Základy antimikrobiální terapie 1 • • • 3.3.2020 • • • • • • • • Renata Tejkalová • Antibiotické středisko • Mikrobiologický ústav LF MU a FN u sv. Anny v Brně • • • • • • …a stejně jsou to mikrobi, kdo budou mít poslední slovo. • Louis Pasteur • • Nejvýznamnější problémy antibiotické • rezistence v současnosti • Antibiotická politika, nová doporučení a • směrnice v Evropě, v České republice • • • • • 1935-1940: sulfonamidy 1941-1946: peniciliny,aminoglykosidy,cefalosporiny 1947-1952: chloramfenikol,tetracykliny, makrolidy,linkosamidy 1953-1958: glykopeptidy,rifamyciny 1959-1964: nitroimidazoly,chinolony 1965-1970: trimetoprim 1997-2001: oxazolidinony 2002-2005: lipopeptidy 2006-2009: glycylcykliny Daptomycin Nově registrovaná antibiotika ( 10 let) •Ceftarolin 2010 ( MRSA) •Fidaxomycin 2011 ( CDI ) •Tedizolid ( G+ )2014 •Dalbavancin ( G+ ) 2014 •Ceftolozan/ tazobaktam 2014 ( PSAE..) •Ceftazidim/avibaktam 2015 ( ESBL, AmpC, KPC..) •Delaxloxacin 2017 (FDA) •Eravacyklin 2018 •Plazomocin 2018 (FDA) •Meropenem/vaborbaktam 2018 ( ESBL, AmpC, KPC..) • • Antibiotika a bakteriální rezistence •Antibiotikum je substance biologického, semisyntetického nebo syntetického •původu, která vykazuje selektivní toxicitu proti bakteriím a je tudíž •potenciálně použitelná k léčbě infekcí (definice WHO) • •Primární rezistence: •dána druhem bakterie a jeho genetickou výbavou. Jedná se o přirozenou vlastnost bakterií, která je nezávislá na lidské činnosti •Např. Pseudomonas aeruginosa je přirozeně rezistentní k penicilinu, Proteus spp. ke kolistinu, Enterococcus faecalis k cefalosporinům… • Získaná rezistence: •Je epidemiologicky závažnější. Baktérie disponují obrovským počtem různých •genetických mechanismů k vytvoření rezistence k antibiotikům. • • • Získaná rezistence •Vzniká buď jako důsledek mutací genu na bakteriálním chromozomu, nebo získáním genu rezistence od jiné bakterie buď jeho přímou výměnou tj. konjugací, přes extrachromosomální plazmidy, přes bakteriofágy tj. transdukcí, nebo získáním nové DNA transformací. •Takto získané genetické informace umožní baktériím vytvořit rezistenci vůči antibiotikům různými mechanismy např. produkcí enzymů, které mají schopnost inaktivovat nebo zničit antibiotikum, změnou cílového místa vazby antibiotika, nebo zabráněním přístupu antibiotika k cílovému místu. •Některé typy rezistencí vznikají spontánně genetickou mutací, jiné mechanismy jsou komplexnější, s genetickým zakódováním schopnosti baktérií vytvářet vysoce specifické enzymy, mající schopnost inaktivovat antibiotika pomocí širokospektrých betalaktamáz. • • • Bakteriální rezistence - historie • 4. století n.l. první nemocnice v Evropě = první NI • •1848 Ignaz Semmelweiss - první známé protiepidemické opatření v nemocničním prostředí = zavedení dezinfekce rukou lékařů před kontaktem s rodičkou (omývání rukou chlorovanou vodou) • • První termín použitý pro nozokomiální nákazu byl hospitalismus - James Young Simpson (pacienti hospitalizovaní po amputaci končetiny umírali podstatně více než ti, kteří byli ošetřováni doma) • •30. a 40. letech 20. st. objev penicilinu (A. Fleming) a sulfonamidů (G. Domagk) = významný pokles NI. Řada odborníků se tehdy domnívala, že problém NI je jednou provždy vyřešen • •Dnes se nemocniční bakteriální kmeny často vyznačují vysokou rezistencí na dezinfekční i antimikrobní přípravky. NI jsou považovány za významný indikátor kvality péče zdravotnických zařízení •Průměrná incidence NI: ve světě 5 - 7 % , • v ČR 3 - 10 %, na JIP (23 - 45 %) • • • • • • Výsledek obrázku pro ignaz semmelweis biography