Diabetes mellitus - definice, klasifikace, epidemiologie Yvona Pospíšilová Interní, hematologická a onkologická klinika FN Brno a LF MU Brno pospisilova.yvona@fnbrno.cz Definice * Nejčastější metabolická choroba * * Relativní či absolutní nedostatek inzulinu * * Nedostatečné využití glukózy v organismu * * Hyperglykémie * nejčastější příčina slepoty * * nejčastější příčina amputace DKK * * 40 % pacientů na chronické dialýze * * doba dožití osob s diabetem je o 6-7 let méně jak u osob bez diabetu * Epidemiologie DM - ČR – přes 1 000 000 postižených – 10 % obyvatel + asi dalších 250 000 o svém onemocnění neví (ÚZIS – ke 31. 12. 2017 – 995 613 diabetiků, z toho asi 91,5 % diabetici 2. typu) lZimmet,P.: Preventing type 2 diabetes and dysmetabolic syndrome in the real word: a realistic view, Diabetic Medicine, 20, 2003 IDF (International Diabetes Federation) * DM: * 2003 – 189 mil. (20-79 let věku) * 2025 – 324 mil. * 2007 – 246 6 % * 2025 – 380 mil. 7,3 % * IGT: * 2007 – 308 mil. 7,5 % * 2025 – 418 mil. 8,1 % * * Více než 425 miliónu osob s DM v roce 2017…. * 592 miliónu osob bude v roce 2035…. * 629 milionu osob bude v roce 2045 * –IDF Diabetes Atlas (9.edn) – 2017 – – * * Klasifikace DM * DM 1. typu * * DM 2. typu * * Gestační DM * * Ostatní Vznik diabetu….poškození beta-bb. pankreatu * * Autoimunita u DM 1 * Zánětlivé a metabolické (např. volné mastné kyseliny) postižení u DM 2 •vedou ke stejnému poškození beta-bb. pankreatu dalším spolupůsobením –genů –imunitní reakce –epigenetiky –vlivem prostředí –inzulinorezistencí – dále vznik diabetu ovlivňují… (a diabetes ovlivňuje zase zpětně)….. * * inkretiny * vyprazdňování žaludku a ovlivnění pankreat. enzymů * střevní mikrobiom * ovlivnění chuti k jídlu * …… Klasifikace * DM typ 1 * * * - absolutní nedostatek inzulinu * * a) autoimunní * * b) idiopatický –Afričané, Asiati * DM typ 2 * * a) porucha sekrece inzulinu z beta buňky pankreatu * * b) inzulinorezistence (svaly, tuková tkáň, játra) - relativní nedostatek inzulinu • * Ostatní * * Genetické defekty * Onemocnění pankreatu (velmi labilní) * Endokrinopatie * Infekční nemoci * Neznámé faktory * * Diabetes vyvolaný léky či chemikáliemi (glukokortikoidy – steroidní diabetes) * Gestační diabetes mellitus (asi 10 % těhotných) * • * DM 1. typu Diabetes mellitus typ 1 * 6% všech diabetiků (ČR 6,7 %) * převážně autoimunitní (inzulitida) –přítomnost autoprotilátek: anti-GAD (dekarboxyláza kys. glutamové), anti-ICA (buněčné pankreatické ostrůvky) –nízký C-peptid (pod 0,3-0,6 pmol/l nalačno a pod 0,6-l,l pmol/l po stimulaci) – * LADA („Late Autoimunne Diabetes of Adults“) – asi 10-20 % osob s „DM 2“ – – – LADA * věk nad 35 let * klinika jako u DM 2 * iniciálně uspokojivá terapie dietou či PAD * inzulinová závislost během 1 - 3 let * snížené hladiny C-peptidu * přítomnost autoprotilátek * přítomnost HLA DR3 a DR4 (Finsko) Rizikové faktory - DM typ 1 * enteroviry (místo poliovirů) * * kasein kravského mléka * * respirační viry * * vyšší věk matky * * + endokrinopatie (nesnášenlivost lepku, onemocnění štítné žlázy) * matka DM 1. typu - pravděpodobnost dítětě s DM 1. typu - 5 % * otec DM 1. typu - pravděpodobnost dítěte s DM 1. typu - 8 % * oba rodiče DM 1. typu - pravděpodobnost dítěte s DM 1. typu - 20 % * * nediabetičky – pravděpodobnost dítětě s DM 1. typu - 0,4% Vznik DM 1. typu a protilátky * Autoprotilátky = marker probíhající inzulitidy (měsíce až leta před manifestací DM, po manifestaci většinou klesají) * * manifestace DM typu 1 zpravidla během dvou let od objevení se pozitivity třetí protilátky * * počet Pl predikuje riziko vzniku DM typu 1 DM 1. typu * Významný nárůst od 70-80 let 20. století (snížení adekvátního vývoje imunitního systému?) * * - změny v potravě? (snížení ATB v mase konzumních zvířat, snížení mykobakterium bovis v potravě….?) * - změny v typech očkování – ne živé, ale mrtvé vakciny….? • • DM 1.typu - symptomatologie * * žízeň * častější močení * únava, slabost, spavost * hubnutí * porucha vědomí DM 1. typu * * hyperglykémie * ketoacidoza * rychlý průběh * dramatický stav Léčba DM 1. typu * Inzulin –s.c. podání –inhalační cesta • –+ amylin? (USA) + metformin? –- jiné PAD?? GLP-1, glifloziny? * * Transplantace pankreatu * Transplantace pankreatu + ledviny * Transplantace Langerhansových bb. DM 1. typu a PAD * 30 % pac. S DM 1. typu má inzulinorezistenci, zvýšenou glukoneogenezu v játrech, zvýšenou reabsorpci glukózy v ledvinách a sníženou spotřebu glukózy ve svalech…. * …ale žádné PAD zatím neprokázalo efekt po přidání k inzulinu, jen možná glifloziny, ale zde vysoké riziko ketoacidózy! * probíhá studie REMOVAL s metforminem * * * DM 2. typu Diabetes mellitus typ 2 * 94% všech diabetiků – většinou heterogenní a multigenní –+ životní prostředí - („coca - colonization“, „pandemie“) – –větší genetická závislost (1 rodič – 50%, oba rodiče – 100%) – –dg se posouvá do mladších věkových skupin Diabetes mellitus typ 2 * Porucha sekrece inzulinu z beta buňky pankreatu - převažuje u neobézních * * Inzulinorezistence (svaly, tuková tkáň, játra) – převažuje u obézních * * Postupné vyhasínání fce pankreatu (progresivní onemocnění) – progresivní porucha * – DM 2. typu často součástí tzv. „metabolického syndromu“ * + dyslipidémie * + obezita * + hypertenze * * + nádorová onemocnění * + zvýšená pohotovost k tvorbě trombů * + snížená imunita * ……. Rizikové faktory pro vznik DM typu 2 * pozitivní rodinná anamnéza * vyšší věk (OD 45 LET VĚKU) * hypertenze, dyslipidémie, ICHS * nadváha, obezita (zvýšený energetický příjem) * fyzická inaktivita (snížený energetický výdej) * příslušnost k určité rase či etniku * prediabetes * gestační DM, porod plodu nad 4 kg váhy – toto již neplatí!, sy polycystických ovarií * poruchy spánku * Obezita®Inzulinorezistence®Hyperglykémie®Hyperinzulinémie®přetěžování buněk pankreatu a u geneticky disponovaného jedince vznik porušené glukózové tolerance či diabetu * * genetická dispozice DM: 20 % kavkazské populace norma PGT DM 2.typu post-prandiální glukóza – zvyšuje se jako první porušená glukózová tolerance inzulinová rezistence zvýšená inzulinová rezistence glukóza na lačno – zvyšuje se jako druhá hyperglykémie inzulinová sekrece hyperinzulinémie, pak selhání b-buněk Adapted from Type 2 Diabetes BASICS. International Diabetes Center, Minneapolis, 2000. Inzulinová rezistence a dysfunkce b-buněk hlavní příčiny DM 2.typu Mezi inzulinovou rezistencí, sekrecí inzulinu a rozvojem diabetu je časová souvislost. Časná stadia: inzulinová rezistence stoupá, je přítomno kompenzační