Definujte zápatí - název prezentace / pracoviště1 Organizace, plánování a hodnocení klinických studií Lenka Součková 27.5.2020 Definujte zápatí - název prezentace / pracoviště2 ▪Úvod do výzkumu a vývoje léčiv ▪ Klinické studie ▪ Klinické hodnocení LP – fáze I-IV ▪ Akademické klinické studie ▪ Základní pravidla provádění klinických hodnocení a jejich regulace – legislativní a etická, GCP ▪ Velká výzkumná infrastruktura CZECRIN Agenda Definujte zápatí - název prezentace / pracoviště3 Úvod do výzkumu a vývoje léčiv ▪Zákon o léčivech (č. 378/2007 Sb.) definuje léčivé látky a léčivé přípravky, pro které pak používá souhrnný pojem léčiva; ▪se rozumí „látka nebo kombinace látek, kterou lze použít u lidí či zvířat nebo podat lidem či zvířatům, a to za účelem obnovy, úpravy nebo ovlivnění jejich fyziologických funkcí prostřednictvím farmakologického, imunologického nebo metabolického účinku, za účelem stanovení lékařské diagnózy ▪Za léčivý přípravek se považuje látka nebo kombinace látek prezentovaná s tím, že má léčebné nebo preventivní či diagnostické vlastnosti v případě onemocnění lidí nebo zvířat Definujte zápatí - název prezentace / pracoviště4 Léčivý přípravek Životní cyklus léčivého přípravku ▪ Výzkum a vývoj ▪ Preklinické testování ▪ Klinické studie ▪ Registrace ▪ Stanovení ceny a úhrady ▪ Uvedení na trh ▪Sledování bezpečnosti a kvality léčivého přípravku ▪Pravidelné přehodnocování Definujte zápatí - název prezentace / pracoviště6 Vývoj léku ▪ 50 000 nové látky ▪ 5 000 testy in vitro ▪ 500 testy in vivo ▪ 5 klinické hodnocení ▪ 1 použití v klinické praxi ▪ Náklady na vývoj 1,2 miliardy USD ▪ Doba vývoje 8-15 let nový přípravek, cca 5 let generikum ▪ Úspěšnost 0,05-0,01% Definujte zápatí - název prezentace / pracoviště7 Trend ve vývoji KH 2017 FDA drug approvals Asher Mullard. Nature Reviews Drug Discovery 17, 81–85 (2018)DOI doi:10.1038/nrd.2018.4 ▪ Většina látek s potenciálním terapeutickým účinkem byla nalezena jedním z následujících postupů: ▪ modifikací chemické struktury již známého léčiva ▪ vývoj thiazidových diuretik, betablokátorů, statinů… ▪ vyhledáváním přírodních látek a jejich širokým farmakologickým testováním (skríningem) ▪ streptomycin ▪ prověřováním již známých chemických sloučenin a jejich dalším testováním ▪ sildenafil ▪ cílenou syntézou látek, jejichž struktura byla navržena na základě porozumění biologickým mechanismům účinku (lékový design) Definujte zápatí - název prezentace / pracoviště8 Objev nového léčiva ▪Využívá se rozsáhlých „knihoven“ nových látek ▪Izolovaných z přírodních zdrojů ▪Syntetizovaných s pomocí moderních chemických metod (computational chemistry) ▪Cílem je vybrat z miliónu dostupných molekul, ty které budou účinné a bezpečné: ▪Kritérium efektivity ▪(časové a finanční náklady) ▪Eliminace toxických látek Definujte zápatí - název prezentace / pracoviště9 Výzkum nových látek - lékový design ▪Stadium vývoje nového léku během kterého jsou shromážděna základní data o bezpečnosti a farmakologii před prvním podáním člověku ▪Animální / In vitro testy ▪Cílem je určit farmakokinetický a farmakologický profil: ▪mechanismu účinku; ▪reakce na dávku a na koncentraci látky; ▪potenciální způsoby aplikace, lékové formy; ▪systémová farmakologie včetně účinku na klíčové orgány a fyziologickou odpověď; ▪farmakokinetiku – absorpci, distribuci, metabolismus, exkreci. ▪ Preklinické hodnocení ▪Testy poskytují informace potřebné: ▪K dalším fázím preklinického testování ▪Ke klinickým fázím testování ▪Pro registraci léčiva Jsou preklinické testy nutné? ▪Co je cílem testů? ▪Důkaz o mechanismu účinku a účinnosti u zvířat ▪Selekce optimálního zvířecího modelu ▪Výběr počáteční dávky, stanovení vhodného dávkovacího režimu a eskalace dávky ▪Stanovení PD a PK ▪Detekce toxicity na úrovni organismu, orgánu či orgánových systémů, vliv na reprodukci, genotoxicita ▪Upozornění na oblasti možných nežádoucích účinků Preklinické hodnocení ▪Reduction ▪ Zmenšit počet zvířat a testů použitých pro výzkum ▪ Spojování do větších studií s vyšší výtěžností dat ▪Replacement ▪ Vhodný výběr zvířecího modelu dle citlivosti ▪ Omezení studií na zárodcích a mláďatech nahradit zvíře tam, kde je to možné in vitro metodami ▪Refinement ▪ Zmenšit strádání a utrpení pokusného zvířete nakolik, jak je to možné ▪ Odklon od testování letálních dávek ▪ Kratší expozice zvířat, akutní toxicita v rámci delších studií Preklinické hodnocení - Pravidlo 3R ▪ Akutní toxicita (jednorázové podání) ▪ Subakutní toxicita (opakované podání - do 2 týdnů) ▪ Subchronická toxicita (opakované podání - 1 až 3 měsíce) ▪ Chronická toxicita (opakované podání - 3 až 24 měsíce) ▪ Účinky na reprodukční funkce včetně teratogenity ▪ Kancerogenita ▪ Mutagenita ▪ Speciální toxikologické testy (testy na místní dráždivost) In vivo – základní sada testů ▪ Délka podání u zvířat - v závislosti na předpokládané délce léčby u člověka ▪ Pro registraci přípravku jsou nutné následující délky studií opakovaného podání: Akutní, subchronická a chronická toxicita Délka léčby u člověka Hlodavci Jiný druh Do 2 týdnů 1 měsíc 1 měsíc 2 týdny až měsíc 3 měsíce 3 měsíce Měsíc až 3 měsíce 6 měsíců 6 měsíců Déle než 3 měsíce 6 měsíců 9 měsíců (v EU stačí 6) ▪ Popis působení na orgánové systémy v rámci a nad rámec terapeutického rozmezí ▪ Odhad možných nežádoucích účinků u člověka ▪ Popis mechanismu nežádoucích účinků ▪ Zaměřené hlavně na kardiovaskulární systém, centrální nervovou soustavu, dýchací soustavu Bezpečnostní farmakologie ▪Na základě výsledků předcházejících studií nebo typu léčiva mohou být požadovány další specifické testy: ▪ Karcinogenita ▪ Genotoxicita ▪ Reprodukční a vývojová toxicita ▪ Lokální toxicita ▪ Fototoxicita ▪ Imunotoxicita Specifické toxikologické testy ▪Extrapolace toxicity ze zvířat na člověka není jednoduše aplikovatelná: ▪Mezidruhové rozdíly v anatomii, fyziologii, genetice a metabolismu ▪Vzácné vedlejší efekty jsou zřídka detekovány ▪U biologických přípravků je možnost použití zvířecích modelů omezená Limitace testů Návaznost fází výzkumu ▪Dokumenty ICH ▪ ICH S 1-9 a ICH M 3(R2), June 2009 ▪ Obecné principy preklinického testování ▪Doporučené postupy Evropské lékové agentury ▪ Konkrétní požadavky na testování v rámci výzkumné či registrační fáze ▪ Specifické dle typu přípravku ▪ Doporučení k problematice pomocných látek a nečistot ▪ Požadavky v oblasti dopadu na životní prostředí Základní doporučení Klinické studie: Fáze IV 10-15 LET Klinické studie: Fáze I Fáze II Fáze III Registrace a zavedení do praxe Laboratorní vývoj Preklinické testování Klinické studie: Fáze I Fáze II Fáze III 110-15 let01-15 LET 10-15 LET 10-15 let Proces vývoje nových léčiv Klinické studie ▪Klinické studie - systematické testování prováděné na lidech (pacientech nebo zdravých dobrovolnících) pod vedením ošetřujících lékařů ▪Zaměřeny na zkoumání ▪ léčiv ▪ zdravotnických prostředků ▪ preventivních, vyšetřovacích a léčebných metod ▪ před jejich zavedením do praxe ▪Nejčastěji jsou klinické studie