé s GG genotypem by měli dostat opačné doporučení! * GENETIKA A VÝŽIVA IV: GLUTATHION-S-TRANSFERÁZA, BROKOLICE A RIZIKO KARCINOMU PLIC * Glutathion- S-transferáza M1 (GSTM1) je enzym, který detoxifikuje zplodiny (např. z cigaretového kouře) * Delece GSTM1 genu (nulová alela), není produkován tento enzym: riziko karcinomu plic * Zelená brukvovitá zelenina typu brokolice je bohatá na izothiokyanáty. * Izothiokyanáty jsou také eliminovány pomocí GSTM1 * Case-control studie: 2141 pacientů (karcinom plic), 2168 controls * Vysoká konzumace (alespoň jednou týdně) * Null GSTM1: OR = 0.67 (0.49-0.91) (p = 0.0092) * Bez protektivního efektu u pacientů bez delece GSTM1 Brennan P et al. Lancet. 2005 (266), 1558-1560. (especially if you have null GSTM1! ) GENETIKA A VÝŽIVA V: ALZHEIMEROVA CHOROBA * kurkumin – žlutý pigment v koření curry * Snižuje expresi řady genů, jež potencují zánět se vztahem k rozvoji Alzheimerovy choroby, kolorektálního karcinomu a ischemické choroby srdeční. * Indie má nejnižší incidenci Alzheimerovy choroby na světě GENETIKA A VÝŽIVA VI – INTOLERANCE LAKTÓZY * Vynikající příklad interkace mezi genomem a potravou Primární intolerance laktózy Sekundární intolerance laktózy Kongenitální deficience laktázy * EXPRESE LAKTÁZY SE MĚNÍ BĚHEM RŮZNÝCH VÝVOJOVÝCH OBDOBÍ - > Laktóza Laktáza Glukóza Galaktóza INTOLERANCE LAKTÓZY: SYMPTOMY * Nejtypičtější enzymatická deficience u lidské populace * Nejčastěji diagnostikována během dětství/časné dospělosti Lactose Intolerance voda voda laktóza Bakteriální kvašení Průjem plynatost Tenké střevo Tlusté střevo INTOLERANCE LAKTÓZY U RŮZNÝCH POPULACÍ Populace Prevalence Finové 18 % Laponci 34–60 % Švédsky mluvící Finové 8 % Švédové 1 % (9 %) Dánové 2 % Francouzi 32–44 % Italové 50–72 % USA (běloši) 22 % USA (afroameričané) 65 % Afričané (jih Sahary) 75–100 % Thaici 97–100 % PROČ JSOU POPULAČNÍ ROZDÍLY? * Mléko z domestikovaných krav je cenným nutričním zdrojem po více než 8000 let, zvláště ve společenstvech, jež byla schopna laktózu trávit – evoluční výhoda * Studium rozmanitosti mléčných proteinů u různých ras domestikovaného skotu a intolerance laktózy u lidí ukázaly shodnou geografickou distribuci * Populace severní-střední Evropy byla v neolitu vysoce závislá na mléce a tak vznikl silný selekční tlak na laktázovou perzistenci Beja-Pereira et al: Gene-culture coevolution between cattle milk protein genes and human lactase genes. Nat Genet 2003 * NUTRIGENOMIKA * Vitamin D [USEMAP] Wood RJ, Tchack L, Angelo G, etal. DNA Microarray Analysis of Vitamin D-induced Gene Expression in a Human Colon Carcinoma Cell Line. Physiological Genomics 2004;17:122-129. Konfirmační PCR pro geny regulované 1,25-dihydroxyvitaminem (Affymetrix GeneChip transcriptional profiling) Wood and colleagues analyzed vitamin D-induced gene expression in a human colon cancer cell line. They identified 12 genes that exhibited statistically significant increase in expression, two of which are known to have anti-proliferative effects. Physiological Genomics 17:122-129 (2004) 1094-8341/04 $5.00 © 2004 American Physiological Society DNA microarray analysis of vitamin D-induced gene expression in a human colon carcinoma cell line Richard J. Wood1, Laurie Tchack1, Giana Angelo1, Richard E. Pratt2 and Larry A. Sonna3,4 Note fallout prep if have no KI [USEMAP] MIGRACE Z AFRIKY 35° N 35° S Lamson Rl, etal. SLC24A5, a putative cation exchanger, affects pigmentation in zebrafish and humans. Science 2005;310:1782-1786. Mutation in one rung in the 3 billion rungs on the DNA double-helix ladder – only a change in one base pair slide120 Původní barva kůže dle zeměpisné šířky 35° S 35° N Jablonski NG, Chaplin G. The evolution of human skin coloration. J Hum Evol 2000;39:57-106 Figure 3 Sezónní kolísaní hladin 25-hydroxyvitaminu D u lidí v oblasti 48° N Cannell JJ, etal. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect 2006;134:1129-1140. Seasonal variation of 25(OH)D levels in a population-based sample of inhabitants of a small southern German town, aged 50–80 years. (Reproduced/amended with kind permission of Springer Science and Business Media, Scharla, S.H., 1998.) macrophage Cannell JJ, etal. Epidemic influenza and vitamin D. Epidemiol Infect 2006;134:1129-1140 Influenza story, two prinicple actions of macrocytes Nekalcemické funkce vitamínu D Cytokines Adaptive Innate Immune modulation Noncalcemic functions of 1,25(OH)2 D. Vitamin D coming from the photoproduction of previtamin D or coming from the diet is converted in the liver to 25(OH)D by the vitamin 25-OHase. 25(OH)D is converted in the kidneys by 1-OHase. 1,25(OH)2D not only regulates calcium and phosphorus metabolism but can stimulate the pancreas to produce insulin and to downregulate the renal production of renin. 1,25(OH)2D also interacts with its nuclear receptor (VDR) in a wide variety of tissues and cells and helps maintain normal cell proliferation and differentiation. 25(OH)D can also be converted to 1,25(OH)2D in a wide variety of cells, including colon, prostate, and breast, for the autocrine production of 1,25(OH)2D. It is believed that the autocrine production of 1,25(OH)2D is important for regulating cell growth and maturation, which decreases risk of the cell becoming malignant. 