https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/f/f8/Simpson_James_Young_signature_picture.jpg Alexander Fleming Bakteriální rezistence - opatření •Dlouhodobé aktivity Světové zdravotnické organizace (WHO) a Evropského centra pro prevenci a kontrolu nemocí (ECDC) •USA: CDC (Centers for Disease Control and Prevention) •2006 Management of Multidrug-Resistant Organisms In Healthcare Settings •2007 Guideline for Isolation Precautions: Preventing Transmission of Infectious Agents in Healthcare Settings •Evropa: ECDC (European Centre for Disease Prevention and Control) •2014 ESCMID guidelines for the management of the infection control measures to reduce transmission of multidrug-resistant Gram-negative bacteria in hospitalized patients •ARHAI program (Antimicrobial Resistence nad Healthcare Associated Infections program) : EARS-Net (s. bakteriální rezistence), HAI-Net (s. infekce spojené se zdravotní péčí) a ESAC-Net (s. spotřeba antibiotik) •Česká republika: spolupracuje ve všech těchto parametrech a následuje evropská doporučení. •2009 na podnět MZ byl ustanoven Národní antibiotický program (NAP) •2012 Národní referenční centrum pro infekce spojené se zdravotní péčí • • Česká republika a antibiotická politika •Lokální úroveň - ATB střediska (AS) -85% populace (nejvíc v Evropě) •Národní úroveň - Pracovní skupina pro monitorování ATB rezistence (PSMR)- vedoucí AS, koordinátor NRL pro ATB CEM (Centrum epidemiologie a mikrobiologie) SZÚ •ČLS JEP - Subkomise pro antibiotickou politiku (SKAP) – koordinuje mezioborové Doporučené postupy pro používání ATB a kontrolu ATB rezistence (mezioborová spolupráce odborných společností ČLS JEP). http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty •MZ – Pracovní skupina (mikrobiologie, farmakologie, infekčního lékařství, klinické discipliny a veterinárního lékařství) (na doporučení expertů WHO a ECDC). 18.12 2009 Věstník MZ č.9/2009 – o usnesení vlády ČR o ustanovení Národního antibiotického programu (NAP). • Činnost NAP je uskutečňována Akčními plány na určité období •Národní referenční centrum pro infekce spojené se zdravotní péčí 2012 • • Priority Národního programu antibiotické politiky Vycházejí z doporučení obsažených v základních dokumentech WHO a EU •Surveillance ATB rezistence v ČR– PSMR (vedoucí AS), centrální pracoviště NRL pro ATB CEM SZÚ, od r. 2000 nezávislý Evropský projekt antibiotické rezistence (EARS- Net) •Surveillance spotřeby ATB v ČR špatná dostupnost, svázaná administrativou, rutinní surveillance spotřeby ATB neexistuje, data nedostupná, proto nelze úplně spolupracovat v projektu Evropské surveillance antibiotické rezistence (ESAC) •Ovlivňování kvality používání ATB – cíl: střídmé používání, optimalizace ATB terapie i profylaxe, omezování rizika vzestupu ATB rezistence. Doporučené postupy -mezioborová spolupráce odborných společností na půdě ČLS JEP. Koordinátor je SKAP ČLS JEP http://www.cls.cz/dalsi-odborne-projekty •Vzdělávání odborné i laické veřejnosti •Kontrola šíření rezistentních mikroorganismů – mezioborové • European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net) www.ears-net • Nezávislý dlouhodobý projekt surveillance antibiotické rezistence • Mezinárodní síť národních systémů surveillance antibiotické rezistence u nejčastěji se vyskytujících invazivních bakterií na území Evropy • Původně vznikl na popud Evropské komise jako holandská iniciativa, v letech 1999 - 2009 jako EARSS (European Antimicrobial Resistance Surveillance System) • Od r. 2010 přešel pod ECDC jako EARS-Net (European Antimicrobial Resistance Surveillance Network •Cíl : • Shromaždovat srovnatelné a validní údaje