STUDIE PŘÍPADŮ A KONTROL
Obecné principy
Definice a výběr případů
Výběr kontrol
Zjištění expozice
Analýza a interpretace
Výhody a nevýhody
Prof.MUDr.Vladimír Janout,CSc.
Ústav preventivního lékařství LFUP
Olomouc
STUDIE PŘÍPADŮ A KONTROL
 TESTUJE HYPOTÉZY
 VYUŽÍVÁ PŘIROZENÝCH SITUACÍ
 NEMÁ EXPERIMENTÁLNÍ POVAHU
 TESTUJE VZTAH MEZI RIZIKOVÝM
FAKTOREM A NEMOCÍ
STUDIE PŘÍPADŮ A KONTROL
 PRINCIP:
Srovnání proporce expozice určitému
rizikovému faktoru u skupiny osob
nemocných = “případy” a zdravých =
“kontroly”
(zdravý jedinec = nemající testovanou
nemoc)
STUDIE PŘÍPADŮ A KONTROL
NÁSLEDEK: sebevražda
EXPOZICE: zjišťování různých rizikových faktorů v
anamnéze od rodinných příslušníků pomocí
„psychologické pitvy“
S +
S -
RF+
RF-
RF+
RF-
ODDS
RATIO
(OR)
HISTORIE
- historie této metody je úzce spjata s historií užití
epidemiologie ke studiu etiologie (Paříž 1830)
- moderní studie přpadů a kontrol se datují od 20.
let 19. století
... Ca prsu a faktory reprodukce (1926)
... epiteliom rtu a kouření dýmky (1920)
- velký vzestup použití této metody po 2.svět.válce
... Ca penisu a absence obřízky včetně špatné
sexuální hygieny (1947)
... VH a transfuze (1947)
... Ca plic a kouření (1950)
HISTORIE
- další aplikace této metody
... kongenitální malformace a kouření matek
(1978)
... leukémie a nízké dávky radiace (1980)
... hepatocelulární adenom a OC (1979)
... infekce močových cest a behaviorální faktory
(1979)
... asbestóza a HLA systém (1975)
... syndrom náhlého úmrtí kojenců a alergeny
(1975)
... CHD a tělesná aktivita (1977)
... syndrom toxického šoku a tampony (1980
STUDIE PŘÍPADŮ A KONTROL
 DEFINICE PŘÍPADŮ
 VÝBĚR PŘÍPADŮ
 VÝBĚR KONTROL
 ZJIŠTĚNÍ EXPOZICE
 ANALÝZA
 INTERPRETACE
DEFINICE PŘÍPADŮ
 Důležitý předpoklad validity studie
 Přesná diagnostická kritéria
 Někdy jednoduché - rozštěp patra
jindy složité - hypertenze (syst.? diast.?
výše ?)
 Někdy nutno případy klasifikovat jako:
... definitivní
... pravděpodobné
... možné
a analyzovat tyto podskupiny
separátně
METODY IDENTIFIKACE
PŘÍPADU
Na příklad u kardiovaskulárních nemocí je možno
identifikovat případ podle:
 PŘÍZNAKY angina pectoris
 FYZ.VYŠETŘENÍ hypertenze
 POZOROVÁNÍ PAS. srdeční arytmie
 INDUKOVANÉ zátěžový test +, 
NEPŘÍMÝ MARKER abnorm. enzymy
 ODPOVĚĎ NA LÉK nitroglycerin.test
VÝBĚR PŘÍPADŮ
* všechny případy nebo vzorek ... reprezentativní
* hospital-based study ... více těžkých forem
population based study ... všechny formy nemoci
* incidentní nebo prevalentní případy?
