Adobe Systems •Opdivo (Nivolumab), NSCLC •Brahmer J, et al. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2015; 373:123-35 (CheckMate 017) • •Ultibro (Indacaterol + Glycopyrronium), COPD •Wedzicha J A, et al. Indacaterol–Glycopyrronium versus Salmeterol–Fluticasone for COPD. N Engl J Med 2016; 374:2222-2234 (FLAME) • Příklady publikací Adobe Systems •Imunoterapie rakoviny •“-mab” = monoclonal antibody •Inhibitor kontrolního bodu (checkpoint) imunitní reakce PD‑1 –PD-1 = protein exprimovaný na aktivovaných T-buňkách –PD-L1 (PD-L2) = programmed cell death 1 ligand 1, naváže-li se na PD-1, deaktivuje T-buňky. Produkován mnoha nádorovými buňkami. –Nivolumab blokuje vazbu PD-L1 a PD-L2 na PD-1 → T-buňky zůstávají aktivovány •Schválen poprvé 12/2014 (FDA), BMS •Melanom, 2. linie nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) a 2. linie karcinomu ledvin (RCC) • •Registrační studie (“pivotal trial”) •Tato studie + CheckMate 067 (fáze II) → 03/2015 schválen FDA –“for the treatment of patients with metastatic squamous-cell NSCLC who had disease progression during or after platinum based chemotherapy” • Opdivo (Nivolumab) Adobe Systems •Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN, COPD) •Schválen (poprvé) 10/2015 (FDA), Novartis •Registrován jako udržovací bronchodilatační léčba ke zmírnění symptomů u dospělých pacientů s CHOPN •Prokázáno významné zlepšení funkce plic (FEV1) • •Prevence exacerbací: §long-acting beta-agonists (LABA) + glucocorticoid (e.g. salmeterol–fluticasone) nebo §long-acting muscarinic antagonist (LAMA), e.g. tiotropium •Lze kombinaci LABA + corticoid nahradit kombinací LABA + LAMA? •Tato studie součástí “Phase III IGNITE clinical trial program” §11 studií: ILLUMINATE, SHINE, BRIGHT, ENLIGHTEN, SPARK, BLAZE, ARISE, BEACON, RADIATE, LANTERN, FLAME §>10 000 pacientů • • Ultibro (Indacaterol + Glycopyrronium) Adobe Systems 1.Popište design studie s Nivolumabem. 2.Byly jasně stanoveny cíle této studie? Jaký byl primární a sekundární cílové parametry? Proč myslíte, že nebyl jako primární cílový parametr zvolen progression-free survival (PFS)? 3.Kdy se vyhodnocovala odpověď nádoru na léčbu, podle jakých kritérií, kdo ji vyhodnocoval? 4.Jaký druh randomizace byl použit? Jak si ji představujete, zdá se vám adekvátní? 5.Byla tato studie zaslepená? Jaký byl k tomu zřejmě důvod? 6.Jaké populace (soubory pacientů) byly použity pro analýzu účinnosti a bezpečnosti? 7.Zakreslete do Fig. 1 medián OS pro obě skupiny. Výsledkem jakého testu je daná p-hodnota a co vlastně porovnává (např. mediány, přežití v jednom roce, …)? 8.Jak chápete výsledné HR? Víme s pravděpodobností alespoň 95 %, že HR < 0.8? Zdá se vám výsledek ohledně celkového přežití klinicky relevantní? 9.Co usuzujete z průběhu KM křivky pro PFS? 10.Proč se článek zabývá v popisu výsledků následnou léčbou pacientů? 11.Jak interpretujete výsledek týkající se objektivní odpovědi (ORR)? Otázky ke studii s Nivolumabem: Adobe Systems 1.Popište design studie s Indacaterolem. Byla tato studie randomizovaná a zaslepená? Kdy probíhala randomizace a proč? 2.Byly jasně stanoveny cíle této studie? Jaké byly primární a sekundární endpointy? 3.Jaké populace (soubory pacientů) byly použity pro analýzu účinnosti a bezpečnosti? 