Prof. MUDr.Vladimír Janout, CSc.
KOHORTOVÉ
STUDIE
CHARAKTERISTIKA
 V kohortových studiích jsou skupiny jednotlivců definovány na
základě přítomnosti nebo nepřítomnosti expozice studovanému
rizikovému faktoru pro danou nemoc.
 V době, kdy je určována expozice, nesmí být přítomny
známky nemoci u sledovaných osob, které jsou pak sledovány po
určitou dobu, zda se u nich vyvine nemoc nebo ne.
 Z tohoto základního schematu vyplývá řada předností:
 - časová sekvence expozice a nemoci je většinou zřejmá
 - jsou vhodné zejména pro málo častou expozici (na př.
profesionální rizika)
 - dovolují zhodnocení mnohočetného efektu expozice jednomu
 rizikovému faktoru (na příklad užívání orálních kontraceptiv a
 následné riziko vzniku řady nádorů - prs, ovárium, melanom a
 infarktu myokardu).
 Většinou je třeba sledovat velké skupiny osob po řadu let,
proto jsou tyto studie časově i finančně nákladné.
Minimalizují selekční bias, ale je zde zase riziko vzniku bias tím, že
řada osob je ze sledování ztracena .
CHARAKTER A KONSTRUKCE
STUDIE
Kohortové studie jsou obvykle prospektivní, to znamená, že
expozice a následek jsou hodnoceny až po začátku studie alternativní
název je longitudinální studie.
 Někdy ale může být kohortová studie retrospektivní, jestliže
využívá historických informací o předchozí expozici i vzniku
následku. To, že se jedná o kohortovou studii vyplývá ze směru
vyšetřování, které probíhá vždy, tedy i v tomto případě, od
expozice k následku!
 Určitou modifikací klasické kohortové studie je zařazení
studie případů a kontrol do její struktury - na příklad na
začátku studie se provede odběr séra od všech
jedinců a vzorky se zmrazí a uschovají, pak se osoby
dlouhodobě sledují na vznik nádorů a nakonec se
provede vyšetření séra jen u skupiny postižených
nádorem a příslušných kontrol než u všech jedinců ve
studii - tento přístup má význam především při používání
drahých a špatně dostupných testů.
Výběr exponované populace
 Je ovlivněn a záleží na mnoha okolnostech:
 - typ expozice ... je rozhodující pro výběr - některé expozice jsou běžné
(hypertenze u gravidních žen), některé vzácné (umělé oplodnění). Z toho
rezultuje skupina populace, ze které se vybírá
 - frekvence expozice ... některá je častá (kouření, pití kávy), jiná je méně
častá (v pracovním prostředí a pod.). V těchto případech je třeba vybrat
specielní exponovanou skupinu, která slouží k prvnímu průkazu vztahu
expozice a nemoci a pak je možno dále provádět generalizaci na celou
populaci
 - dostupnost informací ... jelikož hlavním požadavkem na validitu studie je
schopnost získat od všech zúčastněných kompletní a přesné údaje o
expozici i o následku, jsou tyto studie často prováděny u populace nikoliv
pro její expozici, ale která tyto požadavky splňuje (lékaři, sestry, veteráni,
studenti a pod.)
 - frekvence následku (nemoci) ...pokud je nemoc v populaci vzácná, je
lépe sledovat specielní exponovanou skupinu (na příklad frekvence
mesotheliomu u mužů v USA je asi 8.2/1 mil.osob, to znamená, že ani
sledování kohorty 20 000 mužů by nemuselo zachytit ani jeden případ
onemocnění, ale u pracujících s asbestem stejná skupina zachytí
dostatečný počet případů k objasnění vztahu mezi touto expozicí a
nemocí)
 - předpoklad pro spolupráci ... také tento aspekt musí být zvažován při
volbě populace, ze které bude kohorta vybírána
Výběr exponované populace
 Stupeň expozice může být dichotomní, to
znamená, že osoby se dělí na exponované a
neexponované (gravidita a jeji vliv na ...). V jiných
studiích může být expozice kvantifikována do
různých stupňů (tíže onemocnění a její vliv na ...).
 Tyto stupně mohou být někdy odděleny
hraničním bodem (cutoff point), který odděluje
hodnoty, které jsou nad ním a pod ním a expozice
se opět stává dichotomní.
 Speciální kohorty se často používají pro
studium expozic a nemocí vzácněji se
vyskytujících (vliv chemických látek na vznik
nádorů a pod.), zatímco kohorty ze všeobecné
populace pro běžná rizika a běžné nemoci
(Framinghamská studie a pod.).
Výběr kontrolní skupiny
 Výběr kontrolní skupiny je stejně důležitý a stejně obtížný jako u studií
případů a kontrol. Základním principem zůstává, že obě skupiny si mají
být co nejpodobnější ve všech charakteristikách, které se mohou nějak
týkat studované nemoci a rozdíl by měl být pouze v předpokládaném
etiologickém faktoru.
 Také informace, získávané od kontrolní skupiny by měly být
adekvátní a srovnatelné s exponovanou skupinou.