* validita by neměla být ovlivněna snahou o
dosáhnutí zevšeobecnění výsledků
VÝBĚR KONTROL
* výběr ze stejného zdroje (populace) jako byl
zdroj případů
* kontroly ... nemocniční
... populační
... specifické (příbuzní, přátelé, sousedi)
* počet kontrolních skupin větší je lepší
* poměr počtu subjektů ve skupině případů a v
kontrolní skupině ... nejvíce 1 : 4
VÝBĚR KONTROL
*NEMOCNIČNÍ KONTROLY
výhody:
... dostupnost
... dostatečný počet
... dobré povědomí o expozici jako případy
... menší proporce nespolupracujících
nevýhody:
... příčina hospitalizace (riziko podcenění)
... rozdílnost oblasti odkud pochází případy
a kontroly (spádová nemocnice pro řadu
léčebných zákroků)
VÝBĚR KONTROL
* POPULAČNÍ KONTROLY
VÝHODY
... snížení možnosti selekčního bias
... výsledky studie jsou lépe zevšeobecnitelné
... zajištění kontroly zevních proměnných
VÝBĚR KONTROL
* POPULAČNÍ KONTROLY
nevýhody:
... výběr obtížný (registr populace, volební
seznamy, random-digit dialing)
... finančně nákladný
... časově náročný
... problém v kontaktování zdravých lidí s
časově náročným zaměstnáním a řadou
zájmových aktivit = bias
... hůře si vzpomínají na případnou expozici
... více nespolupracujících (buď odmítnou a
nebo nejsou nikdy zastiženi)
VÝBĚR KONTROL
* SPECIFICKÉ KONTROLY
výhody:
... jsou to obvykle zdraví lidé
... dobře spolupracují-mají zájem na “případu”
... zajištěna kontrola řady confounding faktorů
(etnikum, sociální skupina, životní prostředí
nevýhody
... podobný životní styl (kouření, výživa) =
možnost podcenění vztahu příčina a následek
PÁROVÁNÍ - MATCHING
VÝHODY
- dvojčata - přirozený partner pro srovnávání
- “sousedství”... kontroluje socioekonom. stav
- zlepšuje statistickou preciznost výsledku
- zvyšuje validitu výsledků studie
- umožňuje lepší interpretaci výsledků
NEVÝHODY
- při větším počtu párovaných proměnných je
obtížné najít dostatek vhodných osob
- nepárované případy a kontroly nemohou být
analyzovány ... ztráta potenciálních informací
- overmatching = podcenění efektu studie
ZJIŠTĚNÍ EXPOZICE
* PŘÍMÉ (méně časté)
od osob ve studii
... interview
... dotazník (zaslání)
*NEPŘÍMÉ (častější)
od jiných osob
... příbuzní (u dětí)
... lékař
z lékařských záznamů
z ostatních záznamů (zaměstnání, pojištění ...)
biologické expoziční testy
ZJIŠTĚNÍ EXPOZICE
* stejné podmínky pro zjišťování expozice v obou
skupinách
* validní způsob zjišťování expozice:
kouření ... ano x ne
... jak dlouho
... od kolika let
... kolik
... způsob kouření
... druh kuřiva
* expozice by měla být relevantní ve vztahu k
etiologii zkoumané nemoci
* nástroje pro zlepšení paměti
ANALÝZA STUDIÍ PŘÍPADŮ A
KONTROL
* SROVNÁNÍ FREKVENCE EXPOZICE VE
SKUPINĚ PŘÍPADŮ A VE SKUPINĚ
KONTROL
* ODDS RATIO
odhad relativního rizika
za předpokladu, že vyšetřovaná nemoc je málo
frekventní
ODDS RATIO
NÁSLEDEK
ano ne
ano
EXPOZICE
ne
a b a + b
c d c + d
Pravděpodobnost expozice případů = (a/c)
Pravděpodobnost expozice kontrol = (b/d)
ODDS RATIO = (a/c)/(b/d) = a.d/b.c
ANALÝZA STUDIÍ PŘÍPADŮ A
KONTROL
INTERPRETACE RIZIKA
0 - 0.3 SILNÝ PROSPĚCH
0.4 - 0.5 STŘEDNÍ PROSPĚCH
0.6 - 0.8 SLABÝ PROSPĚCH
0.9 - 1.1 ŽÁDNÝ EFEKT
1.2 - 1.6 SLABÉ RIZIKO
1.7 - 2.5 STŘEDNÍ RIZIKO
> 2.5 SILNÉ RIZIKO
INTERPRETACE VÝSLEDKU STUDIÍ
PŘÍPADŮ A KONTROL
* NÁHODNÁ CHYBA
* BIAS
... selekční
... informační
... ostatní
* CONFOUNDING (zavádějící faktor)
STUDIE PŘÍPADŮ A KONTROL
 VÝHODY
... pro vzácné nemoci
... pro nemoci s dlouhým obdobím
latence
... mohou studovat více etiologických
faktorů u jedné nemoci
... rychlé a nenáročné
... jednoduché
STUDIE PŘÍPADŮ A KONTROL
 NEVÝHODY
... nevhodné pro vzácné expozice
... nemohou přímo měřit relativní
riziko
... někdy se obtížně hodnotí časová
následnost jevů
... náchylné k bias
-selekční, informační (recall)
STUDIE PŘÍPADŮ A KONTROL
UPLATNĚNÍ ... v etiologickém výzkumu
KLINICKÁ ÚROVEŇ
- směrován obvykle na mechanismy vzniku a
způsoby managementu nemoci (dg., léčba a pod.)