zvýšení sekrece inzulinu, jedinec zůstává normoglykemický. Dlouhodobě: jak začnou selhávat  -buňky, selhává sekrece inzulinu, zhoršuje se glukózová tolerance a (PGT), hyperglykémie se stává zjevnou, rozvíjí se diabetes 2. typu. International Diabetes Center (IDC), Minneapolis, 2000. Klinické příznaky * Žízeň, zvýšené močení * Únava * Glukóza, event. aceton v moči * Váhový úbytek * Kožní infekce * Porucha zraku * * Nechutenství, zvracení, porucha vědomí (hyperglykémie, ketóza) – méně často * Diagnóza DM * Nalačno glykémie 7,0 mmol/l a více * Náhodná glykémie 11,1 mmol/l a více * Bez přítomnosti klinických projevů onemocnění - 2x v různých dnech * oGTT * * * mikrovaskulární komplikace - 7 mmol/l * makrovaskulární komplikace + neuropatie - 6 mmol/l Prediabetes * Porušená tolerance glukózy (IGT, PGT) * – –7,8 - 11.0 mmol/l ve druhé hodině oGTT * –postprandiální glykémie – –nezávislý rizikový faktor ICHS * Zvýšená glykémie nalačno (IFG) * – –5,6 - 6,9 mmol/l ráno nalačno – –lačná glykémie * Dg DM pomocí glyk. Hb (jen u dospělých) * - Evropa a ČR ne * - USA, G.B. a Kanada ano * –např. u Afro-Američanů vyšší glyk. HB..?? * * návrh: –norma do 38 mmol/mol –prediabetes 39-47 mmol/mol –diabetes mellitus od 48 mmol/mol * FINDRISC (FINnish Diabetes RIsk SCore) 1.JPG 2.JPG * Přestávka……..? Léčba DM 2. typu (a prediabetu!) * Nefarmakologická –Režimová opatření –A) dietní opatření –B) fyzická aktivita –C) celková změna životního stylu – * Farmakologická • * Vasodilators Diuretics Central a-2 agonists ACEIs CCBs Peripheral a-1 blockers ß-blockers Adrenergic neuronal blockers ARBs 1 SUs Insulin Biguanides GLP-1 agonists Amylin analogues DPP-4 inhibitors Biguanides AGIs TZDs Meglitinides Adapted from: Inzucchi SE in Clinical Diabetes, Fonseca VA ed., 2006. SGLT2 inhibitors Vývoj léčby DM 2 v posledních 2 dekádách 2 3 4 5 6 7 8 9 40 Charakteristika osob které jsou „zdravé“: Nekuřáci Adekvátní fyzická aktivita – minimálně 30 minut 5 x týdně Zdravé stravovací návyky Normální tělesná hmotnost Krevní tlak pod 140/90 mm Hg Celkový cholesterol pod 5 mmol/l Normální metabolismus glukózy Vyhýbají se přehnanému stresu –dle evropského doporučení „prevence kardiovaskulárních onemocnění“ 2012 * ardilla Nutriční doporučení - dle evropského doporučení „prevence kardiovaskulárních onemocnění“ 2016 * Nasycené mastné kyseliny < 10% celkového energetického příjmu * Trans- mastné kyseliny tak málo jak je jen možné * < 5 g soli/den * 30-45 g vlákniny/den * 200 g ovoce/den * 200 g zeleniny/den * Ryba minimálně 2 x týdně, jedna z toho „tučná“ * 30 g/den nesolených ořechů * Maximálně 20g/den alkoholu pro muže and 10g/den pro ženu – už bude vyřazeno… * 30 g nesolených oříšků denně * * BMI < 25kg/m2 a pravidelná fyzická aktivita „Středomořská dieta“ - prevence ICHS, zlepšení střevního mikrobiomu * Alkohol –zvýšení HDL-CH, antiagregační účinek, snížení fibrinogenu, snížení inzulinorezistence, flavonoidy (červené víno) * * Ořechy –mandle, vlašské a lískové ořechy, para ořechy –mononenasycené a omega-3 mastné kyseliny, vláknina, draslík, hořčík, vitamin E „Středomořská dieta“ * Olivový olej (mononenasycený tuk) –snížení TK, inhibice oxidace LDL-CH a snížení TG, antitrombotický účinek, zlepšení senzitivity tkání k inzulinu, obsahuje flavonoidy (antioxidans) * * Ryby (omega-3 mastné kyseliny) –losos, sardinky, pstruh, tuňák –snížení TG, protizánětlivý účinek, zlepšení vegetativních parametrů – – Aktuální doporučení k požívání alkoholu * U křivka – abstinenti nemocní?........ * * Itálie + Francie – snížení spotřeby alkoholu v posledních 40 letech o 40 % * * Střídmý abusus alkoholu - nižší riziko IM, ale vyšší riziko CMP a colorect. a jiných ca * Aktuální doporučení k požívání alkoholu * * do 10-16g etanolu u žen a do 20-24g etanolu u mužů/den, ne více jak 40g jednorázově, ne více jak 100 g/týden, dva dny v týdnu nepít alkohol vůbec * * 16-18g etanolu: 0,5 l piva, 0,2 dcl vína, 0,05 dcl destilátu * •Jedna láhev vína týdně zvyšuje u žen absolutní celoživotní riziko vzniku nádorů, zejména karcinomu prsu. Toto riziko je srovnatelné s vykouřením 10 cigaret, u mužů je riziko vzniku nádoru, zejména GIT, ekvivalentní vykouření 5 cigaret týdně. • •Příznivý vliv alkoholu na srdeční onemocnění je spojený s jeho velmi nízkým příjmem. * * různé mastné kyseliny působí „pro“ a „proti“ zánětlivě: omega-6-MK: omega-3-MK – cíl - 5:1 * * Omega-3-MK – antiarytmický účinek * * statiny, aspirin, NSA – „proti“ zánětlivé působení * * Česká kuchyně – „prozánětlivá“: omega-6-MK: omega-3-MK – 16:1 * * Káva * Observační studie s více jak 400 000 osobami: –1 šálek kávy/den snižuje mortalitu o 6 % u mužů a 5 % u žen –2-3 šálky kávy/den snižují mortalitu o 10 % u mužů a 13 % u žen –4-5 šálků kávy/den snižuje mortalitu o 12 % u mužů a 16 % u žen –6 a více šálků kávy/den snižuje mortalitu o 10 % u mužů a 15 % u žen – –Ming Ding et al.: Caffeinated and Decaffeinated Coffee Consumption and Risk of Type 2 Diabetes (Diabetes Care, 37, 2014:569-585) – – Káva * 10 evropských zemí, 521 330 pacientů * Závěr: pití kávy snížilo riziko úmrtí z různých příčin –bez rozdílu mezi jednotlivými zeměmi –významně snížené riziko úmrtí na onemocnění trávicí trubice –u žen pokles kardiovaskulárních a cerebrovaskulárních onemocnění –snížení rizika vzniku DM 2. typu –káva s kofeinem i bez kofeinu •Coffee Drinking and Mortality in 10 European Countries: A Multinational Cohort Study. Ann Intern Med. 2017 Jul 11; doi: 10.7326/M16-2945. Ann. Intern. Med 2017, 167:236-247 Gunter M. J., Murphy N., Cross A. J., et al. * Káva * 201 metaanalýz (PubMed, Embase, Cochrane….) – největší redukce rizika u konzumentů 3-4 šálků kávy denně – redukce úmrtí z jakékoliv příčiny – 18 % snížení nového případu rakoviny – NU – nízká porodní hmotnost dítěte a předčasné porody u těhotných – NU - vyšší riziko zlomenin u žen – –Poole R. et all., BMJ 2017:359:j5024/doi:10.1136/bmj.5024 ČAJ * China Kadoorie Biobank * 199 293 mužů + 288 082 žen (30-79 let) * * Snížení rizika ICHS o 8 % při každodenním pití čaje * Zelený i černý * Nejvýraznější nad 30 let konzumace * Li X, Yu C, Guo et al.: Tea consumption and risk of ischaemic heart disease, Heart 2017, 103:783-789 POHYB * * Kardiologie (ICHS) * Neurologie (COM, Alzheimerova choroba) * Psychiatrie (deprese, úzkost) * Obezitologie * Onkologie * Osteologie (osteoporoza) Remise * * Částečná – z DM do prediabetu * Kompletní – zcela normalizace glykémií * –bez farmakoterapie (kromě metforminu) –trvání minimálně 1 rok Zřejmě různé cílové hodnoty kompenzace diabetu pro různé skupiny osob