Patofyziologie trávicího systému II Slinivka, tenké a tlusté střevo, malabsorpční syndrom Ústav patologické fyziologie LF MU Pankreas • endokrinní – inzulin, glukagon, somatostatin, pankreatický polypeptid • exokrinní – acinární buňky • produkují enzymy – buňky duktů • produkují alkalickou tekutinu  uplatňuje se CFTR • centroacinární buňky Pankreas Pankreatická šťáva • sekret pankreatu obsahuje -K+, Na+, HCO3 -, Mg2+, Ca2+ a Cl-neaktivní enzymy • aktivovány enterokinázou -aktivní enzymy -inhibitor trypsinu Regulace pankreatické sekrece • regulace sekrece – sekretin (S buňky v duodenu) • uvolnění tekutiny i enzymů • + inhibice uvolnění gastrinu – cholecystokinin, acetylcholin • AK a mastné kyseliny v duodenu • uvolnění enzymů • negativní zpětná vazba – pankreatický polypeptid • uvolněn po jídle • inhibice postprandiální pankreatické exokrinní sekrece • změny sekrece - insuficience • pankreatitida, tumory • malnutrice Testy sekretorické funkce pankreatu • přímé metody • měření koncentrace pankreatických enzymů (chymotrypsin, elastáza) ve stolici • stanovení elastázy–1 metodou ELISA • nepřímé metody • založené na podání substrátů pankreatických enzymů a detekci štěpných produktů vzniklých jejich trávením • sekretin–pankreozyminový test • je třeba zavést žaludeční sondu k odběru duodenálního sekretu před a po intravenózní stimulaci • zvýšení hladin α–amylázy a pankreatické lipázy v krvi signalizuje poškození pankreatu (např. akutní pankreatitidu) • z hlediska hodnocení exokrinní funkce nejsou tyto metody přínosné • exokrinní pankreas má velkou funkční rezervu • maldigesce a malabsorpce až při redukci sekrece o 90 % Akutní pankreatitida • akutní zánět pankreatu a autodigesce okolní tkáně • projevy • bolest, nauzea, zvracení • horečka • formy • lehká (80 % případů) • těžká (20 % případů) • mortalita 10 – 30 % • průběh • většinou úprava funkce • vzácně přechod do chronicity • diagnostika • bolest • ↑ sérová lipáza nebo amyláza • zobrazovací metody • etiologie • žlučové kameny (40 %) • alkohol (30 %) • riziková je konzumace 75 g alkoholu denně po dobu 10 let u mužů a 40 g u žen • hypertriglyceridemie (2 – 5 %) • léky (< 5 %) • infekce (< 1 %) • chirurgické komplikace (5 – 10 %) • idiopatická (až 25 %) • další rizikové faktory • kouření • toxiny • koexistující nemoc • T2DM, obezita Patogeneze akutní pankreatitidy • aktivace pankreatických enzymů • trypsinogen • elastáza • krvácení • kalikrein • vazodilatace, ↑ permeabilita • bolest • lipolytické enzymy • fosfolipáza A2 • lyzolecitin • dále se uvolňují • prozánětlivé mediátory • proteiny akutní fáze • ochranný mechanizmus • komplexy s trypsinem Akutní pankreatitida Chronická pankreatitida • chronický zánět pankreatu • příčiny • muži • alkohol (40 – 70 %) • kouření • „dose-dependent“ • ženy • spíš idiopatická a obstrukční • ireverzibilní • progrese a symptomy ovlivnitelné • prevalence roste s věkem • u mladších se mohou uplatňovat genetické faktory • důsledky • přestavba tkáně • bolest • dysfunkce endokrinního pankreatu • malabsorpce tuků • steatorea • zvýšené riziko karcinomu pankreatu • rizikové faktory • genetika • autozomálně dominantní • mutace v genu pro trypsinogen • vznik trypsinu v acinárních buňkách • obstrukce • hyperkalcemie • hypertriglyceridemie • uremie Chronická pankreatitida • patogeneze • intracelulární aktivace pankreatických enzymů • přímý toxický efekt alkoholu a tabáku na acinární buňky • oxidační stres • peroxidace membránových lipidů • aktivace NF-κB • uvolnění cytokinů • proteinová zátka v duktech • poškození je reverzibilní pouze v počátečním stadiu • diagnóza • bolest • může chybět i u pokročilých změn • hubnutí • steatorea • min. 3-násobné zvýšení sérové aktivity amylázy nebo lipázy Akutní vs. chronická pankreatitida Insuficience pankreatu • pokles sekrece pankreatického sekretu • není zajištěno normální trávení • mírná nebo závažná • symptomy • nadýmání, plynatost • steatorea, malnutrice • dlouhá doba do klinické manifestace • velká funkční rezervní kapacita pankreatu • histopatologie • fibróza • atrofie acinárního parenchymu • proteinová