- u pacientů, u vzácných nemocí = malý soubor
- expozice ... fyziologický stav, klinická příhoda
v minulosti, lék, léčebná metoda
KOMUNITNÍ ÚROVEŇ
- směrován na otázky veřejného zdraví, důraz
na vliv různých expozic na zdraví celé populace
STUDIE PŘÍPADŮ A
KONTROL
KOMUNITNÍ ÚROVEŇ
- velké soubory
- expozice (i nemoci ) obvykle běžné ... životní
styl, socioekon.úroveň, místo bydliště a pod.
PRACOVNÍ ÚROVEŇ
- určit vztah mezi nemocemi a profesionálními
expozicemi (chemické, fyzikální, a pod.) v práci
- i běžné nemoci mohou mít vazbu na pracovní
prostředí (Ca plic)
- často u vzácných nemocí (angiosarkom jater)
KLINICKÝ VÝZKUM
SEKVENCE POUŽITÝCH POSTUPŮ (designů)
Příklad: vliv O2 na vznik letrolentární fibroplasie u
nedonošených dětí (RLF)
- kazuistika...první případ popsán v Bostonu (1941)
- případy a kontroly...1941, 53 případů, 298 kontrol
výsledek=ne O2 ale celkový špatný stav dětí i
když byl zjištěn vztah mezi délkou
expozice O2 a RLF
- kohortová...středně dlouhá expozice O2 v řadě
studií - výsledek=někde ano někde ne
- klinický pokus...potvrdil vztah ale ne bezpečnou
hranici expozice
KOMUNITNÍ VÝZKUM
SEKVENCE POŽITÝCH POSTUPŮ (designů)
Příklad: mortalita na koronární nemoc srdeční a
konzumace tuků
- korelační...mortalita x spotřeba tuků na hlavu ...
analýza ve 20 zemích světa = hypotéza o
“lipidové etiologii aterosklerózy
- průřezová studie...počáteční Framingham a Evans
County=vztah mezi hladinou cholesterolu a CHD
- studie případů a kontrol ... řada studií
- kohortové studie (dlouhodobé, prospektivní)
- randomizovaný komunitní pokus...snížení lipidů=
pokles mortality
VÝZKUM NEMOCÍ Z
POVOLÁNÍ
SEKVENCE POUŽITÝCH POSTUPŮ (designů)
Příklad: rakovina u pracujících v gumárenském
průmyslu
- zvýšená proporcionální mortalita na nádory
(respiračního a GU ústrojí a CNS), excesivní
prevalence u nádorů kolon, prostaty a hematopoetického
ústrojí - lymfatická leukémie
- historická kohortová studie = přímé stanovení RR
- studie případů a kontrol (nested)
nepřímý odhad RR
NESTED CASE-CONTROL
STUDY
HISTORICKÁ KOHORTOVÁ STUDIE
pracující v
gumárenském průmyslu
nádor ano
nádor ne
nádor ano
nádor ne
EXPOZICE
NESTED CASE-CONTROL STUDY
NESTED CASE-CONTROL
STUDY
Příklad: studie rizika vzniku rakoviny ve vztahu k
hladině mědi v séru
- základní vzorek krve a informace o riziku byly
získány od 5000 telefonních zaměstnanců
- výskyt nádorů u této kohorty byl zjištěn z registru
nádorů
- pak byla analyzována séra od 133 případů nádorů
a 241 kontrol na hladinu mědi
- statisticky porovnána frekvence nádorů u vysokých
a nízkých hladin mědi
STUDIE PŘÍPADŮ A
KONTROL
TYPY:
EXPLORATORY
...užívané pro generování hypotéz
(v ranném stádiu řešení problému kdy je
ještě málo známo o studovaných faktorech
...hodnocení vztahu mezi jednou nemocí a
více možnými expozicemi
EXPLANATORY
zaměřeny na jednoduchý vztah jedné
nemoci a jedné expozice
BERKSONŮV PARADOX
V roce 1946 Berkson formuloval teorii, že vzorky
populace vybírané v nemocnici se systematicky liší
od všeobecné populace v důsledku působení faktorů,
které ovlivňují pravděpodobnost hospitalizace.