s diabetem… * * …dobrá kompenzace glykémie v začátcích onemocnění má pozitivní vliv na četnost mikro i makrovaskulárních komplikací diabetu i v následujících letech ….. * * 10 let „follow up“ UKPDS –Holman R.: NEJM 2008;359:1577-1589 * 2,5 roku „follow up“ DIGAMI 2 –Melbin L.:Eur Heart J, 2008;29:166-176 * „Metabolická paměť“ – „glukózová paměť“ * * změna exprese řady proteinů při dlouhodobé expozici zvýšené koncentraci glukózy se cestou glukotoxicity promítá do řady bb.: stupňuje se oxidační stress i řada dalších buněčných patologických procesů…. * * výsledkem jsou chronické komplikace diabetu * * * Několik studií naopak prokázalo větší množství komplikací (hypoglykémie) u polymorbidních pacientů s déletrvajícím diabetem. * * ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group, NEJM 2008, 358:2543-59) * * • * Kontrola kompenzace diabetu – glukózová triáda * FPG („fasting plasma glucose“) – glykémie nalačno * * PPG („postprandial plasma glucose!) – glykémie po jídle (postprandiální) * * Glykovaný hemoglobin (HBA1C) – průměrná saturace hemoglobinu glukózou za posledních 6-8 týdnů * • Cíle terapie DM * Glyk. Hb do 45 (43-48) mmol/mol u osob bez závažných přidružených osob, zejména u osob s krátce trvajícím diabetem * * Glyk. Hb do 60 (59-65) mmol/mol u osob s přidruženými závažnými chorobami, četnými hypoglykémiemi a trváním diabetu nad 5-15 let * * Glyk. Hb > 54 mmol/mol - zvážit změnu terapie * Glykémie nalačno do 6 (7,2) a po jídle do 7,5 (10) mmol/l Terapie DM 1. typu * Inzulin * * • * u obézních + glifloziny * u obézních + GLP-1 analoga * u obézních + metformin Antihyperglycemic therapy in type 2 diabetes: general recommendations. Silvio E. Inzucchi et al. Dia Care 2015;38:140-149 ©2015 by American Diabetes Association Antihyperglycemic therapy in type 2 diabetes: general recommendations. Potential sequences of antihyperglycemic therapy for patients with type 2 diabetes are displayed, the usual transition being vertical, from top to bottom (although horizontal movement within therapy stages is also possible, depending on the circumstances). In most patients, begin with lifestyle changes; metformin monotherapy is added at, or soon after, diagnosis, unless there are contraindications. If the HbA[1c] target is not achieved after ∼3 months, consider one of the six treatment options combined with metformin: a sulfonylurea, TZD, DPP-4 inhibitor, SGLT2 inhibitor, GLP-1 receptor agonist, or basal insulin. (The order in the chart, not meant to denote any specific preference, was determined by the historical availability of the class and route of administration, with injectables to the right and insulin to the far right.) Drug choice is based on patient preferences as well as various patient, disease, and drug characteristics, with the goal being to reduce glucose concentrations while minimizing side effects, especially hypoglycemia. The figure emphasizes drugs in common use in the U.S. and/or Europe. Rapid-acting secretagogues (meglitinides) may be used in place of sulfonylureas in patients with irregular meal schedules or who develop late postprandial hypoglycemia on a sulfonylurea. Other drugs not shown (α-glucosidase inhibitors, colesevelam, bromocriptine, pramlintide) may be tried in specific