4.Podařilo se splnit cíle studie? Podle jakých výsledků tak usuzujete? Jak by vypadal výsledek, který by splnil primární cíl, ale nesplnil by sekundární cíl studie? Otázky ke studii s Indacaterolem: Adobe Systems NIVOLUMAB VS DOCETAXEL IN ADVANCED SQUAMOUS-CELL NSCLC (CHECKMATE 017) Adobe Systems Popište design této studie. •Otázka 1 Adobe Systems •Randomizovaná •1:1 nivolumab nebo docetaxel •Pacienti léčeni do progrese nebo ukončení léčby kvůli toxicitě nebo jiným důvodům •Po ukončení léčby sledováni každé 3 měsíce pro OS • Design Adobe Systems Byly jasně stanoveny cíle této studie? Jaký byl primární a sekundární cílové parametry? Proč myslíte, že nebyl jako primární cílový parametr zvolen progression-free survival (PFS)? •Otázka 2 Adobe Systems Objective Endpoint Primary To compare the OS of nivolumab vs docetaxel in subjects with squamous cell NSCLC after failure of prior platinum doublet-based chemotherapy OS (overall survival) Secondary To compare the ORR of nivolumab vs docetaxel ORR (objective response rate) To compare the PFS of nivolumab vs docetaxel PFS (progression-free survival) To evaluate whether PD-L1 expression is a predictive biomarker for OS, ORR or PFS PD-L1 expression … Exploratory … Cíle/Endpointy Superiorita Endpointy se stanovují dle standardních přístupů v dané indikaci, pro onkologii je obecně akceptován OS, považován ze objektivní a robustní endpoint, v některých indikacích byl jako “surrogate” prokázán a akceptován PFS (výjimečně Time to progression, TTP) – jeden z bodů diskusí mezi sponzorem a FDA/EMA Adobe Systems Cíle/Endpointy •OS is defined as the time from randomization to the date of death. A subject who has not died will be censored at last known date alive. •ORR (as determined by the investigator) is defined as the number of subjects whose best confirmed objective response (BOR) is either a CR or PR divided by the number of randomized subjects. –BOR is defined as the best response designation, recorded between the date of randomization and the date of objectively documented progression per RECIST 1.1 or the date of subsequent anti-cancer therapy, whichever occurs first. •PFS is defined as the time from randomization to the date of the first documented tumor progression as determined by the investigator (per RECIST 1.1), or death due to any cause. • Adobe Systems Kdy se vyhodnocovala odpověď nádoru na léčbu, podle jakých kritérií, kdo ji vyhodnocoval? •Otázka 3 Adobe Systems •Růst nádoru nelze sledovat kontinuálně, pro ORR a PFS: radiologická vyšetření v určitých intervalech •Zde první vyšetření po 9ti týdnech, další potom vždy po 6 •Interval se určuje dle indikace (různá rychlost): 6, 8, 12 týdnů •První interval 9 týdnů: zkušenosti s přípravkem/imunoterapií (počáteční růst nebo zánětlivá reakce) • Vyhodnocování odpovědi Adobe Systems Cíle/Endpointy •OS is defined as the time from randomization to the date of death. A subject who has not died will be censored at last known date alive. •ORR (as determined by the investigator) is defined as the number of subjects whose best confirmed objective response (BOR) is either a CR or PR divided by the number of randomized subjects. –BOR is defined as the best response designation, recorded between the date of randomization and the date of objectively documented progression per RECIST 1.1 or the date of subsequent anti-cancer therapy, whichever occurs first. •PFS is defined as the time from randomization to the date of the first documented tumor progression as determined by the investigator (per RECIST 1.1), or death due to any cause. • Endpointy se odkazují na standardní definice a guideliny (solidní nádory RECIST 1.1) Zde lokální vyhodnocení odpovědi (by the investigator), je-li PFS primární endpoint, častěji centrální čtení → standardizace Adobe Systems Jaký druh randomizace