 Je-li sledována jen jedna kohorta a její členové jsou přiřazováni
do různých skupin podle kategorie expozice, může se použít t.zv.
interní kontrolní skupiny. Členové kohorty, klasifikovaní jako
exponovaní jsou srovnáváni se členy stejné kohorty, kteří exponováni
nejsou a nebo jsou exponováni v různém stupni (Framinghamská
studie a pod.).
 Jestliže je posuzováno současně několik rizikových faktorů, pak
kontrolní, neexponovaná skupina by měla být definovaná jako osoby
bez přítomnosti jakéhokoliv ze studovaných faktorů. Může pak sloužit
jako jediná, referenční kontrolní skupina pro všechny zvažované
faktory.
 Je-li sledována specielní kohorta (u profesionální expozice a pod.),
nelze většinou použít interní kontrolní skupinu a je třeba použít
externí kontrolní skupinu, na př. všeobecnou populaci z oblasti, kde žijí
příslušníci sledované skupiny. To ovšem předpokládá, že příslušníci
populace nejsou, nebo jsou jen minimálně exponováni studovanému
faktoru. Do jaké míry jsou také exponováni ... do té míry je potom
podhodnocen skutečný vztah mezi expozicí a nemocí.
Výběr kontrolní skupiny
 Také při výběru exponované a neexponované skupiny z
různého časového období může docházet ke zkreslení výsledku
v důsledku lišících se postupů v těchto časových obdobích
(lékařská péče a pod.).
 Při práci se speciální kohortou na příklad v průmyslovém
závodě se může projevit vliv nazývaný "efekt zdravého
pracovníka" (healthy worker effect), znamenající, že příslušníci
sledované kohorty pracovníků nějakého závodu jsou v průměru
zdravější než populace, která se skládá jak z pracovníků
ostatních profesí, ale také z lidí, kteří nemohou pracovat na
příklad pro nemoc a pod..
 Opět při srovnávání s populací je riziko podhodnocení. To
platí o když je populace vybraná co možná nejpodobněji se
sledovanou skupinou ve smyslu základních demografických i
geografických charakteristik. Ale i tehdy se může lišit na příklad
v kouření, konzumaci alkoholu, ve způsobu výživy a v jiných
faktorech, které mohou nemoc také ovlivňovat. Tyto faktory
většinou nejsou známy u jednotlivců v populaci, takže
pozorovaný rozdíl může být v důsledku třetího činitele
(confounding), který nemůže být kontrolován.
Výběr kontrolní skupiny
 Z toho vyplývá, že pro kontrolní skupinu je lepší najít na příklad uvnitř
sledovaného závodu (nebo z jiného podobného závodu) skupinu
pracovníků, kteří nejsou vystaveni sledovanému riziku ale jejich profese
je stejná nebo velmi podobná.
 Další cesta je výběr několika kontrolních skupin. Jsou-li pak výsledky
konsistentní ve všech kontrolních skupinách, zvyšuje to věrohodnost
předpokládané závislosti expozice a nemoci.
 Zásady platící pro výběr obou skupin jak exponované tak i
neexponované jsou shrnuty v následujícím schematu:
 - neexponovaní by měli být vybíráni ze stejné (srovnatelné) populace
 jako exponovaní
 - osoby v obou skupinách by měly být bez příznaků nemoci a vnímavé
 ke studované nemoci
 - základní charakteristiky osob v obou skupinách by měly být stejné s
 vyjímkou studovaného etiologického faktoru
 - informace o expozici a nemoci by měly být ekvivalentní (v kvalitě i
 v kvantitě) v obou skupinách
 - obě skupiny by měly být dostupné pro dlouhodobé sledování
 - více kontrolních skupin zvyšuje validitu pozorované asociace
Zdroje údajů o expozici
 Před začátkem každé kohortové studie je třeba zvážit dostupnost a
přesnost údajů o expozici, na základě které jsou osoby rozdělovány do
skupin.
 Expozice je definována jako:
 ... akutní, jednorázová (narození, asfyxie a pod.)
 ... dlouhodobá (kouření, hypertenze v těhotenství a pod.)
 V rámci definice expozice je třeba se zaměřit na následující charakteristiky
jak je ukázáno na příkladu hypertenze v graviditě:
 MÍRA EXPOZICE HYPERTENZE V GRAVIDITĚ
 ___________________________________________
 Intenzita Střední hodnota krevního tlaku

 Trvání Trvání hypertenze v týdnech

 Pravidelnost Počet těhotenství s hypertenzí

 Variabilita Rozsah hodnot krevního tlaku
 ___________________________________________
Zdroje údajů o expozici
 Údaje o expozici mohou pocházet z následujících zdrojů:
 1. existující záznamy zdravotnické nebo i jiné (v zaměstnání)
 2. dotazníky a interview ... poskytují údaje i o možných třetích činitelích
 jako je výživa, kouření, pohyb a ostatní faktory životního stylu.