zátka v dutku • metaplazie epitelu duktů • lymfocytární infiltrace • insuficience exokrinního pankreatu • pankreatogenní diabetes • typ 3c Cystická fibróza • autozomálně recesivní onemocnění • mutace v genu CFTR • Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator • zajišťuje transport chloridů a bikarbonátu • mutace mají různý efekt na funkčnost CFTR • různě vyjádřený fenotyp • nejvíce postižení jsou jedinci, kterým úplně chybí funkční protein • postižení plic • zánět • opakované infekce dýchacích cest • Haemophilus influenzae • Staphylococcus aureus • rozvoj bronchiektázie • abnormálně rozšířené průdušky • postižení pankreatu • chronická obstrukční pankreatitida • pankreatická insuficience • substituce enzymů Cystická fibróza Nádory pankreatu • většinou adenokarcinom • vzácněji neuroendokrinní nádory a acinární karcinomy • 4. nejčastější příčina úmrtí na rakovinu • muži/ženy 2:1 • rizikové faktory • věk • T2DM, obezita, kouření • chronická pankreatitida •  fyzická aktivita • výživa • saturované tuky, červené maso • ovoce a zelenina • alkohol • špatná prognóza • diagnostikována pozdní stadia • nespecifické nebo žádné symptomy • chybí dobré markery • agresivní • brzy metastázy • rezistence k léčbě • celkové 5-leté přežití < 7 % Tenké střevo Tenké střevo • hlavní absorpční orgán • velká absorpční plocha • Kerkringovy řasy, střevní klky • mikrovilli • slizniční bariéra • proximální část • maximum absorpce • distální část • žlučové kyseliny • vitamin B12 • motilita • nezbytná složka správné absorpce • lymfatický aparát • štěpení složek potravy • monosacharidy, aminokyseliny • mastné kyseliny • oligo- a disacharidy • hydrolýza v mikrovilózní zóně enterocytů • vyšetřovací testy • rtg tenkého střeva • endoskopické vyšetření • biopsie • okultní krvácení • vyšetření stolice • inspekce, hmotnost • mikrobiologie • parazitologie • toleranční testy Průjem • akutní • náhlý vznik • bakterie, viry, dietní chyba • chronický • déletrvající stav nebo projev jiného onemocnění • postižení střeva • ↑ motilita střeva • onemocnění pankreatu, jater, žlučových cest • ↑ osmotického tlaku • ↑ osmoticky aktivních látek v lumen střeva • intolerance laktózy • ↑ sekrece • toxiny, prostaglandiny • mastné a dekonjugované žlučové kyseliny • ↓ resorpce • alkohol, infekce Malabsorpční syndrom • porucha jedné nebo více funkcí střeva • trávení • vstřebávání • primární • porucha enterocytů • sekundární • poruchy sekrece pankreatické šťávy a žluči • modifikující faktory • motilita • hypermotilita • zkrácení kontaktu • hypomotilita • možná kontaminace mikroflorou • sekrece • malabsorpční syndrom • klinický pojem, komplexní porucha • malabsorpce • patofyziologický pojem, porucha absorpce • časté příznaky • celková slabost • hubnutí • steatorea • dále • dyspeptické obtíže • nedostatečné vstřebávání vitaminů • hematologické • anemie • dušnost, bledost • teploty • osteoporóza Klasifikace malabsorpčního syndromu • maldigesce • insuficience pankreatu • hepatobiliární onemocnění • stavy po operaci žaludku • malabsorpce • primární malabsorpční syndrom • celiakální sprue • tropická sprue • selektivní malabsorpce • sekundární malabsorpční syndrom • redukce resorpční plochy • syndrom slepé kličky • zánětlivé nebo nádorové onemocnění • parazitóza • farmakologické a radiační vlivy Gluten-senzitivní enteropatie • celiakie, celiakální sprue, netropická sprue • 1 % populace • častější u žen (2:1) • autoimunitní onemocnění • neúplná penetrance • reakce střevní sliznice na gluten • multifaktoriální nemoc • vnější prostředí • potrava obsahující gluten • kojení • infekce adenovirem • genetická predispozice • HLA antigeny DQ2 a DQ8 • imunologické faktory • protilátky proti transglutamináze • projevy - průjem, hubnutí - malabsorpce  živiny, Fe, folát  vitaminy rozpustné v tucích - abdominální bolest - poruchy nervového systému - nádory - onemocnění kostí Celiakie • lepek (gluten) • bílkovinný komplex obilných zrn • prolaminy • gliadin - pšenice • sekalin - žito • hordein – ječmen • avenin - oves • cytotoxický efekt • gluteniny • vysoká koncentrace prolinu a glutaminu • rezistentní ke štěpení • histologie • atrofie klků • edém • zánětlivé buňky v epitelu • redukce enzymatické výbavy • postižení především prox. části tenkého střeva • patogeneze • T lymfocyty vyhodnotí u predisponovaného jedince prolaminy jako cizí • aktivace B lymfocytů, tvorba protilátek • uvolnění tkáňové transglutaminázy do cirkulace • reakce s prolaminy • tvorba imunokomplexů • uvolnění MMP • patologie • autoimunitní enteritida • porucha střevních funkcí • změny mikrobiomu • ↑ permeabilita slizniční bariéry • paracelulární transport • zonulin Patogeneze celiakie Patogeneze celiakie Celiakie – diagnostika a léčba • léčba • úplné vyloučení lepku ze stravy • pšenice, žito, ječmen, oves • diagnostika • protilátky • transglutamináza, endomysium • genetika • příznaky • střevní příznaky v popředí u malých dětí • biopsie • odpověď na dietu Celiakie - shrnutí Další primární malabsorpce • tropická sprue • malabsorpční syndrom vázaný na tropické oblasti • JV Asie, jižní Indie a Afrika • patogeneze • komplexní • infekce, toxiny • zátěž klimatem • příznaky • průjem, hubnutí, únava • teplota, bolest břicha • porucha resorpce • Fe, B12, folátu • deficit vit. rozpustných v tucích • léčba • odjezd z tropů, antibiotika • substituce vitaminů • deficit laktázy • izolovaná malabsorpce laktózy • 2 SNP zodpovědné za přetrvávání laktázové aktivity • 30 % populace, Sev. Evropa • prevalence • u nás 5 – 15 % • laktóza do tlustého střeva • fermentace mikroflórou • příznaky • nadýmání, bolest břicha • plynatost, průjem • 3 typy • vrozený deficit • autozomálně recesivní • primární deficit • ↓ tvorba laktázy u dospělých • sekundární intolerance • jiné onemocnění tenkého střeva Syndrom slepé kličky • definice • stagnace obsahu v některém úseku tenkého střeva a jeho osídlení patologickou bakteriální flórou • etiopatogeneze • stenóza tenkého střeva • porucha motility • objemný divertikl • změny • dekonjugace žlučových kys. • malabsorpce tuků • utilizace B12 a kys. listové • slizniční změny • zánět • atrofie klků • deficit disacharidáz • příznaky • průjem • steatorea • hubnutí • anemie • deficit vitaminů Syndrom krátkého střeva • redukce absorpční plochy • nejen kvantitativní úbytek, ale i ztráta specifických úseků • příčiny • resekce tenkého střeva • Crohnova nemoc • nádory • traumata • projevy • závisí na • rozsahu resekce • lokalizaci • funkční zdatnosti zbylé části střeva • průjmy, steatorea Další sekundární malabsorpce • postradiační enteritida • sliznice tenkého střeva je citlivá na ionizující záření • změny závisí na • dávce a její frakcionalizaci • úseku a rozsahu ozářeného střeva • příznaky • časné • nevolnost, zvracení • průjem, bolest břicha • pozdní • průjem, krvácení • bolest • malabsorpce při AIDS • chronické průjmy, hubnutí • opakované střevní infekce a parazitózy Nespecifické střevní záněty Nespecifické střevní záněty • inflammatory bowel disease (IBD) • epidemiologie • nejvyšší incidence a prevalence v Severní Evropě a Americe • genetika • IBD v rodině • nejsilnější nezávislý rizikový faktor • 1 z 5 pacientů s CD a 1 z 6 s UC má příbuzného prvního stupně s IBD • NOD2 • detekce peptidoglykanu • epiteliální buňky, makrofágy, endotelie • HLA • environmentální rizikové faktory • kouření • riziko u CD • NSAID • hygiena • výživa • kojení je protektivní • psychologické faktory • stres, deprese Patogeneze IBD Crohnova choroba • chronický zánětlivý proces postihující převážně tenké střevo • častější u žen • mezi 30. a 60. rokem • etiopatogeneze • genetické faktory • infekce • změny imunitního systému • ↑ IgG, IgA, IgM • charakter zánětu • postižení všech vrstev stěny GIT • možný vřed až penetrace • střídání postižených a nepostižených okrsků • stenóza • projevy • průjmy, bolesti břicha • hubnutí • teplota Patogeneze Crohnovy choroby Ulcerózní kolitida • postihuje iniciálně rektum • ne však tenké střevo • u mladších osob • po 30. roce • častější u žen • charakter zánětu • sliznice a submukóza • v těžkých případech i svalovina • difůzní • průběh • dlouhá klidová období • exacerbace v nárazech • jaro, podzim • etiologie • infekce • imunitní systém • autoimunita • protilátky proti tropomyozinu • projevy • hemoragické průjmy • těžší formy • únava, slabost, hubnutí • mimostřevní projevy • klouby, kožní změny Crohnova choroba vs. ulcerózní kolitida Crohnova choroba vs. ulcerózní kolitida Poruchy motility • mechanický ileus • střevní neprůchodnost • cizí předmět • tumor • vrozená malformace • paralytický ileus • ztráta motility • peritonitida • infekce • iontové dysbalance • pseudoobstrukce • úplný nebo částečný uzávěr bez organické příčiny • projevy • zvracení • bolest • zácpa Tlusté střevo • funkce • resorpce vody • 0.5 – 1 l/24 hod • resorpce minerálů • motorická Dráždivý tračník • častá porucha GIT • chronická porucha vyprazdňování stolice spojená s břišním dyskomfortem a/nebo bolestí • úleva od bolestí po vyprázdnění stolice • změna frekvence stolice • změna konzistence stolice • patří mezi funkční onemocnění trávicího traktu • komplex symptomů • nepřiměřená reakce na podněty • bez organického nálezu • mechanizmy • porušená koordinace motility • porucha sekrece vody, elektrolytů a hlenu • změny mikrobiálního osídlení • etiologie • stres • intolerance laktózy nebo fruktózy • žluč a mastné kyseliny • alergeny • projevy • nepříjemné až bolestivé abdominální pocity • nadýmání • průjem, zácpa • poruchy defekace • opakované stolice objevující se v ranních hodinách Divertikulóza • divertikly = vychlípeniny • většinou nepravé, < 2 cm • divertikulóza • je jich hodně • výskyt se zvyšuje s věkem • nad 70 let u 60 % • etiopatogeneze • málo vlákniny v potravě • zesílená svalovina, ale i úseky slabší • poruchy motility • častý výskyt divertiklů • sigmoideum, sestupný tračník • rektum není postiženo • příznaky • většinou chybí • nadýmání, plynatost • nepravidelná stolice • komplikace • divertikulitida • retence stolice, změny bakteriálního osídlení • bolest, nauzea, poruchy pasáže, teplota • krvácení • až u 10 % pacientů Zácpa • obtížné vyprazdňování tuhé stolice (< 3x týdne) • primární (organická) • nádory, stenózy • dilatace tlustého střeva • sekundární • hypokalemie, dehydratace • diabetes • poruchy CNS • horečka • farmaka • funkční • narušení normální defekace • zácpa habituální • útlum defekačního reflexu • málo objemná strava • nedostatek pohybu • potlačování nucení na stolici • zácpa z hypomotility Megakolon • dilatace tlustého střeva • Hirschprungova nemoc • vrozené onemocnění • zácpa • chybí část nervových pletení tlustého střeva • zvýšený tonus análního sfinkteru • chirurgická léčba • získané megakolon • obstrukční procesy v rektu nebo konečníku • komplikace zánětlivých onemocnění střeva Polypy tlustého střeva • vychlípeniny tlustého střeva do lumen • je-li jich více – polypóza • vznik polypů • hyperplazie • zánět • neoplastické Familiární adenomatózní polypóza • autozomálně dominantní dědičnost • APC gen • regulace aktivity proteinu β- catenin • mutovaný APC netlumí aktivitu β- cateninu • vznik stovek až tisíců polypů • z nich vznikají maligní nádory • průměrný věk 39 let Kolorektální karcinom (CRC) • 4. nejčastější nádor • výrazně variabilní prevalence • častější u mužů • významná role prostředí Etiologie CRC • tuky, žlučové kyseliny a bakterie • 40 – 45 % tuku ve stravě v západních zemích • vysoký podíl červeného masa •  tvorba cholesterolu a žlučových kyselin •  metabolizace ve střevě • žluč. kys. a FFA • poškození mukózy a  proliferační aktivita epitelu • vláknina • protektivní efekt •  náplně střeva • „naředění“ karcinogenů • usnadnění jejich eliminace •  koncentrace žluč. kyselin a bakteriálních enzymů •  pH v důsledku činnosti bakterií • vápník • ovlivňuje ornitin dekarboxylázu • inverzní vztah mezi Ca, vit. D a CRC • vitamin D • extraskeletální funkce • kyselina arachidonová a cyklooxygenáza (COX) • aspirin - ↓ mortalita na CRC • ovlivnění COX? • COX2 je ↑ u CRC, prostaglandin degradující enzym naopak ↓ • kyselina listová • vysoké dávky – protektivní efekt Molekulární podstata CRC Metastázy CRC Pozitivní účinek vlákniny Genotoxicita a karcinogeneze, Multimediální elektronický výukový materiál, prof. RNDr. Jiřina Hofmanová, CSc.