situations (where available), but are generally not favored because of their modest efficacy, the frequency of administration, and/or limiting side effects. In patients intolerant of, or with contraindications for, metformin, consider initial drug from other classes depicted under “Dual therapy” and proceed accordingly. In this circumstance, while published trials are generally lacking, it is reasonable to consider three-drug combinations that do not include metformin. Consider initiating therapy with a dual combination when HbA[1c] is ≥9% (≥75 mmol/mol) to more expeditiously achieve target. Insulin has the advantage of being effective where other agents may not be and should be considered a part of any combination regimen when hyperglycemia is severe, especially if the patient is symptomatic or if any catabolic features (weight loss, any ketosis) are evident. Consider initiating combination injectable therapy with insulin when blood glucose is ≥300–350 mg/dL (≥16.7–19.4 mmol/L) and/or HbA[1c] ≥10–12% (≥86–108 mmol/mol). Potentially, as the patient’s glucose toxicity resolves, the regimen can be subsequently simplified. DPP-4-i, DPP-4 inhibitor; fxs, fractures; GI, gastrointestinal; GLP-1-RA, GLP-1 receptor agonist; GU, genitourinary; HF, heart failure; Hypo, hypoglycemia; SGLT2-i, SGLT2 inhibitor; SU, sulfonylurea. *See Supplementary Data for description of efficacy categorization. †Consider initial therapy at this stage when HbA[1c] is ≥9% (≥75 mmol/mol). ‡Consider initial therapy at this stage when blood glucose is ≥300–350 mg/dL (≥16.7–19.4 mmol/L) and/or HbA[1c] ≥10–12% (≥86–108 mmol/mol), especially if patient is symptomatic or if catabolic features (weight loss, ketosis) are present, in which case basal insulin + mealtime insulin is the preferred initial regimen. §Usually a basal insulin (e.g., NPH, glargine, detemir, degludec). Aktualizace konsensu ADA/EASD z roku 2019 pro léčbu DM 2. typu * * * GLP-1R agonisty nebo inhibitory SGLT-2 u osob s KVO (kardiovaskulárním onemocněním) nebo vysokým rizikem KVO (ke snížení výskytu srdečního selhání nebo chronického onemocnění ledvin), bez ohledu na výšku glyk. Hb • Aktualizace konsensu ADA/EASD z roku 2019 pro léčbu DM 2. typu • * Dop. GLP-1R agonisty u pac. S DM 2. typu s KVO, ale také i u osob bez KVO, ale s jeho vysokým rizikem vzniku (aterosklerotické změny, věk na d 55 let, onemocnění ledvin, u osob s albuminurií, hypertrofií levé komory srdeční atp.) • * 3) Dop. SGLT2inhibitory u pac. se srdečním selháním, chron. onem. Ledvin, diabetickou nohou… Terapie DM 2. typu * ihned po stanovení dg, společně s režimovými opatřeními metformin * * hodnota glyk Hb 54 mmol/mol a více – revize terapie * * cíle léčby diabetu mají být vždy stanoveny individuálně se zřetelem ke stavu pacienta a přítomnosti přidružených onemocnění Terapie DM 2. typu * Neexistuje (kromě metforminu) jediný doporučený lék pro všechny pacienty (individuální léčba „na míru jednotlivého pacienta“) * * Léčit i další RF KVO !! * * Mozková atrofie na MRI u diabetiků (demence…) • • * • * Screening retinopatie (1x ročně) * * Screening neuropatie (1x ročně) * * Screening nefropatie (funkční vyšetření ledvin -1x ročně) * * Péče o nohy (při každé návštěvě) – Vrist 023 Děkuji vám za pozornost