 Nevýhodou tohoto aktuálního zjišťování údajů může být bias ve
 smyslu ovlivnění odpovědi v souvislosti se znalostí studovaného
 problému
 3. objektivní zjišťování hodnot ... krevní tlak, cholesterol a pod.. Jsou-li
 hodnoty získávány u všech zúčastněných standardním způsobem,
 poskytují objektivní údaje bez bias
 4. měření faktorů životního prostředí ... v životním i pracovním prostředí
 je obtížné stanovit přesnou expozici. Vyžaduje to obvykle opakovaná
 měření, často i na pracovním místě (ne jenom v objektu), nebo užití
 osobních dozimetrů
Zdroje údajů o expozici
 Často je třeba uvedené postupy kombinovat (ve
Framinghamské studii bylo použito jak dotazníku tak
laboratorních vyšetření, vyšetření pacienta a
speciální diagnostické postupy).
 Všeobecně jsou preferovány objektivní metody
měření expozice a nebo biologické markery než
subjektivní informace o expozici (subjektivní údaj o
užívání léku x vyšetření metabolitu léku v moči)
 Pouze jediné zjištění expozice při zařazení osoby do
studie může být spojeno se změnou expozice v
nedávné době nebo i v průběhu studie, proto se
doporučuje opakované zjišťování expozice. Osoby se
změněnou expozicí v průběhu studie nesmí být
vyřazeny, protože by se ovlivnil výsledek studie.
Zdroje údajů o následku
 Před začátkem sledování musí být u všech osob vyloučen sledovaný následek
(nemoc). Je to někdy obtížné, zvlášť tehdy, jestliže se nemoc vyvíjí pomalu a
pozvolna a je asymptomatická až do svého pozdního stádia.
 Sledování (surveillance) musí být stejné pro obě skupiny, včetně frekvence
vyšetřování.
 Informace o nemoci mohou pocházet z těchto zdrojů:
 1. ze zdravotnických záznamů od terenních lékařů i z nemocnic
 2. osoby samy referují o vzniku nemoci
 3. pravidelné vyšetřování osob organizátorem studie ... je časově i
 finančně nejnáročnější ale poskytuje objektivní informace. Ten kdo
 osoby vyšetřuje by neměl znát jejich přidělení do skupiny exponované
 a neexponované
 4. z úmrtních listů ... je-li sledovaným hlediskem (end point) úmrtí. Ale
 už specifická úmrtnost na určitou nemoc může způsobit problémy,
 protože příčina úmrtí nebývá vždy přesně určena
 5. z pitevních protokolů ... jedna z nejlepších informací, ale vzhledem
 k malé propitvanosti v našich podmínkách i všeobecně jen málo kdy
 použitelná.
Zdroje údajů o následku
 Expozice někdy může ovlivňovat způsob
vyšetřování.
 Příklad: děti s těžší perinatální asfyxií
mohou být spíše podrobovány psychologickým
a inteligenčním testům a tak u nich mohou být
spíše diagnostikovány vývojové problémy než
u ostatních dětí.
 Hlavní zásadou však zůstává - dodržet stejný
způsob získávání údajů a nebo vyšetřování
osob v obou skupinách - exponované i
neexponované.
Délka sledování (follow up)
 U všech kohortových studií (retrospektivních i
prospektivních) se sleduje vznik následku od
expozice. Ne u všech osob se podaří získat
všechny potřebné informace a to může být
hlavním zdrojem bias
 Délka období, potřebného pro vznik následku od
expozice (období latence) , určuje frekvenci
pravidelných vyšetření (čím je kratší , tím jsou
vyšetření častější). Čím je doba latence delší, tím
je větší riziko, že sledování osob nebude
kompletní (stěhování, změna zaměstnání a pod.).
Ztráty při sledování, pokud nejsou rovnoměrně
rozděleny do obou skupin, exponované i
neexponované, mohou opět způsobit bias.
ANALÝZA
 1. Relativní riziko
 2. Atributivní riziko
VÝHODY A NEVÝHODY
 Jako všechny ostatní druhy epidemiologických studií mají i
kohortové studie svoje unikátní přednosti ale i limitace, které
musí být vzaty v úvahu při rozhodování o volbě této studie.
 Všeobecně řečeno, je-li kohortová studie řádně připravena a
řádně provedena, může poskytnout cenný odhad o vztahu mezi
expozicí a následkem.
 Na následujícím schématu jsou uvedena hlavní výhody a
nevýhody tohoto postupu:
 Výhody
 * je-li expozice vzácná
 * může testovat mnohočetný efekt jediné expozice (faktoru)
 * může osvětlit dočasný vztah mezi expozicí a nemocí
 * je-li prospektivní, minimalizuje bias při určení expozice
 * umožňuje přímé měření incidence nemoci u exponované a
 neexponované skupiny
VÝHODY A NEVÝHODY
 Nevýhody
 * neefektivní u vzácné nemoci, pokud
není vysoké atributivní riziko v %
 * je-li prospektivní, je velmi drahá a
časově náročná
 * je-li retrospektivní, vyžaduje
dostupnost odpovídajících záznamů
 * validita výsledku může být vážně
narušena ztrátami při sledování