zaměřené na hodnocení nového léčivého přípravku a to z hlediska účinnosti, bezpečnosti a jakosti Klinické studie ▪ nástroj, který slouží k co nejpřesnějšímu zhodnocení účinnosti a bezpečnosti zkoumaného léčivého přípravku, zdravotnického prostředku nebo terapeutického postupu ▪ nejdokonalejší způsob, jak získat data a důkazy o bezpečnosti a účinnosti LP u člověka ▪Cílem je předložení těchto dat regulačním ▪autoritám, aby je posoudili a LP/ZP ▪registrovali a schválili ke klinickému používání Proč se provádí klinické studie? ▪ Ideální stav – výsledky výzkumu a vývoje léčiv by měly přinést léky, jež by vyléčily všechny nemoci anebo dokázali předcházet jejich vzniku. ▪ Pohled farmaceutické společnosti - klinické studie slouží jako prostředek k získání dat z klinické praxe s cílem přesvědčit regulační autority, aby schválili registraci nového léčivého přípravku, který by mohl přispět k léčbě či prevenci onemocnění ▪ Pohled lékaře – důkazy pro EBM, informace nutné k rozhodování, který lék je nejvhodnější pro daného pacienta Úvod do výzkumu a vývoje léčiv ▪je systematický přístup k řešení klinických problémů, který umožňuje propojení nejlepších dostupných vědeckých důkazů s klinickou zkušeností a s preferencemi a potřebami ošetřovaného pacienta ▪“A process of life-long, self-directed learning aimed at providing the best possible patient care using the clinically important available information about diagnosis, prognosis, therapy, and other clinical and health care issues” Evidence based medicine SACKETT, David L, William M C ROSENBERG a J A Muir GRAY, et al. Evidence based medicine: what it is and what it isn't. 1996. Clin Orthop Relat Res. 2007, vol. 455, s. 3-5, SACKETT, David L a Sharon E STRAUSS, et al. Evidence-Based Medicine: How to Practice and Teach EBM. 2. vydání. Praha : Churchill Livingstone, 2000. 280 s. ▪ Výzkum s reboxetinem ▪ publikována 1 studie - 254 pacientů – s pozitivním výsledkem ▪ dalších 6 studií 1657 pacienty – nezveřejněné – ve srovnání s placebem stejný účinek ▪ Eyding D., Lelgemann M., Grouven U., Harter M., Kromp M., Kaiser T., et al. Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ. 2010 Oct 12; 341:c4737–c4737 ▪ https://www.medicines.org.uk/emc/medicine/8386 ▪ EDRONAX 4 mg Tablets - Pfizer ▪ Dostupný v UK, USA EVIDENCE? ▪ Publikováno 542 výzkumů s psychiatrickými léky ▪ Průmyslový sponzoři - 78% příznivé výsledky ▪ Nezávisle financované výzkumy – 48% pozitivní výsledky ▪ Kelly R. E. Jr., Cohen L. J., Semple R. J., Bialer P., Lau A., Bodenheimer A., et al. Relationship between drug company funding and outcomes of clinical psychiatric research. Psychol Med. 2006 Nov; 36(11):1647–56. ▪90% publikovaných výzkumů sponzoruje farmaceutický průmysl EVIDENCE? ▪192 výzkumů se statiny ▪Průmyslem financované výzkumy s 20x vyšší pravděpodobností publikují výzkum favorizující testovaný lék ▪ Bero L., Oostvogel F., Bacchetti P., Lee K. Factors Associated with Findings of Published Trials of Drug–Drug Comparisons: Why Some Statins Appear More Efficacious than Others. PLoS Med. 2007 Jun 5; 4(6):e184. ▪90% publikovaných výzkumů sponzoruje farmaceutický průmysl EVIDENCE? Professor Archibald Leman Cochrane, CBE FRCP FFCM, 1909 - 1988 The Cochrane collaboration Mulrow CD. Rationale for systematic reviews. BMJ. 1994 Sep 3; 309(6954):597–9. http://www.cochrane.org/ ▪ univerzální zdroj validních informací pro veřejnost ▪ nezisková organizace založená v roce 1993 ▪ 53 skupin obsahující cca 37 000 dobrovolníků ▪ spolupráce s Wikipedií od 2013, s WHO od 2011 ▪ IF 6,264 (2016) ▪ ročně 12 čísel a v každém přes 20 prací ▪ celkově 7 549 reviews Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) • hlavní zdroj systematických reviews ve zdravotnictví Klinické hodnocení – fáze I-IV ▪Investigator (zkoušející): ▪ten, který je odpovědný za průběh studie na pracovišti ▪ kvalifikovaný, zkušený lékař ▪ svou kvalifikaci podloží životopisem a popřípadě dalšími dokumenty ▪ znalost GCP ▪ seznámení s klinickou studií (požadavky, dokumentace) Základní pojmy - zkoušející http://www.sukl.cz/leciva/klh-17-verze-1 ▪Proces, kdy osoba dobrovolně potvrdí svou vůli účastnit se určité studie poté, co byla informována o všech aspektech studie, které se vztahují k jejímu rozhodnutí se účastnit. ▪Informovaný souhlas je dokumentován písemnou formou podepsaným a datovaným formulářem souhlasu. Bez podepsání inform. souhlasu nemůže být pacient zařazen do studie! Základní pojmy - Informovaný souhlas http://www.sukl.cz/leciva/klh-22-verze-4 ▪Obsah: ▪ informace, že jde o výzkum, jeho důvod ▪ experimentální látka, pravděpodobnost jejího užívání ▪ plánovaná vyšetření ▪ rizika a výhody účasti, jiné možnosti léčby ▪ kompenzace v případě, že bude utrpěna ztráta ▪ pojištění a případně platby účastníkovi ▪ dobrovolnost účasti Informovaný souhlas - obsah http://www.sukl.cz/leciva/klh-22-verze-4 ̶ Dokument, který popisuje plán, metody, statistické zhodnocení a organizaci studie ̶ Obsah: ▪klinický problém, zdůvodnění provádění studie ▪cíle studie ▪popis studované populace ▪vstupní a vylučující kritéria pro pacienty ▪procedury - vyšetření, co a jak se bude měřit ▪medikace - popis, balení, distribuce, dávkování ▪opatření při nežádoucích příhodách ▪sběr a analýza dat Základní pojmy - Protokol http://www.sukl.cz/leciva/klh-8 ▪Dnes obvykle elektronická databáze výsledků vyšetření ve studii a všech dat o pacientovi, která se týkají studie ▪Zkoušející je zodpovědný za jejich přesnost, úplnost a dodržení požadavků na včasnost vyplnění ▪Údaje v CRF musí odpovídat údajům v chorobopise ▪Každá změna nebo oprava v CRF musí být datována, podepsána a případně vysvětlena Základní pojmy - CRF http://www.sukl.cz/leciva/klh-10-verze-1 ▪ Obsahuje: ▪ předklinické farmakologické údaje ▪ studie na zvířatech, toxikologické údaje ▪ studie u lidí - farmakokinetika, metabolismus, bezpečnost ▪ údaje o registraci a marketingu látky v jiných zemích Základní pojmy Soubor informací pro zkoušející (Investigator’s Brochure) http://www.sukl.cz/leciva/klh-9 ▪Schválení/Povolení SÚKL ▪ Souhlasné stanovisko Etické komise ▪ Pojištění KH ▪ Smlouva mezi zadavatelem, zkoušejícím a poskytovatelem zdravotní péče ▪Zařazení subjektu hodnocení po iniciaci centra a podpisu informovaného souhlasu Klinické hodnocení léčivého přípravku http://www.sukl.cz/leciva/klh-20-verze-6-pokus ̶ Fáze 1 ̶ Hodnocení bezpečnosti, toxicity a FK s určením maximální tolerované dávky (MTD) ̶ Fáze 2 ̶ primárním cílem je zejména nalezení vhodného dávkování a stanovení účinnosti ̶ Fáze 3 ̶ Randomizované multicentrické studie, srovnávající nové léčivo se současným standardem ̶ Fáze 4 ̶ Poregistrační hodnocení bezpečnosti, účinnosti na široké pacientské populaci Tradiční pojetí vývoje léčiv Fáze I ▪ První podání hodnoceného léčiva člověku ▪zdraví dobrovolníci (případně pacienti - v onkologii) ▪ zranitelné subjekty nikdy ▪ Nízký počet subjektů - 12- 20 ▪ “Phase One Units” ▪ Časté kontroly ▪ monitorovaná lůžka ▪ Bezpečnost látky - sledování