Ateroskleróza
Tepny postižené aterosklerózou (AS)
AS – základní fakta
• AS je nejčastějším typem arteriosklerózy
• tj. jakékoliv snížení elasticity cévy, např. AS, kalcifikace medie aj.
• AS představuje degenerativní proces ve stěně cév (na začátku zejm. intima) na podkladě
chronického zánětu
• je důsledkem multifaktoriálního působení endogenních faktorů (velmi často s určitou
genetickou komponentou) a faktorů zevního prostředí
• teoreticky může postihnout jakoukoliv cévu, prakticky hlavně arterie (= arterioskleróza)
• což podtrhuje velkou roli krevního tlaku
• z arterií ale zase ne všechny, ale zejména ty
v predilekčních lokalizacích (tj. bifurkace a nelaminární
proudění)
• např. koronární řečiště, mozková cirkulace, odstup a. renalis, truncus coeliacus, bifurkace tepen DKK
• v patogenezi se uplatňují zejm.
• (1) modifikované lipoproteiny (LDL)
• (2) makrofágy odvozené z monocytů
• (3) normální bb. stěny cév
• morfologicky se rozlišuje několik stádií (resp. mikroskopických nálezů při rozvoji AS
procesu:
• (1) tukový proužek
• (2) fibrózní plát
• (3) komplikovaný plát
Rizikové faktory
• identifikace rizikových faktorů AS pomocí
prospektivních studií
• Framinghamská studie – identifikace hl. KV rizikových faktorů: 
TK,  cholesterol,  triglyceridy,  HDL, kouření, obezita,
diabetes, fyzická inaktivita,  věk, pohlaví (mužské) a
psychosociální faktory
• originální kohorta (od r. 1948)
• 5,209 osob (32 – 60 let) z Framingham, Massachusetts, USA
• detailní vyšetření každé 2 roky
• II. kohorta (od r. 1971)
• 5,124 dospělých potomků
• III. kohorta
• 3,500 dětí (vnuků původních participantů)
• pozdní klin. manifestace dlouhodobě nekompenzované
hypertenze
• IM, mozková mrtvice (→ ateroskleróza)
• srdeční selhání (→ levostranná srd. hypertrofie)
• selhání ledvin (→ hyperfiltrace, nefroskleróza)
• retinopatie
Rizikové faktory rozvoje AS
Faktory s význ. podílem genetiky
 hladiny LDL a VLDL,  hladiny HDL
 lipoprotein apo(a)
hypertenze
diabetes mellitus
mužské pohlaví
 hladina homocysteinu
 hladina hemostatických faktorů
(např. fibrinogen, PAI, ..)
metabolický syndrom/inz. rezistence
obezita (resp. některé adipokiny, ...)
chronický zánět (CRP, cytokiny, ...)
Faktory zevního prostředí
kouření
fyzická inaktivita
vysoký příjem tuků v dietě
některé infekce
Funkce endotelových bb.