byl použit? Jak si ji představujete, zdá se vám adekvátní? •Otázka 4 Adobe Systems •Stratifikovaná –prior use of paclitaxel therapy (yes vs. no) –geographic region (US/Canada vs. Europe vs. rest of the world) –2x3 = 6 strat •Zajistí rovnoměrné rozložení do skupin dle strat. faktorů •Strata: malé množství významných prognostických faktorů • • • • Randomizace US/Canada Pacli YES US/Canada Pacli NO Europe Pacli YES Europe Pacli NO ROW Pacli YES ROW Pacli NO Nivo Doce Doce Nivo … … Doce Nivo Doce Nivo … … Doce Doce Nivo Nivo … … Nivo Doce Doce Nivo … … Nivo Doce Nivo Doce … … Nivo Nivo Doce Doce … … Adobe Systems Byla tato studie zaslepená? Jaký byl k tomu zřejmě důvod? •Otázka 5 Adobe Systems •Open label •Protokol zdůvodňuje tím, že zkoumané léky mají jiný “mechanisms of action”, tedy i podobné AE by se měly léčit jiným způsobem •Podává se v jiných intervalech •Chemoterapie vs imunoterapie • •Je vidět, že open-label studie jsou za určitých okolností přijatelné (randomizace je podstatnější než zaslepení) •I v open-label studiích dnes sponzor zpravidla zůstává zaslepen, je-li to možné • Zaslepení Adobe Systems Jaké populace (soubory pacientů) byly použity pro analýzu účinnosti a bezpečnosti? •Otázka 6 Adobe Systems •Intention-to-treat (ITT): all the patients who underwent randomization, –analyzováno na základě léčby přiřazené při randomizaci, bez ohledu na skutečnost •Safety: all the treated patients (who received at least one dose of study drug) –analyzováno na základě léčby skutečně obdržené, bez ohledu na randomizaci • • • Populace Adobe Systems - Zakreslete do Fig. 1 medián OS pro obě skupiny. - Výsledkem jakého testu je prezentovaná p-hodnota a co vlastně porovnává (např. mediány, přežití v jednom roce, …)? •Otázka 7 Adobe Systems Statistická analýza Adobe Systems Kaplan-Meier, Log-Rank Test Adobe Systems •Testovaná statistická hypotéza •H0: SN(t) = SD(t) •H1: SN(t) ≠ SD(t) • •Log-rank test porovnává vzdálenost mezi dvěma empirickými křivkami přežití a testuje, jestli mohou indikovat stejné teoretické rozdělení, nebo už jsou tak vzdálené, že nasvědčují dvou různým rozdělením • Log-Rank Test Adobe Systems -Jak chápete výsledné HR? -Víme s pravděpodobností alespoň 95 %, že HR < 0.8? -Zdá se vám výsledek ohledně celkového přežití klinicky relevantní? •Otázka 8 Adobe Systems •HAZARD •Hazard=intenzita=riziko, resp. riziková funkce, může se měnit v čase •Pravděpodobnost, že u pacienta v daném okamžiku nastane daná událost, za předpokladu, že do tohoto okamžiku událost u tohoto pacienta nenastala/přežil bez události •Intenzita, s jakou události nastávají • •HAZARD RATIO •Pojem HR vychází z tzv. Coxova modelu: předpoklad proporcionality hazardů. Neznáme intenzitu, může se i měnit ve sledovaném intervalu, ale poměr intenzit mezi léčenou a kontrolní skupinou zůstává vždy stejný. •Exponenciální model (konstantní hazard): HR podíl mediánů •HR zpravidla uvádí podíl hazardů experimentální vs kontrolní, tj. očekává se HR<1 • Hazard ratio Adobe Systems Hazard ratio Adobe Systems Co usuzujete z průběhu KM křivky pro PFS? •Otázka 9 Adobe Systems PFS Adobe Systems Proč se článek zabývá v popisu výsledků následnou léčbou pacientů? •Otázka 10 Adobe Systems Následná léčba Následná léčba může ovlivnit OS. Možnosti další léčby hrají roli především ve studiích, kde je primární endpoint PFS a kde je použito placebo. Adobe Systems Jak interpretujete výsledek týkající se objektivní odpovědi (ORR)? •Otázka 11 Adobe Systems ORR Jedná se o sekundární endpoint, výsledek se tedy interpretuje jenom v