TOXIKOLOGIE NAUKA O POVAZE A MECHANISMU ÚČINKŮ CHEMICKÝCH LÁTEK VÝZNAM V PREVENCI •STUDIUM FARMAKOKINETIKY, FARMAKODYNAMIKY A ÚČINKŮ • •VÝVOJ BEZPEČNÝCH CHEMICKÝCH LÁTEK • •STANOVENÍ BEZPEČNÝCH LIMITŮ PŘEDMĚT PŘEDNÁŠKY •EXPOZICE ZEVNÍ (INTAKE) • •EXPOZICE VNITŘNÍ (UPTAKE) • •METABOLISMUS • •VYLUČOVÁNÍ VSTUP CHEMICKÝCH LÁTEK •DÝCHACÍ CESTY •TRÁVICÍ A ZAŽÍVACÍ •KŮŽÍ •PARENTERÁLNÍ •APLIKACE LÉKŮ (OČI, UŠI, KONEČNÍK, POCHVA) VSTŘEBÁVÁNÍ •PASIVNÍ DIFUSE •FILTRACE •POMOCÍ NOSIČE •PINOCYTOSA (POHLCENÍ BUŇKOU) METABOLISMUS •PŘÍMÉ VYLUČOVÁNÍ (HYDROFILNÍ) •PO KONJUGACI (POLÁRNÍ) •METABOLICKÁ TRANSFORMACE (LIPOFILNÍ)- DVĚ FÁZE •DLOUHODOBÁ KUMULACE (LIPOFILNÍ) METABOLICKÁ TRANSFORMACE I •OXIDACE, REDUKCE, HYDROLÝZA •ZA ÚČASTI KATALYTICKÝCH INZYMŮ •KOMPLEX P 450 •VÝSLEDKEM JE BIOINAKTIVACE, NEBO BIOAKTIVACE METABOLICKÁ TRANSFORMACE II •KONJUGACE : •a) POLÁRNÍCH LÁTEK, •b) METABOLITŮ Z I. FÁZE •SE SÍRANY, GLUKURONIDY, … •ZA ÚČASTI KATALYTICKÝCH ENZYMŮ „TRANSFERÁZ“ •VÝSLEDKEM JE BIOINAKTIVACE GENETICKÝ POLYMORFISMUS •VROZENÁ ROZDÍLNÁ VÝBAVA OVLIVŇUJÍCÍ SCHOPNOST VYPLAVOVAT MIKROSOMÁLNÍ ENZYMY •OVLIVŇUJE ROZDÍLNOU VNÍMAVOST K ÚČINKŮM CHEMICKÝCH LÁTEK VYLUČOVÁNÍ •MOČÍ, STOLICÍ •VYDECHOVANÝM VZDUCHEM •SLINAMI, SLZAMI •POTEM, KOŽNÍMI ADNEXY •MATEŘSKÝM MLÉKEM BIOLOGICKÉ EXPOZIČNÍ TESTY •STANOVENÍ LÁTKY NEBO JEJÍHO SPECIFICKÉHO METABOLITU •STANOVENÍ KONJUGÁTU •STANOVENÍ ODPOVĚDI ORGANISMU •STANOVENÍ VNÍMAVOSTI JEDINCE (POPULACE) ÚČINKY •AKUTNÍ •SUBCHRONICKÉ •CHRONICKÉ •POZDNÍ ÚČINKY CHEMICKÝCH LÁTEK •DRÁŽDIVÉ •TOXICKÉ (NA CÍLOVÉM ORGÁNU) •ALERGIZUJÍCÍ •KARCINOGENNÍ •TERATOGENNÍ A EMBRYOTOXICKÉ KARCINOGENY •GENOTOXICKÉ: VYVOLÁVAJÍ VAZBU NA DNK S NÁSLEDNÝMI MUTACEMI •EPIGENETICKÉ: NEJSOU MUTAGENNÍ • - proliferace tkáně, anti-apoptosa, angiogenese, metastasy •- Endokrinní dysruptory – mění rovnováhu hormonů GENOTOXICKÁ TEORIE •INICIACE MUTAGENNÍ ZMĚNY (kovalentní vazba karcinogenu na DNK) •REPARACE •UTVRZENÍ MUTAGENNÍ ZMĚNY •PŮSOBENÍ PROMOTORA (EPI) •PROLIFERACE A DĚLENÍ (EPI) •METASTÁZY (EPI) METODY HODNOCENÍ GENOTOXICKÉHO RIZIKA •AMESŮV TEST MUTAGENITY – nespecifický, vhodný pro stanovení mutagenity v ŽP i biol. Materiálu •CHROMOSOMÁLNÍ ZMĚNY – nespecifické •ADDUKTY DNK - specifické PROTICHEMICKÁ OCHRANA •SNÍŽENÍ VSTUPU (DÝCHACÍ ÚSTROJÍ) •SNÍŽENÍ VSTŘEBÁVÁNÍ (TRÁVICÍ ÚSTROJÍ, BARIÉRA PACENTÁLNÍ, HEMATOENCEFALICKÁ) •STÁLÁ OBMĚNA POŠKOZENÝCH BUNĚK VSTUPNÍCH CEST •DETOXIKAČNÍ METABOLICKÉ PŘEMĚNY • OCHRANA – pokračování •AKTIVNÍ EXKRECE HYDROFILNÍCH LÁTEK •REPARAČNÍ SCHOPNOSTI DNK • •VYVÍJELA SE V EVOLUCI VLIVEM EXPOZICE CHEMICKÝM LÁTKÁM V PŘÍRODĚ ZKOUMÁNÍ ÚČINKŮ •MATEMATICKÉ MODELOVÁNÍ •STUDIE „IN VITRO“ •EXPERIMENTY •STUDIE KLINICKÉ •STUDIE EPIDEMIOLOGICKÉ •ETICKÉ POŽADAVKY BEZPEČNÉ LIMITY •PODLE LD-50 SE DĚLÍ NA: -INERTNÍ -ŠKODLIVÉ -JEDY -ZVLÁŠŤ NEBEZPEČNÉ JEDY EXPERIMENTY •S DÁVKAMI NOEL / LOEL •EXTRAPOLACE NA MÍRU EXPOZICE ČLOVĚKA – MATEMAT. MODELY (lineární vs. exponenciální) •BEZPEČNÝ PRÁH? - HORMESE! •BEZPEČNOSTNÍ KOEFICIENT •NEJVÝŠE PŘÍPUSTNÉ KONCENTRACE ACCEPTABLE DAILY INTAKE •SUMA DENNĚ PŘIJATÉ DÁVKY •NPK PRO: -OVZDUŠÍ VENKOVNÍ A PRACOVNÍ -POTRAVINY -VODU -PŘEDMĚTY DENNÍHO UŽÍVÁNÍ ROZDÍLY U DĚTÍ •VYŠŠÍ ZEVNÍ EXPOZICE: -JINÁ ÚROVEŇ DÝCHACÍ ZÓNY -VYŠŠÍ PŘÍJEM VZDUCHU, VODY, POTRAVY (na kg hmotnosti) -VĚTŠÍ POVRCH KŮŽE (na kg hmotnosti) -JINÉ CHOVÁNÍ (olizování předmětů, rukou) ROZDÍLY U DĚTÍ •VYŠŠÍ VNITŘNÍ EPOZICE -VYŠŠÍ VSTŘEBÁVÁNÍ V GIT -VYŠŠÍ VSTŘEBÁVÁNÍ V PLICÍCH (lipofilní látky) -VSTŘEBÁVÁNÍ KŮŽÍ STEJNÉ JAKO U DOSPĚLÝCH ROZDÍLY U DĚTÍ •MENŠÍ SCHOPNOST INDUKCE MIKROSOMÁLNÍCH ENZYMŮ => METABOLISMUS PROBÍHÁ POMALEJI •HODNOT DOSPĚLÝCH JE DOSAŽENO MEZI 1. AŽ 20 ROKEM ŽIVOTA ROZDÍLY U DĚTÍ •NIŽŠÍ BILIÁRNÍ SEKRECE •NIŽŠÍ FUNKCE LEDVIN • = > • • POMALEJŠÍ VYLUČOVÁNÍ ROZDÍLY U DĚTÍ •ÚČINKY SE (pravděpodobně) MANIFESTUJÍ PO NIŽŠÍ DÁVCE • •Příklad: ENCEFALOPATIE PŘI HODNOTÁCH PLUMBEMIE: • 40 ug/l U DOSPĚLÝCH • 10 ug/l U NOVOROZENCŮ/KOJENCŮ ROZDÍLY U DĚTÍ •ÚČINKY NARUŠUJÍCÍ VÝVOJ JSOU U DĚTÍ ZÁVAŽNĚJŠÍ • •DĚTI MAJÍ VĚTŠÍ KUMULATIVNÍ EXPOZICI ZÁVĚR •DĚTI MOHOU BÝT VÍC EXPONOVÁNY •MAJÍ MENŠÍ OBRANNÉ SCHOPNOSTI •ÚČINKY JSOU ZÁVAŽNĚJŠÍ •MÁME JEN MÁLO ZNALOSTÍ => •MÁME JEN MÁLO PRINCIPŮ SPECIFICKÉ OCHRANY TÉTO SPECIÁLNÍ CÍLOVÉ SKUPINY ZÁVĚR •TOXIKOLOGIE JE VĚDA DYNAMICKY SE ROZVÍJEJÍCÍ •PŘINÁŠÍ VZRUŠUJÍCÍ DOBRODRUŽSTVÍ NOVÝCH POZNÁNÍ •VYUŽITELNÝCH PŘI OCHRANĚ I PODPOŘE ZDRAVÍ