potenciálních NÚ ▪ Definování maximální tolerované dávky (MTD) ▪ Frekvence dávek ▪ Určení dávky a dávkovacího schématu pro fázi II ▪ Farmakokinetika ADME ▪ Předběžné zhodnocení vlastního účinku (efficacy) ▪ není primární cílem fáze Fáze I ▪Data o bezpečnosti daného léku pochází: ▪Preklinické studie – in sillico, in vitro, in vivo ▪Klinická hodnocení ▪Epidemiologické studie Hodnocení bezpečnosti - hodnocení nežádoucích příhod/účinků ▪Nežádoucí příhoda (AE) = jakákoli nepříznivá událost u subjektu ve studii, která nemusí nutně mít kauzální souvislost s výzkumnou medikací. ▪např. pacient ve studii, který si zlomí nohu v průběhu klinické studie ▪Hodnotí se: ▪závažnost (dle CTC AE v 4.0) ▪ne/očekávanost ▪kauzalita Hodnocený léčivý přípravek Farmakovigilance - dohled nad bezpečností ̶ Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTC AE v 5.0) ▪ 764 AE a 26 dalších příznaků ▪ 5 bodová stupnice intenzity (severity) ▪ systémová orgánová klasifikace ▪ popis příznaků ▪ klasifikace intenzity Hodnocený léčivý přípravek Hodnocení nežádoucích příhod http://edcan.org.au/edcan-learning-resources/supporting- resources/antineoplastic-agents/toxicity-grading-scales ▪ Grade 1 - mírná; intervence není nutná ▪ Grade 2 - střední; neinvazivní intervence ▪ Grade 3 - těžká; neohrožuje život; (hospitalizace...) ▪ Grade 4 - život ohrožující; je indikována urgentní intervence ▪ Grade 5 - letální; ve vztahu k AE Hodnocený léčivý přípravek Klasifikace intenzity AE (http://www.meddramsso.com) SÚKL – Závažný NÚ/NÚ ▪Intenzita (severity) – zhodnocení dle klinické tíže ▪ Mírná, střední, těžká intenzita ▪ Přesné definice – např. v onkologii manuál CTCAE v 5.0 ▪Závažnost (seriousness) – definována zákonem ▪ Závažný, nezávažný NÚ ▪ Regulační pohled ▪PŘ: těžká vs. závažná bolest hlavy ▪ Těžká – vyžaduje medikaci, omezí práceschopnost ▪ Závažná – např. vede k hospitalizaci nebo chronicitě Hodnocený léčivý přípravek Intenzita a závažnost NÚ ▪Závažná nežádoucí příhoda (SAE) = jakákoli nezamýšlená příhoda (lékařský nález) při jakékoli dávce, která ▪ má za následek smrt ▪ je život ohrožující ▪ vyžaduje hospitalizaci nebo její prodloužení ▪ má za následek trvalé nebo významné poškození zdraví nebo omezení schopností ▪ je vrozenou anomálií či vadou získanou při porodu ▪ Na SÚKL se hlásí tzv. SUSARs = podezření na závažný neočekávaný nežádoucí účinek ▪ Zadavateli vše – AE, SAE, SUSAR Farmakovigilance - dohled nad bezpečností Hodnocený léčivý přípravek Farmakovigilance http://www.sukl.cz/leciva/klh-21-verze-7 ▪ Limitovaná hodnota preklinických studií při extrapolaci na člověka ▪ Limitované možnosti klinických hodnocení – ▪ mimo „reálný“ život ▪ Počet pacientů ▪ Specifická populace ▪ Specifické podmínky ▪ Vzácné a opožděné NÚ - nerozpoznány ▪ Evidence dat z klinických studií? ▪Klinické hodnocení antidepresiv (75 studií) ▪KH s pozitivním výsledkem: ▪ Všech 38 studií plně zveřejněno ▪KH s negativním výsledkem: ▪ 3 studie zveřejněny ▪ 23 studií nikdy nezveřejněno ▪ 11 studií zveřejněno v FDA ročenkách — nikdy v odborné literatuře ▪Ve skutečnosti máme 38 studí s pozitivním výsledkem a 37 studií s negativním výsledkem, ale v akademické literatuře pouze 3 s negativním výsledkem…. Chybějící data z klinických studií Erick Turner et al., "Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy,"New England Journal of Medicine, January 17, 2008 Kritický bod Chybějící data Pravděpodobnost publikace negativních výsledků je 20 x nižší Co s tím? Přehodnocovat data z reálné klinické praxe Nežádoucí účinek léčivého přípravku = nepříznivá a nezamýšlená odezva na podání léku ▪ zhodnocení kauzality = nemůže být vyloučena ▪ závažnost (dle CTC AE v 4.0) + neočekávanost Registrovaná léčiva Farmakovigilance - dohled nad bezpečností ̶ a) závažné nežádoucí účinky, které mají za následek smrt, ohrozí život, vyžadují hospitalizaci nebo prodloužení probíhající hospitalizace, mají za následek trvalé či významné poškození zdraví nebo omezení schopností nebo se projeví jako vrozená anomálie či vrozená vada u potomků. (§3 odst.4 písm.a) ̶ b) neočekávané nežádoucí účinky, jejichž povaha, závažnost nebo důsledek jsou v rozporu s informacemi uvedenými v souhrnu údajů o přípravku u registrovaného léčivého přípravku nebo jsou v rozporu s dostupnými informacemi, například se souborem informací pro zkoušejícího u hodnoceného léčivého přípravku, který není registrován. (§3 odst.4 písm.b) Závažnost NÚ – povinnost hlásit Počet hlášení NÚ léčiv na 1 milion obyvatel v roce 2009 rozdíl oproti ČR v % 619% 548% 487% 431% 310% 288% 208% 196% 181% 178% 138% 134% 100% 78% 49% 35% 18% 0% 100% 200% 300% 400% 500% 600% 700% Dánsko IrskoŠvédsko Norsko VelkáBritánieRakousko FinskoŠpanělsko Řecko Itálie PortugalskoSlovensko Česká republikaM aďarsko Belgie LitvaBulharsko Dánsko Irsko Švédsko Norsko Velká Británie Rakousko Finsko Španělsko Řecko Itálie Portugalsko Slovensko Česká republika Maďarsko Belgie Litva Bulharsko ▪462 staženo z trhu za období 1953 – 2013 z důvodu bezpečnosti, nejčastějším důvodem byla hepatotoxicita ▪Průměrná doba od prvního nahlášení NÚ ke stažení přípravku z trhu je 6 let a interval se v průběhu doby nezkracuje ▪Postmarketingové studie bezpečnosti ▪Povinnost hlášení pro držitele rozhodnutí o registraci (výrobce) ▪40 % hlášení jsou spontánní hlášení (lekařů) Léčiva stažená z trhu v souvislosti s bezpečností https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26843061/ Formulář pro hlášení NÚ TGN1412 ▪ TGN 1412 byl nově vyvíjený humanizovaný agonista anti-CD28 (monoklonální protilátka) ▪ mechanismus účinku - stimulace T lymfocytů ▪ po i.v. aplikaci vznikla systémová zánětlivá reakce vyvolaná prozánětlivými cytokiny ▪ u všech 6 dobrovolníků vznikla cytokinová krize a multiorgánové selhání ▪ Vliv na klinický vývoj léků (krátký interval mezi dobrovolníky, rychlá infúze, nesnadná predikce z preklinických údajů) Závažné NÚL TGN 1412 ▪ za 90 min. systémová zánětlivá reakce cefalea, myalgie, nauzea, diarrhea, erythem, vasodilatace a hypotenze ▪ za 12-16 hod. multiorgánové selhání, vč. projevů diseminované intravaskulární koagulace ▪za 24 hod. deplece T lymfocytů ▪ 8-16 dnů přetrvávající projevy protrahované orgánové selhání (u 2 subjektů) ▪ 30 dnů všichni přežili Klinické projevy NÚL po TGN 1412 2006 ▪ NOAEL – No Observed Adverse Effect Level ▪ subklinická dávka 0.1 mg/kg – 500x nižší dávka než dávka vyhodnocená jako bezpečná v preklinických testech ▪ MABEL – Minimum Anticipated Biological Effect Level ▪ bezpečná iniciační dávka 0.001 mg/kg – 100x nižší než NOAEL TGN 1412 – nastavení dávky Eskalace dávky v rozmezí 30 % (červeně) - 100 % (fialově) Mabel NOAEL Dávkou limitovaná Pravidlo eskalace toxicita (n) ̶ 0/3 - další 3 subjekty hodnocení s vyšší D ̶ 1/3 - další 3 subjekty s touto D, pokud 0 = 1/6 bez DLT další 3 subjekty s vyšší D ̶ 2/3 nebo 2/6 v - o stupeň nižší odpovídá MTD pro 2. fázi expandované kohortě mají DLT – maximal administered dose (MAD) Standardní eskalace dávky v 1. fázi ▪ Zřízena