o antibiotické rezistenci původců invazivních infekcí, identifikovat vznik nové rezistence na území Evropy, využít výsledky s cílem omezit vznik a šíření ATB rezistence • Indikátorové kmeny (izolované z krve a likvoru): • Staphylococcus aureus • Streptococcus pneumoniae • Escherichia coli • Enterococcus faecalis/faecium • Klebsiella pneumoniae • Pseudomonas aeruginosa • Acinetobacter baumanii • • Staphylococcus aureus methicilin rezistentní- MRSA ČR 2018-14% Enterococcus faecium - vankomycin (VRE) ČR 2018-21 % MRSA a VRE •Výskyt MRSA je ve světě v současné době největší v některých státech USA (cca 60%), v některých státech jižní Evropy a Velké Británie •V Evropě většina zemí pod 20 % ale velké rozpětí od 0,8 % (Švédsko) po 57 % (Rumunsko) - severojižní gradient • V ČR sledován od roku 2000 postupně vzestupný trend (v r. 2000 4% v r. 2015 14% ), nyní dlouhodobě stagnuje kolem 14% • –Výskyt VRE velké rozdíly mezi státy Evropy, průměr 8,1% –rozpětí od 0 % (Bulharsko, Chorvatsko, Nizozemí, Švédsko) do 44 % (Irsko) • V ČR sledován od roku 2000 • Rezistence k vankomycinu v • rámci evropského průměru • značně kolísá v r. 2005 14%, v r. • 2014 4,4% , v r. 2015 10% v r. 2018 21% • Rezistence gramnegativních bakterií - Beta laktamázy •Nejvýznamnější mechanizmus rezistence k betalaktamům , přes 2800 různých •enzymů majících rozdílnou afinitu i spektrum aktivity, nemocniční kmeny často •produkují více druhů • • ESBL (Extended Spektrum Beta –Lactamases) • plasmidově kódované betalaktamázy, hydrolyzují peniciliny a cefalosporiny všech generací, jsou inhibovatelné inhibitory betalaktamáz( kys. klavulanová, tazobactam,sulbactam) • • Amp C cefalosporinázy • chromozomálně kódované betalaktamázy enterobakterií, které se objevovaly už před ATB érou, hydrolyzují peniciliny a cefalosporiny všech generací, nejsou inhibovatelné inhibitory betalaktamáz • • Karbapenemázy • - MBL (metalo-b-laktamázy) • hydrolyzují všechny b-laktamy (včetně karbapenemů) kromě aztreonamu • - KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase), • - CPE (Carbapenemase Producing Enterobacteriaceae) hydrolyzují všechny b -laktamy včetně karbapenemů, nezbývají už žádná betalaktamová antibiotika • • Třídy A,C,D patří mezi serinové proteázy (v jejich aktivním centru je serin) Třída B jsou enzymy, jejichž proteolytická aktivita je založena na přítomnosti zinečnatého iontu v centru molekuly • Klebsiella pneumoniae ČR 2018 CEF III 50 % Klebsiella pneumoniae ČR 2018 kombinovaná rezistence CEF III, FQ, AG 39 % Escherichia coli ČR 2018 FQ 47 % Escherichia coli ČR 2018 CEF III 15% Pseudomonas aeruginosa ČR 2018 kombinovaná rezistence PIP/TAZO, CEF III, FQ, AG, KP 22 % Pseudomonas aeruginosa ČR 2018 ceftazidim 20% karbapenemy 18% piperacilin/tazobactam 23% fluorochinolony 33% Karbapenemázy Bez názvu Rezistence Klebsiella pneumoniae ke karbapenemům, EARS-net, srovnání 2010 2011 2009 2018 Procento pozitivity KPC v některých zemích 2009 2010 2015 Řecko 43,5 49 64 Itálie 1,3 15 27 ČR 0,2 0,1 0,3 Země s endemickým výskytem karbapenemáz •- Indie, Pákistán, Turecko, Izrael •- Řecko, Itálie, Španělsko •- Egypt, Maroko, Tunisko, Libye •- východní pobřeží USA, Kolumbie, Brazílie - •Cca 100 miliónů Indů má ve svém GIT bakterie, tvořící CPE nebo MBL •Příčinou tohoto rozšíření multirezistentních bakterií mezi chudými Indy, kteří jistě neužívají moderní širokospektrá ATB, je zřejmě skutečnost, že v Indii mají své pobočky různé farmaceutické firmy (nízká cena práce, minimální nároky na ekologii provozů) a ty zřejmě vypouštějí zbytky antibiotik - určených pro světové trhy - do odpadních vod. •Tím se