případě, že výsledek pro primární endpoint (OS) je stat. signifikantní. Adobe Systems Odds ratio (podíl šancí) Adobe Systems INDACATEROL–GLYCOPYRRONIUM VS SALMETEROL–FLUTICASONE IN COPD (FLAME) Adobe Systems Popište design studie. Byla tato studie randomizovaná a zaslepená? Kdy probíhala randomizace a proč? •Otázka 1 Adobe Systems •Randomizovaná (3362 pacientů), 1:1 IND + GLY nebo SAL + FLU •Léčba 52 týdnů •Dvojitě zaslepená, “double-dummy” •Run-in (4 týdny, tiotropium) • • • Design Adobe Systems Double-dummy Adobe Systems Byly jasně stanoveny cíle této studie? Jaké byly primární a sekundární endpointy? •Otázka 2 Adobe Systems Objective Endpoint Primary To demonstrate that IND+GLY (110/50 μg o.d.) is at least non-inferior to SAL+FLU (50/500 μg b.i.d.) in terms of rate of COPD exacerbations (mild/moderate/severe) during 52 weeks of treatment. Rate of COPD exacerbations Secondary To demonstrate that IND+GLY (110/50 μg o.d.) is superior to SAL+FLU (50/500 μg b.i.d.) in terms of rate of all COPD exacerbations during 52 weeks of treatment. Rate of COPD exacerbations To evaluate the effect of IND+GLY compared to SAL+FLU during 52 weeks of treatment in terms of: • Time to first COPD exacerbation (mild/moderate/severe) • Rate and time to first moderate/severe COPD exacerbations … Time to first exacerbation Rate and time to first moderate/severe COPD exacerbation … Exploratory … Cíle/Endpointy Endpointy se stanovují dle standardních přístupů v dané indikaci, pro onkologii je obecně akceptován OS, považován ze objektivní a robustní endpoint, v některých indikacích byl jako “surrogate” prokázán a akceptován PFS (výjimečně Time to progression, TTP) – jeden z bodů diskusí mezi sponzorem a FDA/EMA Exacerbace definovány dle Anthonisen et al., pokus o standardizaci subjektivního vnímání zdravotního stavu pomocí elektronických diářů. Adobe Systems Jaké populace (soubory pacientů) byly použity pro analýzu účinnosti a bezpečnosti? •Otázka 3 Adobe Systems •Per-protocol population: Patients in mITT who did not have any major protocol deviations (definitions of major protocol deviations were specified before unblinding occurred). –Primary objective •Modified Intention-to-treat (mITT): all the patients who underwent randomization, received at least one dose of a drug during the treatment period, and did not have major GCP violations –Secondary objectives – •“Although the per-protocol analysis was prespecified as the main analysis of the primary outcome and the modified intention-to-treat analysis as the supportive analysis, it was important to achieve consistent results in the two analyses in order to draw convincing conclusions regarding noninferiority and superiority.” • •All efficacy analyses on “on-treatment data” • • • • Populace Adobe Systems CONSORT diagram Adobe Systems - Podařilo se splnit cíle studie? Podle jakých výsledků tak usuzujete? - Jak by vypadal výsledek, který by splnil primární cíl, ale nesplnil by sekundární cíl studie? •Otázka 4 Adobe Systems •H0: There is at least 15% increase in rate of COPD exacerbations for patients treated with IND+GLY compared to SAL+FLU §RR (rate ratio) ≥ 1.15 • Statistická hypotéza •H1: Rate ratio of COPD exacerbations for patients treated with IND+GLY compared to SAL+FLU is less than 1.15 §RR < 1.15 • Adobe Systems •The annual rate of all COPD exacerbations •3.59 (95% CI, 3.28 to 3.94) in IND+GLY •4.03 (95% CI, 3.68 to 4.41) in SAL+FLU Statistická analýza Adobe Systems Ultibro CHMP Assessment report Statistická významnost vs. klinická významnost SPARK