• (1) vazodilatace
• hl. sval. bb. (SMC) medie cév – zvláště arteriol – pracují v těsném spojení s
endoteliemi
• účinkem hormonů, neurotransmiterů (ACh) nebo deformace endotelových
bb. (shear stress) dochází k reakcím ovlivňujícím SMC prostřednictvím
druhých poslů
• fosfolipázy A2 (PLA2), která aktivuje cyklooxygenázu (COX) a prostacyclin
syntázu (PCS) k produkci prostaglandinů (PGI2). Ty snadno difundují k SMC
• syntetáza oxidu dusnatého (L-argináza, NOS) produkuje vysoce difuzibilní
plynný "neurotransmiter" NO, který účinkuje na SMC skrze G-proteinovou
signalizaci a přímo přes iontové kanály
• (2) antiadhezivní /protizánětlivý účinek
• fyziologický endotel netvoří VCAM, ICAM, selektiny, …
• (3) antitrombotický, antiagregační a fibrinolytický účinek
• heparansulfát
• thrombomodulin
• tPA
Působení
agonistů na
produkci NO
Endotelová (dys)funkce
• endotel má zásadní regulační vliv na funkci a morfologii cévy
• může být porušen mnoha různými mechanickými, chemickými i biologickými inzulty, zejm. v důsledku:
• zvýšeného tlaku na cévní stěnu (hypertenze)
• nepřiměřený mechanický shear stres (turbulentní proudění - bifurkace)
• biochemických abnormalit
• oxidativně a glukózou modifikované proteiny
• např. LDL
• zvýš. homocystein
• oxidačního stresu
• volné kyslíkové radikály tvořené při kouření či zánětu
• zánětových markerů
• např. CRP
• některých infekcí
• Chlamydia pneumoniae
• Helicobactor pylori
• endotelová dysfunkce je významný a iniciální proaterogenní
faktor zvyšující
• konstrikční potenciál
• adhezivitu a permeabilitu
• protrombotický potenciál
Efekt zánětu na
endotel
Endotel - shrnutí
Funkční Dysfunkční
konstantní vazodilatace v důsledku
mechanických stimulů (shear stress) a
mediátorů (Ach, bradykinin) zprostředkovaná
NO, PGI2 (popř. adenosinem)
větší citlivost k syst. a parakrinním
vazokonstrikčním mediátorům (adrenalin,
noradrenalin, AT II, serotonin) a aktivní tvorba
vazokonstriktorů (ET-1)
antiadhezivní / protizánětlivý stav (NO, PGI2),
inhibice exprese adhezivních proteinů
exprese adhezivních molekul (ICAM, VCAM,
selektiny), produkce cytokinů (např. MCP-1)
vedoucí k atrakci a migraci prozánětlivých buněk
do subendoteliálního prostoru
stálý místní antikoagulační, (heparansulfát,
trombomodulin) antiagregační resp.
trombolytický stav (tPA)
protrombotický fenotyp (vWf, TF, PAI-1)
(1) iniciace AS - tvorba tuk. proužku
• LDL je oxidativně (a jinak) modifikován (v cirkulaci i v subendoteliálním prostoru)
na zpočátku minimálně modifikované LDL (mmLDL) a poté mmLDL a oxLDL
působí cytotoxicky a prozánětlivě a zvyšují expresi adhezivních molekul na
endotelu
• VCAM, CAM, selektiny
• monocyty a T lymf. adherují k endotel. bb. a migrují do subendoteliálního
prostoru, monocyty zde diferencují na makrofágy
• různé spektrum cytokinů? – exprese
MCP-1 (monocyte chemotactic protein)
endotelovými bb.
• makrofágy pohlcují oxLDL prostřednictvím tzv. scavengerových
receptorů (SR-A a CD36) a vytváří tak “pěnové” bb.
• makroskopicky patrné jako ploché žlutavé tečky či proužky v subendoteliu, odtud
“tukové proužky”
• volný cholesterol z oxLDL v makrofázích je znovu esterifikován prostřednictvím
ACAT-1 (acyl-CoA cholesterol acyltransferázy) a skladován spolu s lipidy, naopak,
může být rovněž znovu převeden do solubilní formy pomocí hormon senzitivní
lipázy, zabudován do membrány a exportován z buňky (pomocí transportéru
ABCA1 a HDL)
• reverzní transport CH prostřednictvím HDL je důležitý anti-aterogenní mechanizmus
• ……… podrobněji viz letní semestr – Poruchy metabolizmu lipidů !!!