nezávislá komise monitorující bezpečnost (pokračovat, event. zastavit KH) ▪ Podání léčiva prvnímu subjektu na lůžku v blízkosti ICU ▪ Podání dávky v 8:00 h ▪ 24 h lékařská pohotovost ▪ Resuscitační tým musí zajistit stabilizaci dobrovolníka před transportem na ICU. Bezpečnostní pravidla farmaceutického průmyslu ▪ 1 mrtvý a 5 hospitalizovaných v 1. fáze klinického testovaní ▪ Společnost Bial v Rennách testovala nový lék s pracovním názvem BIA 10- 2474 ▪ Látka zvyšuje účinek endokanabinoidů ireverzibilní kovalentní inhibicí jejich odbourávání enzymem FAAH (Fatty acid amide hydrolase) ▪ fáze I - Cílem bylo ověřit farmakokinetiku, tolerovatelnou dávku a nežádoucí účinky ▪ dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Tragédie v Rennách http://www.jpharmacol.com/temp/JPharmacolPharmacother73120-1929104_052131.pdf ▪ dvojitě zaslepená, randomizovaná, placebem kontrolovaná – kombinující jednorázové a opakované zvyšování dávky (single ascending dose (SAD) and multiple ascending dose (MAD) ▪ monocentrická, maximální doba účasti subjektu 13 týdnů ▪ 128 subjektů zařazeno, 90 HLP, ostatní placebo ▪Preklinické studie: krysa, myš, pes, opice. ▪Dávka HLP stanovena dle NOAEL, ale pro rizikovější molekuly měla být stanovena dle MABEL Tragédie v Rennách NOAEL – 96 mg MD MABEL- úvodní dávka 100 x nižší úvodní dávka, PD efekt BIA 10-2474 – inhibice FAAH 1,25-5 mg ▪Všech 6 dobrovolníků užilo dávku HLP 7.1.2016; u 5 se objevili SAE 10.1.2016 ▪6 subjektů – 1 mrtvý , 4 ireverzibilní poškození mozku ▪Klinické příznaky: bolest hlavy, ztráta vědomí, poruchy paměti, diplopie, hemiparéza s tremorem jedné stray těla, cerebelární syndrom ▪MRI nález: hluboké mozkové krvácení, nekrózy Co se stalo? 1. zhodnocení bezpečnosti 2. stanovení dávky 3. farmakokinetika Cíle klinického hodnocení fáze I Fáze I ▪ Malá skupina pacientů - 20-200 ▪ „Ideální pacienti“ - velmi přísná kritéria pro zařazení ▪ Ověření účinnosti hodnoceného přípravku u daného onemocnění ▪ Časté kontroly, mnoho vyšetření Fáze II ▪ Bezpečnost a tolerance - větší vzorek ▪ Farmakokinetika - ovlivnění chorobou ▪ Titrace dávek - zjištění optimální dávky léčiva ▪ Randomizace ojediněle, často jednoramenné ▪ Fáze IIa (pilot study - průzkumová studie) x Fáze IIb (pivotal study) Cíle klinického hodnocení fáze II Fáze II ▪ Velká skupina pacientů - 100-1000 ▪ Multicentrické (většinou mezinárodní) ▪ Většinou víceramenné, randomizované, dvojitě slepé, kontrolované studie ▪ Srovnání účinnosti se standardní léčbou nebo placebem ▪ Účinnost látky u dané diagnózy v reálné populaci ▪ Další ověření snášenlivosti látky ▪ Podklady pro registraci látky Fáze III ▪Randomizace = proces náhodného rozdělení subjektů hodnocení do 2 nebo více léčebných ramen (skupin) ▪Kontrola ▪Placebo = neúčinná látka, která je upravena do stejné lékové formy jako hodnocený léčivý přípravek (stejný vzhled, stejná chuť) ▪Aktivní komparátor = aktivní konkurenční léčivo/standardní léčba ▪Jiná dávka hodnoceného léčiva ▪Nic = žádná léčba Terminologie James Lind - 1747 První randomizované klinické hodnocení - položil základy metodologie klinického výzkumu ▪Kontrolní skupina ▪stejná populace jako hodnocená ▪stejná vstupní kritéria, stejné podmínky léčby ▪přidělení do příslušné skupiny randomizací ▪Zaslepená x otevřená studie ▪různá úroveň zaslepení (single blind x double blind) ▪kvůli vyloučení předpojatosti = bias Terminologie ▪ Bias - zaujatost, předpojatost = chyba vedoucí ke zkreslení dat ▪ různé způsoby minimalizace ▪ např. randomizace, zaslepení ▪ Paralelní x zkřížené uspořádání ▪ paralelní - subjekty ve skupině dostávají 1 druh léčby po celou dobu účasti ve studii ▪ zkřířené (cross-over) - subjekty ve skupině dostávají postupně obě (každou) léčbu Terminologie ▪Fáze IIIa x Fáze IIIb ▪Fáze IIIa ▪zjištění účinnosti a bezpečnostního profilu ▪poměr risk/benefit ▪Fáze IIIb ▪další informace o bezpečnosti ▪zjištění dalších terapeutických benefitů, rozšíření indikací Fáze III 1) Podvod Padělání dat 2 % respondentů připustilo – úpravu, pozměnění, zfalšování dat 14 % - u kolegů 1/3 připustila pochybné výzkumné praktiky 70 % u kolegů … Chyby a zkreslení v metodice klinických studií 2) Testování na „ideálních“ pacientech ▪nadsazují se přínosy a snižují rizika NÚ ▪179 reprezentativních pacientů s astmatem – pouze 6 % pacientů by bylo vhodných do konkrétní studie s lékem na astma ▪ Travers, J. et al., 2007. External validity of randomised controlled trials in asthma: to whom do the results of the trials apply? Thorax, 62(3), str. 219 –223 Chyby a zkreslení v metodice klinických studií 3) Porovnávat svůj lék s brakem ▪ placebo ▪ konkurenční lék – obsoletní, méně účinný, v nevhodných dávkách ▪Paroxetin vs. amytriptilin – srovnání NÚ ospalosti ▪Laursen AL, Mikkelsen PL, Rasmussen S, le Fèvre Honoré P. Paroxetine in the treatment of depression--a randomized comparison with amitriptyline. Acta Psychiatr Scand. 1985 Mar;71(3):249-55. Chyby a zkreslení v metodice klinických studií ̶ dovoluje používání placeba ve výzkumných projektech pouze tehdy, kdy žádné ověřené preventivní, diagnostické či léčebné metody neexistují (2000, paragraf 29). ̶ V r. 2002 Světová lékařská asociace, souhlasí s použitím placeba i tehdy, kdy existuje dostupná vyzkoušená léčba, avšak za přísně stanovených podmínek: ̶ ze závažných a vědecky opodstatněných metodologických důvodů je její použití nutné za účelem zhodnocení účinnosti nebo bezpečnosti preventivní, diagnostické nebo terapeutické metody; ̶ metoda je zkoumána vzhledem k málo závažnému stavu a nemocní nebudou vystaveni žádnému dalšímu riziku těžkého nebo nevratného poškození a s tím, že veškerá ostatní doporučení Helsinské deklarace budou dodržena ̶ „Při provádění medicínského výzkumu na lidech je nezbytně nutné upřednostňovat zájem a blaho pacienta, který se výzkumu účastní, před zájmy vědy a společnosti“. Helsinská deklarace a placebo 4) Příliš krátké výzkumy ▪ co nejrychleji získat data a uvést lék na trh ▪ použití náhradních výsledků (změny v krevních testech) oproti výsledků z reálného světa (výskyt infarktu) ▪ Lék na snížení hmotnosti – výsledky publikované za období 3 měsíců… ▪ Na druhou stranu – Herceptin - 12 měsíců vs. 9 týdnů Chyby a zkreslení v metodice klinických studií 5) Předčasně ukončené výzkumy ▪ - při nahlížení do výsledků výzkumu příliš brzy či pozdě, zvýšíte tím pravděpodobnost, že získáte příznivé výsledky ▪ - zneužití náhodné variace ▪ Celecoxib – srovnání se 2 staršími léky – vyhodnocení po půl roku - méně GIT komplikací – publikováno, po roce žádný rozdíl – nepublikováno ▪ Silverstein FE1Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti-inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis: the CLASS study: A randomized controlled trial. Celecoxib Long-term Arthritis Safety Study. JAMA. 2000 Sep 13;284(10):1247-55. ▪ - potřeba přesně definovat délku hodnocení a plánovaný počet zařazených pacientů vč. stanovení vhodného statistického testu před zahájením klinické studie Chyby a zkreslení v metodice klinických studií 6) Příliš pozdě ukončené výzkumy ▪ - potřeba přesné nadefinování pravidel, za kterých je možné výzkum předčasně ukončit ▪ Salmeterol – zprávy o pardoxním bronchospasmus ▪ GSK provedlo nový randomizovaný výzkum s cílem „respirační úmrtí a život ohrožující stavy“, sekundární cíle – úmrtí spojená s astmatem Chyby a zkreslení v metodice klinických studií Lurie P, Wolfe SM. Misleading data analyses in salmeterol (SMART) study. The Lancet. 