EP NP
EK NK
selektivní
hospitalizace
EP
NKEK
NP
EP = exponované případy EK = exponované kontroly
BERKSON´S FALLACY
Příklad:
Studie případů a kontrol (hospital-based) pro
zhodnocení vztahu astma a emocionální poruchy
u dětí.
Jestliže děti s astmatem a emocionálními
poruchami jsou spíše hospitalizováni než děti bez
těchto poruch, pak frekvence těchto poruch u
hospitalizovaných dětí s astmatem bude větší než
u dětí ve všeobecné populaci.
Arteficielně zvýšený vztah u těchto proměnných!
NEYMAN FALLACY
V roce 1955 Neyman uvedl, že vztah mezi expozicí a
nemocí může být narušen při použití prevalentních
případů, jestliže expozice ovlivňuje prognózu
nemoci.
M
F F
M
T1
T2
T3
TIME M F
T1 1.2 : 1
T2 1 : 1
T3 0.8 : 1
Sex specific survival from colorectal cancer
time from dg.
survival
= incidentní
= prevalentní
Expozice = sex
SELEKTIVNÍ VÝBĚR
- při studiu vzácných nemocí se často získávají
případy ze spádových center
- v těchto centrech se akumulují případy častěji
komplikované, těžší formy nemoci, s těžším
průběhem, které vždy neodpovídají rozložení
případů v populaci
- faktory selektivního výběru mohou působit i jinak
Příklad: Toxic shock syndrome, Wisconsin, 3500
lékařů dostalo dotazník s popisem nemoci a také
informaci o možné souvislosti s menstruací.
38 případů ... 35 během menstruace
jinde menší proporce případů během menstruace
DETECTION BIAS
* jestliže expozice ovlivňuje pravděpodobnost, že
případ bude klinicky zjištěn
PREFERENČNÍ DETEKCE
Příklad: exogenní estrogeny a Ca endometria
Užívání estrogenů může způsobit dysfunkční krvácení
které vede k intra-endometriálnímu vyšetření a jinak
asymptomatický Ca endometria může být odhalen
NESPOLUPRACUJÍCÍ
selection bias vzniká tím, že osoby, které jsou
vybrány do studie (spolupracující) se mohou lišit
od osob, které byly vybrány ale nebyly z různých
důvodů zahrnuty (“nespolupracující”)
- vynechání osob pro nedostupnost lékařské péče
- přehlédnutí diagnostikovaných osob pro
nedostatky v hlášení
- vyloučení diagnostikovaných osob pro špatný
přístup k lékařské dokumentaci
- odmítnutí spolupráce pacientem nebo lékařem
MISCLASSIFICATION
* špatné určení stavu expozice nebo nemoci
NEDIFERENČNÍ (podhodnocení skutečného vztahu)
- projeví se rovnoměrně v obou skupinách
- nezávisle na stavu nemoci (je-li chybné určení
expozice)
Příklad: MI a TK ... chybou tonometru je v obou
skupinách určeno několik osob jako hypertenzivních
- “job title” ... jako náhrada za profes.expozici
- sex, alkohol, drogy ... sociálně akceptovatelná
odpověď
MISCLASSIFICATION
DIFERENČNÍ (podhodnocení nebo nadhodnocení vztahu)
- projeví se jen v jedné skupině
Příklad: MI a TK ... interviewer zaznamená více
osob s hypertenzí u nemocných s MI
- recall bias ... vzpomenutí je ovlivněno nemocí
Příklad: matky poškozených dětí spíše uvedou vlivy
- sekvenční bias ... časová posloupnost není zřejmá
Příklad: lékař odmítne ženě se susp. nálezem v prsu
ordinovat OC - jestliže jsou tyto ženy pak studovány
jako případy Ca prsu, může být chybění OC mylně
považováno za protektivní faktor
MISCLASSIFICATION
DIFERENČNÍ
- interviewer bias ... je-li stav expozice určován
pomocí interview