vyselektují multirezistentní bakterie, které se následně dostávají do pitné vody, protože vodní zdroje tam nejsou tak chráněné jako jinde v Evropě či u nás. •J Antimicrob Chemother 2012; 67: 1–3 •doi:10.1093/jac/dkr378 Advance Access publication 12 October 2011 - • • V České republice •- V ČR byl ve spolupráci s PSMR vytvořen Konsensuální dokument pro aktivní vyhledávání producentů karbapenemáz. Vychází z doporučení, která vedla ke snížení producentů karbapenemáz (Polsko, Izrael) a je v souladu s opatřeními v USA • (Výskyt multirezistentních gramnegativních bakterií v českých nemocnicích - upozornění na problém šíření bakterií produkujících transferabilní karbapenemázy) • http://www.szu.cz/doporuceni-k-aktivni-surveillance • •Bylo ustanoveno Národní referenční centrum pro infekce spojené se zdravotní péčí (Dr. V. Jindrák, Dr. D. Hedlová, Dr. J. Prattingerová) • •- Metodický postup pro kontrolu výskytu importovaných případů kolonizace a/nebo infekce CPE (J. Hrabák, FN Plzeň, H. Žemličková, V. •Jindrák, D. Hedlová, J. Prattingerová, SZÚ) •publikován ve Věstníku MZČR č. 08/2012 •http://www.mzcr.cz/Legislativa/dokumenty/vestnikc8/2012_6865_2510_1 .html Situace v České republice •Metalo- b -laktamázy: •- Především u pseudomonád, relativně pomalé šíření - nalezeny i u enterobakterií (snadnější horizontální přenos) • •Karbapenemázy (CPE) : •- Importované případy - Řecko • - Itálie • - Egypt - Acinetobacter baumannii NDM • (přenos na pacienta hospit.ve stejném pokoji) •- Naše české KPC - u enterobakterií (Serratia marcescens, Klebsiella pneumoniae…) Bakteriální rezistence v České republice •- Byly prokázány všechny nebezpečné fenomény antibiotické rezistence •- V rezistenci u gramnegativních bakterií patříme mezi nejhorší země v Evropě se stále vzestupnou tendencí •- Kromě multirezistentích kmenů (ESBL, Amp C) máme i kmeny panrezistentní (KPC, MBL), kdy do terapie zbývá jen kolistin (stoupá rezistence ke kolistinu) •- Laboratorní diagnostika produkce karbapenemáz se sice významně zlepšuje, ale stále není snadná a řada kmenů uniká •- Začínají nám chybět antibiotika - multirezistentní kmeny ale i výpadky v distribuci základních antibiotik (prostaphylin, furantoin, cefotaxim, pendepon…) •- Opatření pro zabránění šíření jsou založena na bariérovém přístupu a aktivní surveillance. Pokud nejsou učiněna žádná opatření, dochází k nekontrolovatelnému šíření rezistentních kmenů • - Význam antibiotické politiky pro zabránění šíření producentů karbapenemáz je sporný • • • • • Závěr EARS-Net • •- Závažný celosvětový problém představující globální hrozbu pro zdravotní stav populace •- Celosvětový nárůst rezistence bakteriálních kmenů k antibiotikům volby i rezervním •- Multirezistentní a dnes i panrezistentní kmeny původci závažných infekcí, ale i kolonizace (často zbytečná aplikace antibiotik) •- Situace na počátku 21.století je natolik hrozivá, že je současná doba často označovaná jako „postantibiotické období“ •- Vývoj nových antibiotik zaostává • • • • • Streptococcus pneumoniae a penicilin ČR: 2018 R:5% Streptococcus pneumoniae a makrolidy ČR: 2018 R:10% V České republice existují údaje o spotřebě antibiotik pouze z terénního sektoru. Zatím stále neexistuje způsob, jak přinutit nemocnice, aby sdělovaly jejich spotřebu Závěr ESAC- Net •Vysoká spotřeba antibiotik vede k rozvoji vyšší rezistence bakterií •Bylo prokázáno, že preskripce antibiotik ve většině zemí neodpovídá reálné potřebě •Přes 90% antibiotik je předepisováno v komunitě (70% pro respirační infekce, na druhém místě močové infekce) • •Česká republika patří k zemím s průměrnou spotřebou antibiotik