2005 Oct; 366(9493):1261–2. 7) Příliš malé výzkumy ▪ - malý výzkum u léku, který zachraňuje život u stavu, který je konzistentně smrtelný – OK – ale ▪ Velký výzkum pro odhalení malého rozdílu mezi dvěma léky ▪ Obrovský výzkum ke zhodnocení, že 2 léky jsou stejně účinné ▪ Power analýza ▪ Superiorita ▪ Non inferiorita ▪ Ekvivalence Chyby a zkreslení v metodice klinických studií 8) Výzkumy, které měří nic neříkající výsledky ̶ krevní testy vs. bolest/úmrtí …. Chyby a zkreslení v metodice klinických studií ▪Poregistrační ověření LP v běžné klinické praxi ▪post-marketingové studie ▪dodatečné informace o účinnosti a bezpečnosti látky ▪často otevřené a placebem či komparátorem nekontrolované ▪různé počty pacientů ▪může být požadavek RA Fáze IV ▪ IV. fáze klinické studie – podle protokolu, selekce pacientů, přesná dg. kriteria, dávková omezení nebo doporučení atd., zařazena „intervence“ - nepodléhá schvalování SÚKL, pouze ohlášení ▪ Intervence – jakýkoliv způsob zásahu do použití LP (předem striktně určený způsob podání, úprava dávky…), do vyšetřovacích postupů (nové metody mimo běžnou praxi, vyšetření provedeny pouze pro účely KH) či ošetřovacích postupů (i vizity nad rámec běžné praxe) ▪ Za intervenci se nepovažuje vyplnění dotazníku pacientem/zdravým dobrovolníkem ▪ observační neintervenční studie – není žádným způsobem upravována ani omezována běžná klinická praxe Rozdíl mezi observační neintervenční studií a klinickou studií fáze IV Klinické studie fáze IV vs neintervenční studie Akademické klinické studie ▪ Investigators-initiated trials (IIT), investigator-driven trials (IDT) ▪ Klinické studie, ve kterých je zadavatelem nekomerční subjekt (nemocnice, VaV instituce, univerzita) ▪ Intervenční ▪ klinické hodnocení léčivých přípravků = maximální možná míra regulace KH ▪ klinická zkouška zdravotnického prostředku ▪ ověřování diagnostických a terapeutických metod ▪ Neintervenční studie ▪ sběry dat (prospektivní, retrospektivní) Akademické klinické studie - definice? ▪ získání nových informací, důkazů pro zlepšení lékařské péče (EBM) ▪ často v praxi větší dopad a význam než „komerční studie“ ▪ oblasti výzkumu nezajímavé pro komerční firmy ▪ orphan diagnózy ▪ ověřování léčebných a diagnostických metod ▪ bezpečnost léčiv u různých skupin pacientů (věk, komorbidity) ▪ srovnání účinnosti dávkovacích režimů, kombinace léčiv ▪ rozšíření indikací Proč akademické klinické studie? ̶ Zadavatel/ Sponzor: „Osoba, společnost, instituce nebo organizace, která přijímá odpovědnost za zahájení, vedení a/nebo financování klinického hodnocení.“ ̶ Nejčastěji jimi jsou výrobci léčivých přípravku, ale i vědecko-výzkumné instituce (univerzity, AVČR, nemocnice) či lékaři ̶ CRO: firma zabývající se výhradně službami zadavateli - na zakázku zorganizuje zkoušení a zpracuje data Zadavatel akademické KS http://www.sukl.cz/leciva/klh-16-verze-1 276 280 279 373 414 413 374 379 373 8 8 6 11 12 16 20 14 20 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 Počet akademických klinických studií Srovnání IIT v ČR dle dat ze SÚKL Počty akademických klinických studií https://klinickafarmakologie.cz/artkey/far-201804- 0001_Akademicke_klinicke_studie_v_Ceske_republice_8211_prehled_za_obdobi_2004_8211_2017.php Intervence a fáze akademických KH v ČR 2004-2017 Terapeutická oblast akademických KH v ČR 2004-2017 ▪ musí splňovat „téměř“ identické požadavky jako komerční zadavatel ▪ řada nových odpovědností - legislativně daných, možnost kontroly ze strany SÚKL ▪ aktivity zasahující průřezově celou nemocnici (OPVK, NL, QA etc.) Zodpovědnosti zadavatele KH – nemocnice jako zadavatel ̶ Vybrané požadavky kladené dle legislativy na zadavatele: ▪ Nastavení systému zabezpečování jakosti GCP ▪ písemné SOP ▪ prokazatelně funkční QA/QC systém ▪ Příprava základní dokumentace ▪ protokol, Investigator´s Brochure, ICF/IS, CRF/eCRF, farmaceutická dokumentace ▪ Dohled nad KH - monitoring ▪ Financování ▪ Pojištění ▪ Zabezpečení hodnocených LP ▪ Zajištění schválení EK a SÚKL a reporting ▪ Farmakovigilance ▪ Zpracování dat (data management a statistika) Zodpovědnosti zadavatele KH – nemocnice jako zadavatel Životní cyklus klinické studie ▪ Protokol Synopse dokončeno ▪ Časový rozvrh aktivit dokončen ▪ Finalizace protokolu ▪ Návrh ICF dokončen ▪ Výběr center ▪ Manuál projektového managementu dokončen ▪ CRF dokončen ▪ Získání schválení SÚKL, MEK, LEK ▪ Pojištění uzavřeno ▪ Smlouvy s centry včetně rozpočtu uzavřeny ▪ Smlouvy s dílčími pracovišti uzavřeny ▪ Ustanovení DSMB ▪ Vytvoření databází ▪ Balení a označení studijního léku* ▪Zařazení subjektů* ▪Distribuce studijního léků na centra ▪Odpovědi na dotazy týkající se protokolu/CRF ▪Kontakt s centry (TC): ▪SAEs ▪Úprava dávkování ▪Chyby při zařazení ▪Monitoring ▪Data query proces ▪Vyčištění/uzavření databáze ▪Zaslání databáze k vyhodnocení biostatistiky ▪Provedení primární/sekundární analýzy ▪Publikace abstraktu ▪Publikace článku ▪Zveřejnění v registru KS ▪Zveřejnění výsledků www.clinicaltrials.gov Iniciační a monitorovací návštěvy Uzavření databáze Analýza FÁZE KONCEPČNÍ FÁZE PLÁNOVÁNÍ REALIZAČNÍ FÁZE ANALÝZA/ FÁZE PUBLIKAČNÍ Získání grantové podpory, jiný způsob financování zajištěn ▪ Ohrožení bezpečnosti subjektů hodnocení pochybením při realizaci studie – nekryje běžné pojištění FN – možná žaloba, nutnost náhrady škody ▪ Nesplnění požadavků kladených legislativou - správní delikty - POKUTY ▪ Nedostatek finančních, lidských zdrojů na realizaci RIZIKA - spojená s prováděním akademického KH ▪ Zadavatel se dopustí správního deliktu tím, že ▪ Nezajistí uzavření pojištění odpovědnosti za škodu ▪ pokuta do 3 000 000 Kč ▪ Zahájí KH v rozporu (bez schválení SÚKL a souhlasu EK) ▪ pokuta do 1 000 000 Kč ▪ Neinformuje o zahájení KH ▪ pokuta do 500 000 Kč ▪ Neplní oznamovací povinnost (dodatky, ukončení, NÚ) ▪ pokuta do 500 000 Kč Správní delikty - příklady ▪Zadavatel se dopustí správního deliktu tím, že ▪ Nevyhodnocuje a neaktualizuje IB (nejméně 1x ročně) ▪ pokuta do 500 000 Kč ▪ Neuchovává dokumentaci nejméně 5 let od ukončení KH ▪ pokuta do 1 000 000 Kč ▪ Nevede záznamy nebo je neposkytuje (všechny nežádoucí příhody) ▪ pokuta do 500 000 Kč ▪ Neposkytne údaje (Roční zpráva o průběhu KH, ASR / DSUR) ▪ pokuta do 500 000 Kč ▪ Nezajistí hlášení podezření na závažné neočekávané nežádoucí účinky ▪ pokuta do 500 000 Kč Správní delikty - příklady Typy výzkumných projektů v ČR Jedná se tedy o KH LP ? Pro základní a jednoduché rozlišení, který projekt určitě neodpovídá klinickému hodnocení léčiv je nezbytné