*okolnosti, za kterých je interview uskutečňováno
musí být stejné jak pro případy tak pro kontroly
... čas od podezřelé expozice do interview
... místo interview (nemocnice versus bydliště)
... formát interview
... způsob kladení otázek
... množství možné iatrogenizace
... znalost hypotézy výzkumu na straně osoby i
interviewera
CONFOUNDING
POUŽITÍ PŘI HODNOCENÍ
VAKCINACE- použití tohoto designu pro hodnocení účinnosti
vakcinace od začátku 80. let
* POSTUP:
… vyhledat případy nemoci
… vybrat srovnatelné kontroly
… určit proporci vakcinovaných v obou
skupinách
CASE-POPULATION STUDY
proporce vakcinace mezi případy
proporce vakcinace u populace (stejného věku)
hrubá metoda pro předběžný odhad
POUŽITÍ PŘI HODNOCENÍ LÉČBY A
PREVENTIVNÍCH PROGRAMŮ
* účinnost ATB profylaxe před zubním zákrokem u
osob s chlopenní vadou v prevenci bakt.
endokarditidy
48 případů BE (dg během 180 dnů po
zákroku)
200 kontrol s vadou a zákrokem
OR = 0.51 … 49% účinnost
- odhady účinnosti i u podskupin pacientů
- relativní účinnost pro různé intensity léčby
(dávky)
POUŽITÍ PŘI HODNOCENÍ
SCREENINGUsrovnání předchozího screeningu u skupiny
osob … s nemocí
… bez nemoci ze stejné populace
Příklad: Hemocult v prevenci mortality na
colorectální Ca
frekvence screeningu u osob zemřelých na Ca
frekvence screeningu u osob ze stejné popula
dosud byl takto vyhodnocen screening u
… Ca prsu, čípku, colon, recta
… v prenatální péči syfilis
POUŽITÍ PŘI HODNOCENÍ
EPIDEMIÍ
* srovnání frekvence expozice u skupiny
vybraných případů a u zdravých kontrol
- nevyžadují pracovat se všemi členy kohorty
- pracují jen s frakcí případů
- vhodné pro předběžnou analýzu ..rychle, lev
- použití i u konečného testování hypotézy
… kde kohorta nemocných je příliš veliká
… kde populace v riziku je těžko definová
… nested case-control study design
POUŽITÍ V GENETICKÉ
EPIDEMIOLOGII
* tento typ studie je stále častěji používán pro
účely genetické epidemiologie, která objasň
roli genetických faktorů v kombinaci s faktor
životního prostředí při zkoumání etiologie
nemocí
- použití jak při studiu rizikových rodin tak i v
populaci
- retrospektivní dotaz na genetické faktory neb
použití genetických markerů je výhodné,
protože tyto charakteristiky jsou stabilními
indikátory vnímavosti jedince k dané nemoci
POUŽITÍ V EPIDEMIOLOGII
PROFESIONÁLNÍCH NEMOCÍ
* u profesionálních nemocí zejména u vzácně
vyskytujících nemocí a u dlouhého indukčníh
času
Tři typy :
- nested case control study integrovaná do
profesionální kohorty
- community (registry) - based case-control stu
prováděná ve všeobecné populaci
- record-linkage study, kde případy a kontroly
jsou identifikovány z oficiálních záznamů a pa
konfrontovány z jinými zdroji údajů (profesion
CASE-CROSSOVER DESIGN
* case-control design zahrnující však pouze
případy je používán tam, kde krátká expozic
působí přechodné změny v riziku vzácné
nemoci s akutním začátkem
* pojem „crossover“ vyjadřuje situaci, kde
všechny subjekty ve studii jsou sami sobě tak
kontrolami, tj.mají fázi léčby i fázi placeba
* optimální z hlediska kontroly confounding …
jsou zde zaručeny konstantní charakteristiky
sledovaných subjektů