25(OH)D also is metabolized in macrophages by the 1-OHase to produce 1,25(OH)2D. The expression of the VDR and 1-OHase is upregulated when TLR2/1 is stimulated by LPS. This results in an increase in the expression of the VDR and the 1-OHase. The increase production of 1,25(OH)2D increases the nuclear expression of cathelicidin (CD) in the macrophage, which is a cationic peptide that causes the destruction of infective agents including M. tuberculosis. Inappropriate activation of the renin-angiotensin system, which plays a central role in the regulation of blood pressure, electrolyte, and volume homeostasis, may represent a major risk factor for hypertension, heart attack, and stroke. Mounting evidence from clinical studies has demonstrated an inverse relationship between circulating vitamin D levels and the blood pressure and/or plasma renin activity, but the mechanism is not understood. We show here that renin expression and plasma angiotensin II production were increased severalfold in vitamin D receptor–null (VDR-null) mice, leading to hypertension, cardiac hypertrophy, and increased water intake. However, the salt- and volume-sensing mechanisms that control renin synthesis are still intact in the mutant mice. In wild-type mice, inhibition of 1,25-dihydroxyvitamin D3 [1,25(OH)2D3] synthesis also led to an increase in renin expression, whereas 1,25(OH)2D3 injection led to renin suppression. We found that vitamin D regulation of renin expression was independent of calcium metabolism and that 1,25(OH)2D3 markedly suppressed renin transcription by a VDR-mediated mechanism in cell cultures. Hence, 1,25(OH)2D3 is a novel negative endocrine regulator of the renin-angiotensin system. Its apparent critical role in electrolytes, volume, and blood pressure homeostasis suggests that vitamin D analogues could help prevent or ameliorate hypertension. Léčba tuberkulózy slunečním svitem clip_image001temp_000 Tuberculosis patients lie in beds on the porch of a building at the Jewish consumptives Relief Sanatorium, 1600 Pierce Street, Lakewood, CO. This facility later became the American Medical Center and then the AMC Cancer Research Center. Vitamin D acts as a potent immune modulator. It induces a Toll-Like Receptor (TLR) gene which in turn promotes production of human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) by white blood cells. [ii] This CAMP stuff is part of the innate immune system and provides a rapid response used to repel assaults from numerous infectious organisms including bacteria, viruses, fungi, and parasites and tuberculosis. [iii] [iv] It is our first line of defense against infection. Imunomodulační efekty 1,25-dihydroxyvitaminu D idm52005fig2 Fig. 1: The immunomodulatory effects of 1,25(OH)2D3. At the level of the antigen-presenting cell (such as the dendritic cell [DC]), 1,25(OH)2D3 inhibits the surface expression of MHC II-complexed antigen and of co-stimulatory molecules as well as the production of the cytokine IL-12, thereby indirectly shifting the polarization of T-lymphocytes from a Th1 towards a Th2 phenotype. 1,25(OH)2D3 exerts its immunomodulatory effects also directly at the level of the T-lymphocytes by inhibiting the production of Th1 cytokines IL-2 and IFN-g and stimulating the production of Th2 cytokines. Moreover, 1,25(OH)2D3 favours the induction of regulatory T-lymphocytes. Both Th2 and T regulatory cells (Treg) are able to inhibit Th1 lymphocytes through the production of counteracting or inhibitory cytokines. Together these immunomodulatory effects of 1,25(OH)2D3 can lead to the protection of target tissue in autoimmune diseases and transplantation. Ag, Antigen; TCR, T-cell receptor; TGF-b, transforming growth factor-b; Mf, macrophages; Tc, cytotoxic T-lymphocyte; TNF-a, tumour necrosis factor-a. Roztroušená skleróza u veteránů ze druhé světové války podle místa bydliště nfig001 Wallin MT, etal. Multiple sclerosis in US veterans… Ann Neurol 2004;55:65-71 Multiple Sclerosis Prevalence of U.S. WW II Veterans at Time of Entry into the Armed Forces vs. Latitude according to latitude and state of residence in the U.S. at entry into active duty (EAD): Úmrtnost na rakovinu prsu v souvislosti s průměrnou délkou denního svitu 045260 Lappe JM, etal. Vitamin D and calcium supplementation reduces cancer risk: Results of a randomized trial. Am J Clin Nutr 2007;85:1586-1591. FIGURE 2— Age-adjusted breast cancer mortality rates, by county area, and contours of annual mean daily solar irradiance in Langleys (calories/cm2), United States, 1970–1994. Source. Developed through use of National Cancer Institute and National Oceanic and Atmospheric Administration data (available at http://www3.cancer.gov.offcampus.lib.washington.edu/atlasplus/charts.html and http://www.noaa.gov.offcampus.lib.washington.edu). GENOMIKA A SVĚTOVÉ ZDRAVÍ * 90 % peněz na výzkum zdraví se utratí za zdravotní problémy 10 % světové populace * * Světové zdravotnická organizace (WHO) nedávno vydala zprávu "Genomics and World Health" , která zdůrazňuje potenciál genomiky pro zlepšení světového zdraví * * Děkuji za pozornost J