zodpovědět si následující otázky: 1. Je projekt prováděn na lidských subjektech? Tzn. že zkoumání bude prováděno přímo na pacientech či zdravých dobrovolnících, pro účel projektu je potřebujete? (ANO např. sledování léčebné odpovědi u pacientů před a po léčbě xxx pomocí hladiny yyy; NE – projekt probíhá na zvířecích modelech či tkáňových kulturách). ▪Aktivní komparátor ▪Volba vhodného srovnávacího léčiva ▪Vhodné dávky ▪Vhodného režimu ▪Předčasně ukončený výzkum ▪Definovaní podmínek pro předčasné ukončení předem ▪Interim analýza ▪„Ideální“ pacienti ▪Volba zařazovacích a vyřazovacích kritérií ▪ Design AKS ▪Power analýza – definování výzkumného dotazu: ▪Relevantnost dotazu ▪Velikost rozdílu mezi testovanými léky ▪Schopnost zařazení dostatečného počtu subjektů ▪Intention to treat vs. Per protocol ▪Stanovení primárního endpointu ▪Měření relevantních výsledků Design AKS http://www.pvanuden.com/2015/04/equivalence-vs-non-inferiority-vs.html Zákon č. 373/2011 Sb. o specifických léčebných službách HLAVA III - ověřování nových postupů použitím metody, která dosud nebyla v klinické praxi na živém člověku zavedena • metoda zavedená x modifikace zavedené metody x nezavedené metody • v případě pochybností rozhodne na žádost poskytovatele MZČR Ověřování nezavedených metod ▪ Povolení k ověřování nezavedené metody - uděluje MZČR do 90 dnů ode dne doručení ▪ SÚJB ověřování nezavedené metody s lékařským ozářením ▪ popis, zdůvodnění, přehled rizik ▪ přehled současných poznatků ▪ podrobný plán ověřování ▪ informace o pracovištích, okruhu pacientů ▪ Rozhodnutí MZČR ▪ vymezení podmínek a požadavky na reporting ▪ Povinné pojištění odpovědnosti za škodu ▪ EK - zřízená poskytovatelem jiné požadavky na složení EK ▪ Předkládaná dokumentace? - žádost, informace pro pacienty, doklad o pojištění, podrobný plán? reporting? Ověřování nezavedených metod Příklady akademického KH ▪ KOMBINOVANÁ PROTINÁDOROVÁ TERAPIE S EX VIVO MANIPULOVANÝMI DENDRITICKÝMI BUŇKAMI PRODUKUJÍCÍMI INTERLEUKIN-12 U DĚTSKÝCH, ADOLESCENTNÍCH A MLADÝCH DOSPĚLÝCH PACIENTŮ S PROGREDUJÍCÍMI, RELABUJÍCÍMI NEBO PRIMÁRNĚ METASTATICKÝMI MALIGNITAMI VYSOKÉHO RIZIKA ▪ Zadavatelem je LF MU – Farmakologický ústav ▪ Schválení SÚKL a EK ▪ EudraCT number: 2014-003388-39 ▪ Provedení KH v rámci spolupráce infrastruktury CZECRIN („national node“ na FÚ LF MU) Klinická studie fáze I/II KDO_DC13/11 ▪ PRIMÁRNÍ CÍL STUDIE: BEZPEČNOST ▪ četnost výskytu nežádoucích příhod hodných zvláštní pozornosti (AESI, adverse events of special interest)“, které tvoří primární kombinovaný endpoint bezpečnosti ▪ SEKUNDÁRNÍ CÍL STUDIE: ÚČINNOST ▪stanovením doby do progrese ▪stanovením celkového přežití ▪zhodnocením objektivní léčebné odpovědi (RECIST) ▪zhodnocením CBR (clinical benefit rate) Klinická studie fáze I/II KDO_DC13/11 ▪ Věk 1 - 25 let ▪ Pacient nebo jeho zákonní zástupci musí podepsat informovaný souhlas se vstupem do studie. ▪ Histologicky potvrzená diagnóza refrakterního nebo relabujícího nebo primárně metastatického solidního nádoru vysokého rizika dětského typu léčeného podle standardních postupů. ▪ PS 0 -2, očekávaná délka přežití ≥ 10 týdnů. ▪ Předchozí terapie: ▪ Myelosupresivní terapie byla ukončena nejméně 3 týdny před plánovaným odběrem nádorové tkáně. ▪ Biologická léčba: pacient musí před plánovaným odběrem nádorové tkáně vysazenu jakoukoliv biologickou (cílenou) léčbu nejméně 7 dnů v případě inhibitorů tyrosinkináz, nebo nejméně trojnásobek biologického poločasu podané látky s horním limitem 6 týdnů. ▪ Imunosupresivní terapie: Pacient musí mít vysazeny imunosupresivní léky nejméně 3 týdny před odběrem nádorové tkáně. (s výjimkou léčby mozkového nebo míšního edému kortikosteroidy) ▪ Růstové faktory: musí být vysazeny nejméně 7 dnů před plánovaným odběrem nádorové tkáně. ▪ Radioterapie musí být ukončena alespoň 3 týdny před plánovaným odběrem nádorové tkáně. Klinická studie fáze I/II KDO_DC13/11 ▪ Celkově zařazeno 48 pacientů, z toho vakcinace proběhla u 25-ti dětí ▪U 10 dětí se nepodařilo vyrobit nádorový lyzát (negativní histologie, nenádorové bb.) ▪ U 5 dětí nebyla vakcína propuštěna k aplikaci ▪ U všech dětí podání bez lokální reakce, nezaznamenána žádná AESI, probíhá hodnocení efektu ▪ Řada výzkumných otázek – zejména načasování terapie vs předchozí terapie vs vstupní parametry imunity Klinická studie fáze I/II KDO_DC13/11 ▪ Interim analýza bude provedena po 5+5+5+5+5 ▪ Celkově bylo zařazeno 25 hodnotitelných pacientů ▪ Studie je Unikátní v akademických podmínkách ▪ Spolupráce Farmakologického ústavu – ACIU a kliniky dětské onkologie Klinická studie fáze I/II KDO_DC13/11 ▪ EudraCT number: 2016-002534-72 ▪ Číslo protokolu: CPU002, verze: 1.1 ▪ Monocentrická, otevřená, randomizovaná, kontrolovaná studie s dvěma paralelními skupinami ▪ Cíl: zjistit, jak se změní farmakokinetické vlastnosti dvou retardovaných perorálních přípravků theofylinu po porušení lékové formy způsobem, jaký je běžný před podáním do NGS. ▪ 10 zdravých dobrovolníků (5 v každé skupině, dobrov. sami sobě kontrolou) ▪ 2 retardované lékové formy s obsahem theofylinu ▪ Euphyllin CRN 300 – tobolka s peletami s prodlouženým uvolňováním ▪ Theoplus 300 – tableta s prodlouženým uvolňováním Farmakokinetika retardovaných lékových forem theophyllinu připravených pro podávání nasogastrickou sondou ▪Průběh studie ▪7 dní před zahájením studie – 1.návštěva dobrovolníka na CPU ▪1. den studie – podání rozdrcené lékové formy ▪7 dní vymývací perioda ▪8. den studie – podání intaktní lékové formy ▪7 dní po posledním užití léčiva – telefonické kontaktování dobrovolníka ▪Z opakovaných odběrů žilní krve byla analyzována hladina theofylinu a vypočteny farmakokinetické parametry Cmax, Tmax a AUC12h ▪Srovnání farmakokinetických parametrů drcených a nedrcených lékových forem s obsahem theofylinu ▪Vyhodnocení případného výskytu nežádoucích účinku v průběhu studie Farmakokinetika retardovaných lékových forem theophyllinu připravených pro podávání nasogastrickou sondou ▪ Věk 18 - 45 let ▪ Body Mass Index (BMI) 18,5 – 30 kg/m2 ▪ Dobrovolníci obou pohlaví ▪ Výborný zdravotní stav, bez poruchy funkce jakéhokoliv orgánu (i v anamnéze) ▪ Striktní nekuřák nebo nekuřák více než 1 rok před zařazením ▪ Bez chronické medikace, kromě hormonální antikoncepce ▪ Klinické vyšetření bez klinicky významných odchylek ▪ Krevní tlak a EKG bez klinicky významných odchylek ▪ Laboratorní vyšetření v normálním rozmezí nebo klinicky nevýznamné odchylky ▪ Přečteny informace pro dobrovolníky ▪ Podepsán informovaný souhlas ▪ Subjekty souhlasí s používáním antikoncepce v průběhu studie a dva měsíce poté a uvedou metodu antikoncepce. Zařazovací kritéria ▪Intolerance mléka ▪Hypersenzitivita na léčivou látku nebo kteroukoliv pomocnou látku ▪Jakékoliv onemocnění srdce nebo oběhové soustavy (např. hypertenze, poruchy rytmu, infarkt myokardu) ▪Těhotenství nebo kojení ▪Epilepsie nebo peptický vřed (i v anamnéze) ▪Hyper/hypothyreoidismus (i v anamnéze) ▪Abusus nebo závislost na alkoholu a/nebo