Role makrofágů v iniciaci AS
• scavegerové receptory makrofágů pro modifikované makromolekuly
hrají fyziologicky důležitou roli při obraně buněk proti jejich
cytotoxickému působení, ale zároveň to může být patogenní
mechanizmus za podmínek:
• vysoké hladiny CH
• vysoké intenzity jeho modifikace
• oxidace, glykace
• poruše reverzního transportu CH
• např. Tangierská choroba (mutace ABCA1)
• abnormální stimulace monocytů
• scavengerové receptory jsou součástí mechanizmů nespecifické
imunity - přirozené protilátky a některé receptory – které se
vyselektovaly v průběhu evoluce na základě četnosti výskytu
antigenů
• (1) přirozené protilátky (nejč. IgM) proti některým epitopům
• nejč. bakteriálních, tzv. pathogen- associated molecular patterns [PAMPs]
• (2) receptory, které se podle své funkce nazývají pattern-recognition
receptors (PPRs)
• např. SR-A, CD36, TLR (Toll-like receptor) aj.
• oxidované molekuly (t.j. konkrétní epitopy) mají velmi často
charakter PAMP
(2) progrese AS – tvorba plátu
• imunologická interakce mezi makrofágy a T lymf. (Th1 a Th2
subpopulace) udržuje lokálně chron. zánět
• produkce jak proaterogen. Th1 cytokinů (MCP-1, IL-6, TNF-α, …) tak
antiaterogen. Th2 (IL-4)
• na konkrétním posunu rovnováhy se podílí mnohé faktory
• makrofágy jako antigen prezentující bb. rovněž napomáhají
aktivaci B lymf. a produkci autoprotilátek např. proti oxLDL →
imunokomplexy → zánět
• cytokiny stimulují další bb., zejm. hladké svalové buňky medie k
migraci do intimy, proliferaci (ztluštění stěny) a sekreci proteinů
extracelulární matrix (kolagen) → vytvoření fibrózního plátu
Stimuly změny fenotypu bb. hladké svaloviny
Faktory regulující
kalcifikaci
• patologická kalcifikace
ateroskleroticky změněné
stěny cév není pasivní
důsledek ukládání kalcia, ale
je důsledkem změny genové
exprese makrofágů
(osteopontin)
Makrofágy u pokročilé AS –
role při její progresi
• M v časné lézi
• většina Ch ve formě esterů (enzym ACAT)
• netrombogenní
• HDL reverzní transport funguje
• M v pokročilé lézi
• kumulace volného Ch (FCH)
• vysoce trombogenní
• FCH v membráně endoplasmatického retikula mění jeho
permeabilitu a konc. Ca uvnitř → stres ER → apoptóza
makrofágů → více volného extracelulárního Ch →
zvýšení trombogenicity a prozánětlivosti atheromu
• produkce MMPs
(3) komplikace – ruptura a trombóza plátu
• plak může růst pozvolna a postupně obturovat lumen a nebo se stane
ak. nestabilní trombotizací a ak. obstrukcí (tzv. “komplikovaný plát”)
• zánikem makrofágů a hlad. sval. bb. (nekróza a cytokiny
indukovaná apoptóza)se vytváří nekrotické jádro plaku s
akumulovaným cholesterolem
• stimulované a hypoxické makrofágy produkují proteolytické enzymy
degradující složky extracelulární
matrix (MMPs, matrix metaloproteinázy), které zodpovídají za
oslabování fibrózního plaku
• ruptura plaku (nejč. excentrického a bohatého na cholesterol, ke které
dojde v místě přechodu v normální stěny cévy) exponuje akumulované
lipidy a tkáňový faktor destičkám a koagulačním faktorům a vede k
trombóze
• velmi často se výše uvedené děje déledoběji, opakují se cykly ruptury,
mikrotrombotizace, násl. fibrinolýzy a hojení → “nestabilní plát”
Trombóza AS plátu
• dva různé mechanizmy:
• (1) povrchová denudace endotelu překrývajícího
plát
• pokud je subendotelové pojivo odkryto, dochází k
adhezi destiček a vzniku nástěnného trombu
• (2) hluboká fisura pokročilého plátu s lipidovým
jádrem
• pokud dojde k natržení či prasknutí plátu, krev se
dostane do kontaktu s trombogenním volným
cholesterolem, navíc je uvolněn tkáňový faktor
• trombus vznikající v ruptuře plátu zvětšuje jeho
volum a uzavírá lumen cévy