psychotropních látek (i v anamnéze) ▪Kontraindikace: ▪Podávání léčivé látky v kombinaci s třezalkou tečkovanou a/nebo enoxacinem. Vylučovací kritéria Základní pravidla provádění klinických studií a jejich regulace – legislativní a etická, GCP ▪Nastavení etických požadavků na klinický výzkum ▪Minimalizovat možnost zneužití subjektů ▪Zajistit práva a prospěch subjektů Etika v klinickém výzkumu ▪Hippokrates (460-370 př. n. l.) – při experimentu nesmí dojít k narušení základního vztahu lékaře a pacienta. ▪Avicenna (980-1037) – je zkoušení medikamentů je lépe provádět na člověku než na zvířeti? ▪Claude Bernard (1813-1878) - morálka nezakazuje experimentování na člověku a na sobě samém. ▪Sulfanilamidová tragédie – 1932 – zřízení FDA 1938 ▪Pokusy během II.SV - 1939-1945 – experimenty na vězních, vojácích… ▪The Tuskegee Syphilis Study - 1932-1972 ▪Thalidomidová aféra - 1957 ▪The Jewish Chronic Disease Hospital Study - 1963 Historie klinického výzkumu – vývoj etiky klinických studií ▪Hippokratova přísaha - Ženevská deklarace 1948 ▪Norimberský kodex – 1947 ▪Všeobecná deklarace lidských práv – OSN, 1948 ▪Helsinská deklarace Světové lékařské asociace, 2013 – tato deklarace se týká přímo lékařského výzkumu s účastí lidských subjektů, první verze již v r. 1964 ▪Belmontská zpráva – 1979 ▪Úmluva na ochranu lidských práv a důstojnosti lidské bytosti v souvislosti s aplikací biologie a medicíny – Rada Evropy, 1997 – viz Sbírka mezinárodních smluv ČR č. 96/2001; Mezinárodní směrnice pro biomedicínský výzkum Významné dokumenty https://www.wma.net/policies-post/wma-declaration-of-geneva/ https://www.wma.net/wp-content/uploads/2016/11/Helsinska-deklarace-WMA-preklad-2013.pdf http://www.forumek.cz/documents/texts/1_6.pdf https://www.osn.cz/wp-content/uploads/2015/12/UDHR_2015_11x11_CZ2.pdf https://www.hhs.gov/ohrp/regulations-and-policy/belmont-report/index.html https://www.lkcr.cz/doc/cms_library/96-2001-umluva-o-lid-pravech-a-biomedicine-100419.pdf Norimberský kodex - 1947 1. Dobrovolný a informovaný souhlas subjektu hodnocení. 2. Výsledky musí být plodné a není možné je získat jinými metodami. 3. Projekt výzkumu musí vycházet z výsledků experimentů provedených na zvířatech. 4. Je nutné se vyvarovat všech utrpení a poškození, která nejsou nutná. 5. Pokud se výzkumník domnívá, že by během výzkumu mohla nastat smrt nebo vážné poškození, výzkum není oprávněný a nesmí být proveden. 6. Míra rizika nesmí překročit zisk z experimentu. 7. Musí být učiněno vše, aby byl subjekt výzkumu ochráněn před poškozením, invaliditou nebo smrtí. 8. Experiment musí provádět odborně kvalifikovaný personál. 9. Subjekt výzkumu může kdykoliv pokus ukončit. 10. Výzkumník musí být připraven ukončit experiment v kterémkoliv stádiu Většina etických principů Norimberského kodexu přešla v roce 1964 do Helsinské deklarace. ▪Opakovaně aktualizovaný kodex Světové lékařské aktualizovaný kodex Světové lékařské asociace (WMA) ▪Od roku 1996 – závazný dokument, který je revidován a upravován. ▪Stanovuje obecné normy pro experimentování na člověku. ▪Rozlišuje přínosný a nepřínosný (pro pacienta) klinický výzkum. ▪Na výzkum se nahlíží jako na zvláštní na zvláštní zdravotní péči. ▪Princip ochrany lidí, kteří se účastní klinického hodnocení. ▪Povinnost výzkumníků znát etické a legislativní normy klinického výzkumu. ▪Očekávané výsledky musí převýšit rizika spojená s provedením klinického výzkumu. ▪Řeší podmínky informovaného souhlasu a povinnost předložení studijního protokolu k posouzení etické komisi. Helsinská deklarace - 1964 ▪ CIOMS (The Council for International Organizations of Medical Sciences) stanoví propracované pokyny pro jednotlivé situace ve výzkumu. ▪ Principy obsažené v Helsinské deklaraci byly dále rozpracovány a staly se postupně součástí legislativy. ▪ Mezinárodní směrnice pro biomedicínský výzkum - Vlastní směrnice doprovází komentáře pro jednotlivé situace v klinickém výzkumu. ▪ Směrnice CIOMS byla vypracována jako směrnice s celosvětovou platností. CIOMS (Rada pro mezinárodní organizaci lékařských věd ) 2016 International ethical guidelines for health-related research ▪ Mezinárodní konference o harmonizaci technických požadavků, jejímž úkolem je registrace léčivých přípravků pro humánní použití. ▪ ICH přijala v roce 1996 principy správného provádění klinických studií = GCP (Správná klinická praxe). ▪ Omezená působnost (USA+ES+Japonsko: lékové úřady a farmaceutický průmysl) ▪ Soubor psaných standardů pro plánování, provádění, vedení, monitorování, auditování (kontrolu), zapisování, analyzování a hlášení klinických hodnocení, který zajišťuje, aby údaje a výsledky z klinických hodnocení prováděných v souladu se správnou klinickou praxí byly věrohodné, přesné a aby byla zajištěna ochrana práv a integrity subjektů hodnocení i důvěrnost údajů o subjektech hodnocení. ICH GCP ▪ soubor mezinárodně uznávaných etických a vědeckých požadavků na jakost, které musí být dodrženy při navrhování klinických hodnocení humánních léčivých přípravků, při jejich provádění, dokumentování a při zpracování zpráv a hlášení o těchto hodnoceních ▪ klinická hodnocení humánních léčivých přípravků musí být prováděna v souladu s etickými zásadami stanovenými předpisy Správná klinická praxe (Good clinical practice = GCP) ▪Cíle: ▪Etické aspekty - ochrana práv, integrity a soukromí osob účastnících se studie ▪ zajistit, že údaje z KH jsou přesné, věrohodné - kontrola věrohodnosti získaných dat ▪každý léčivý přípravek musí před uvedením na trh prokázat svou kvalitu, kterou posoudí státní autorita ▪ ÚČINNOST, ▪ BEZPEČNOST, ▪ TECHNOLOGICKÁ JAKOST Správná klinická praxe (Good clinical practice = GCP) ▪ sjednocení technických parametrů - sběr dat, formáty výstupů ▪ vzájemná využitelnost a uznávání dat ▪ International Committee on Harmonisation of Technical ▪Requirements for Registration of Pharmaceuticals (ICH GCP) ▪ zahájena v r. 1992 ▪ guidelines (ICH Topic E6 - Note for Guidance on Good Clinical Practice (CPMP/ICH/135/95)) Harmonizace GCP ▪Poskytnout jednotný standard pro Evropské společenství, Japonsko a USA, aby se usnadnilo vzájemné přijímání klinických dat zodpovědnými orgány. ▪Usnadnit celosvětový vývoj léčiv pomocí harmonizace technických požadavků pro registrace léků pro použití u lidí. ICH GCP - cíl ▪Directives (směrnice) - povinnost členských zemí k určitému datu začlenit do legislativy ▪Directive 2001/20/EC … o sbližování …předpisů členských států týkajících se uplatňování klinické praxe při provádění klinických hodnocení … ▪ on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use ▪Nařízení Evropského parlamentu č. 536/2014 o klinických hodnoceních humánních léčivých přípravků a o zrušení směrnice 2001/20/ES GCP v evropské legislativě ▪Directives (směrnice)/Regulation (Nařízení) ▪povinnost členských zemí k určitému datu začlenit do legislativy ▪ Nařízení EU No 536/2014 ▪ … o klinických hodnoceních humánních léčivých přípravků a o zrušení směrnice 2001/20/ES. GCP v evropské legislativě ▪ nařízení (ES) č. 1394/2007 ▪o léčivých přípravcích pro moderní terapii a o změně směrnice 2001/83/ES ▪ nařízení (ES) č. 1901/2006 ▪o léčivých přípravcích pro pediatrické použití a o změně nařízení (EHS) č. 1768/92 ▪ nařízení (ES) č. 726/2004 ▪postupy Společenství pro registraci humánních a veterinárních léčivých přípravků a dozor nad nimi a kterým se zřizuje Evropská agentura pro léčivé přípravky. ▪Směrnice (ES) č.83/2001 ▪o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků GCP v evropské legislativě ▪Legislativa: ▪Zákon č. 378/2007 Sb., o léčivech a o změnách některých souvisejících zákonů (zákon o léčivech), ve znění pozdějších předpisů (poslední aktualizace duben 2013) ▪Vyhláška č. 226/2008 Sb., o správné klinické praxi a bližších podmínkách klinického hodnocení léčivých přípravků ▪Pokyny SÚKL – KLHy: ▪KLH-8 až KLH-21 ▪KLH-EK-001 ▪SPK-1 ▪VYR 32, Doplněk 13 GCP v České republice KLINICKÉ STUDIE - ZDRAVOTNICKÉ PROSTŘEDKY Helsinská deklarace ICH GCP Výzkum musí být ku prospěchu zdravotních potřeb populace, na které se provádí Morální potřeba přístupu k léčbě po dokončení výzkumu Omezení pro používání placeba tam, kde je účinný lék Zveřejnění designu studie Publikace negativních výsledků Zveřejnění zdrojů financování Helsinská deklarace vs. ICH GCP ̶ Morální principy Helsinská deklarace Helsinská deklarace vs ICH GCP ICH GCP - Zaměřené na postupy FDA od roku 2008 požaduje u zahraničních výzkumů, které vedou lék k registraci v USA, aby dodržovali GCP, do té doby bylo požadováno dodržování principů Helsinské deklarace. ▪ Vzácné genetické onemocnění jater – KH hodnotící genovou terapii ▪ Hodnocení bezpečnosti – cíl stanovit bezpečnou dávku pro člověka ▪ Vážná pochybení vedla k úmrtí na mnohočetné selhání orgánů ▪ nedodržení zařazovacích kritérií ▪ v ICF zamlčení důležitých informací o toxicitě v preklinické fázi – podepisován jiný ICF než schválený EK ▪ špatné dávkování, nenahlášení NÚ ▪ CoI Kauza Jesse Gelsinger 1999 ▪regulační (kontrolní) úřad ▪posouzení žádosti o povolení/ohlášení KH ▪ smysluplnost a objektivnost žádosti (design, uspořádání, cíle, parametry) ▪ rovnováha přínosu a rizika pro subjekty ▪ zajištěná práva subjektů ▪dohled nad průběhem klinického hodnocení ▪ reporting ▪ aktualizace dokumentů ▪ SUSARs, zprávy o průběhu, bezpečnosti KH, závěrečná zpráva ▪ inspekce ▪spolupráce s etickými komisemi Role Státního ústavu pro kontrolu léčiv v rámci provádění KH ▪Multicentrické vs. lokální (místní) etické komise ▪posouzení žádosti o provádění KH a vydání stanoviska ▪vhodnost zdrav. zařízení ▪kvalifikace zkoušejících ▪informované souhlasy, pojištění, kompenzace, pobídky ▪dohled nad průběhem klinického hodnocení ▪hlášení, inspekce Role Etických komisí v rámci provádění KH Výzkumná infrastruktura CZECRIN http://www.czecrin.cz/ ̶ vybudování infrastruktury podporující nastavení, provádění a analýzu mezinárodních akademických klinických hodnocení a klinických studií (Investigators Initiated Trials, IIT) v rámci České republiky vytvořením A) koordinačních center na univerzitách (Clincial Trials Centers) a jejich propojením s B) klinicko-výzkumnými jednotkami (Clinical Trials Units) v jednotlivých zdravotnických zařízeních a C) cestou národního koordinačního místa (MU + FNUSA) a tímto napojení na evropskou výzkumnou infrastrukturu ECRIN v letech 2013-2017. Hlavní cíl ̶ CZECRIN ̶ Vychází ze schválené Cestovní mapy České republiky velkých infrastruktur pro výzkum, experimentální vývoj a inovace aktualizované v květnu 2011 (Usnesení vlády ČR ze dne 12.10.2011 č. 749). ̶ Schválen jako Velká infrastruktura na základě rozhodnutí Vlády ČR (Usnesení vlády ČR ze dne 4.9.2013 č. 675). ̶ Rozpočet schválen do roku 2022 ̶ Zodpovídá se MŠMT ̶ CZECRIN je založen na úzké spolupráci mezi Masarykovou Univerzitou (MU) a Fakultní nemocnicí u sv. Anny v Brně ̶ Masarykova Univerzita ̶ Příjemcem dotace pro MŠMT ̶ Národním zástupcem pro ECRIN-ERIC je (Regina Demlová) ̶ Národní kontaktní bod spolu s Evropským korespondentem ̶ Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně ̶ Další účastník projektu ̶ CZECRIN se skládá ̶ Univerzitní modul (založen na spolupráci univerzit pod koordinací MU) ̶ Klinický odul (síť zdravotnických zařízení pod koordinací FNUSA). Výzkumná infrastruktura CZECRIN Vytvoření sítě CTU v České republice Síť CTU v ČR 1. Kontrola a zajištění kvality 2. Příprava studijní dokumentace 3. Regulatorní a etické aspekty 4. Biometrie 5. Monitoring 6. Vigilance 7. Legislativa 8. Vzdělávání 9. Financování Činnosti CZECRIN ▪Klinické studie napomáhají k tomu, aby se nové, účinné, bezpečné a ověřené léky/zdravotnické prostředky/metody dostaly do standardní léčby pacientů dříve. ▪Klinické studie pomáhají nalézt odpovědi na otázky související vývojem nových účinnějších léků, nebo nových způsobů v používání již známé léčby. Shrnutí Obecné informace o klinickém hodnocení léčiv Státní ústav pro kontrolu léčiv www.sukl.cz Fórum etických komisí http://www.forumek.cz/ ACRO-CZ http://www.acro-cz.cz/ Česká republika Mezinárodní ICH guidelines www.ich.org EMA www.ema.europa.eu EORTC www.eortc.be FDA www.fda.gov NIH www.clinicaltrials.gov NCI http://www.cancer.gov/clinicaltrials/learning Informační zdroje Česká republika Informační zdroje Informační zdroje MezinárodníEuropean Medicines Agency „Zájmy a blaho lidské bytosti jsou nadřazeny zájmům společnosti a vědy.“ Úmluva o lidských právech a biomedicíně, čl. 2 ̶ Klinický výzkum by měl být neustálou snahou o hledání rozdílů mezi správným (dobrým) a nesprávným (zlým, špatným) a práce na sobě samém ve smyslu podpory respektu k důstojnosti každého ve vší jeho jedinečnosti, křehkosti a slabosti a k jeho právům. ZÁVĚREM Marta Munzarová LÉKAŘSKÁ ETIKA V KONTEXTU LÉKAŘSKÁ ETIKA V KONTEXTU KLINICKÉHO VÝZKUMU KLINICKÉHO VÝZKUMU. Klin Farmakol Farm 2007; 21(3–4): 125– 127 ̶ Patenty udělují patentové a známkové úřady kdykoliv v průběhu života léčiva a mohou zahrnovat široké spektrum nároků. ̶ Exkluzivita jsou exkluzivní marketingová práva udělená FDA/EMA při schvalování léčiva. Může běžet souběžně s patentem nebo také ne. Patent a exkluzivita dat ̶ Exkluzivita dle zákonného ustanovení je udělena žadateli NDA (tj. originálnímu výrobci), pokud splní zákonné požadavky pro schválení léčiva (21 C.F.R. 314.108). ̶ Byla navržena tak, aby zajišťovala rovnováhu mezi vývojem nových léčiv a generickou konkurencí. Její délka však je – zejména v poslední době, kdy exspirují četné patenty a nové pipeline nejsou – předmětem ostrých diskuzí. Patent a exkluzivita dat ̶ USA - 12 let pro biosimilars - 5 let u zcela nových léčiv, entit (New Chemical) - 3 roky pro nové indikace již schválených léčiv(„Other“ Exclusivity) - 6 měsíců navíc ke stávající exkluzivitě (Pediatric Exclusivity) - 7 let pro Orphan Drug ̶ Evropská unie - 10 let + 1 rok za novou indikaci (dříve podle zemí 6-10 let) ̶ Kanada - 8 let - 6 měsíců navíc ke stávající exkluzivitě (Pediatric Extension) ̶ Austrálie - 5 let ̶ Japonsko - 6 let Patent a exkluzivita dat