ARMAMENTARIUM ANTIRETROVIROVÝCH LÉČIV Svatava Snopková 4/2020 Pandemie HIV/AIDS ¨Největší pandemie v historii lidstva ¨ ¨2. pol. 80. let a 1. pol. 90. let 20. století ¨ nDo 5 let od stanovení diagnózy zemřelo 75% infikovaných nLidé mladé věkové kategorie n nNaléhavá potřeba vývoje účinných léčiv Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy ¨1987 nPrvní léčivo s AR aktivitou pro klin. praxi nNRTI – AZT (později ZDV) nPředčasně na nátlak veřejnosti nMnoho nežádoucích účinků ¨1991 – 1994 nDalší NRTI nDidanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine… Monoterapie, dvojkombinace ¨Vysoké dávky n¯ biologická dostupnost nVelký počet tablet n ¨Velký selekční tlak nRychlý vznik virové rezistence Proteázové inhibitory ¨1996 nPI – nová skupina léčiv nTrojkombinace (2NRTI + 1PI) nLepší farmakokinetické vlastnosti nAditivní nebo synergický AR účinek nZabrání rychlému vzniku virové rezistence nRůzný mechanizmus účinku nprůnik do různých buněčných a tělesných kompartmentů Trojkombinace AR léčiv ¨HAART ¤Highly Active AntiRetroviral Therapy ¨cART ¤Combination AntiRetroviral Therapy ¨OBT ¤Optimalising Basic Treatment ¨ART ¤AntiRetroviral Therapy ¤ ¨Kombinace nejméně tří léčiv s AR aktivitou ¨ nejméně ze dvou různých skupin Trojkombinace AR léčiv ¨Potlačení virové replikace ¨Snížení počtu kopií HIV-1 RNA/ml ¤(pod hladinu detekovatelnosti) ¨Hluboká virová suprese ¨Imunologická regenerace a restituce ¨ CD4+ lymfocytů ¨ ¨¯ morbidity a mortality ¨Zkvalitnění a prodloužení života HIV+ Trends in Annual Age-Adjusted* Rate of Death Due to HIV Infection, United States, 1987−2010 •Note: For comparison with data for 1999 and later years, data for 1987−1998 were modified to account • for ICD-10 rules instead of ICD-9 rules. •*Standard: age distribution of 2000 US population • Pokles míry úmrtí 1995-1996: ↓28% 1996-1997: ↓46% 1997-1998: ↓18% Po roce 1998: roční míra poklesu 3% – 13% Trend poklesu míry úmrtí následkem infekce HIV, US The age-adjusted rate of death due to HIV infection increased almost linearly from 6 deaths per 100,000 population in 1987 to 17 deaths per 100,000 population in 1994 and 1995, then decreased to 7 deaths per 100,000 population in 1997. Thereafter, the rate almost leveled off at about 5 deaths per 100,000 population up to 2003, after which it decreased slowly through 2010. The age-adjusted HIV death rate decreased 28% from 1995 to 1996, 46% from 1996 to 1997, and 18% from 1997 to 1998. After 1998, the annual percentage decrease ranged from 3% to 13%. The decrease in the rate in 1996 and 1997 was largely due to improvements in antiretroviral therapy. Prophylactic medications for opportunistic infections and the prevention of HIV infection may also have contributed to this decrease. The leveling of the rate after 1998 may reflect a lack of access to or effectiveness of therapy among some persons. Possible reasons for this include delay in diagnosis of HIV infection until symptoms have occurred, inadequate treatment after diagnosis, difficulty in adherence to medication regimens, and development of viral resistance to therapy. To eliminate the effect of changes in the age distribution of the population, rates have been adjusted to appear as though the age distribution of the population in every year was the same as that of the US population in 2000 (the Public Health Service standard for age-adjustment). For comparison with data for 1999 and later, data for the years before 1999 were modified to appear as if the underlying cause had been selected according to ICD-10 rules instead of ICD-9 rules. The data for this slide come from death certificate data compiled by the National Center for Health Statistics. nárůst HIVžijících.jpg www.cdc.gov/nchhstp/newsroom/docs/factsheets ART - trojkombinace ¨Standardní léčebný postup ¨Změna přirozeného průběhu nemoci ¨Původně smrtelné onemocnění ¨ ¨Dnes chronická choroba ndesítky let trvající průběh n Indikace ART ¨ ¨Pro všechny osoby infikované HIV ¨ ¨ART by měla být zahájena co nejdříve po zjištění diagnózy HIV-pozitivity bez ohledu na aktuální počet CD4+ lymfocytů ¤R. 2015 – randomizované studie START a TEMPRANO ¨ Primární cíl ART - ↓ morbidity a mortality C:\Users\Notebook\Documents\2_AKT. TVORBA_7.9..2019\0000_HEP.akad. 21.9\graf OK – kopie.jpg Maximální inhibice replikace HIV a dosažení konstantní virové suprese (počtu kopií RNA HIV-1 pod limitem možné kvantifikace komerčně dostupných testů) → regeneraci imunologických funkcí, ↑ počtu CD4+ lymf. → zlepšení kvality života, prodloužení života → signifikantně nižšímu riziku vzniku AIDS-definujících onemocnění ART Počet kopií RNA HIV-1/ml, plazmatická virémie V ČR ˂ 20 kopií/ml, necitlivější a nejmodernější PCR testy max. 6 měsíců Počet úmrtí v důsledku HIV Source: UNAIDS/WHO estimates 2018 2020 2030 770 000 < 500 000 Cíl Cíl < 400 000 2000 1.4 million Sekundární cíl ART - ↓ rizika přenosu HIV na jiného jedince C:\Users\Notebook\Documents\2_AKT. TVORBA_7.9..2019\0000_HEP.akad. 21.9\graf OK – kopie.jpg •Vysoký počet kopií RNA HIV-1 = hlavní rizikový faktor přenosu infekce •Léčený pacient •HIV nedetekovatelný v periferní krvi PCR metodami •Přenos infekce HIV na jiného jedince vysoce nepravděpodobný ART Počet kopií RNA HIV-1/ml, plazmatická virémie ˂ 50 kopií/ml Čas Počet nově infikovaných HIV Source: UNAIDS/WHO estimates 2.8 million 2018 2020 2030 1.7 million < 500 000 Cíl Cíl < 200 000 2000 40% Počet lidí žijících s HIV, pro které je dostupná AR léčba Source: UNAIDS/WHO estimates Budoucí cíl Co nejčasnější zahájení ART ¨Míra regenerace imunitního systému a počtu CD4+ lymfocytů je v přímé korelaci s počtem CD4+ lymfocytů v době zahájení ART. ¨Časnější zahájení ART zvyšuje pravděpodobnost restaurace nejen normálního počtu CD4+ lymfocytů, ale také normální hodnoty poměru CD4/CD8 lymfocytů a tím nižší míry perzistující imunitní aktivace a zánětu, které jsou považovány za bezprostřední příčiny předčasného vzniku neinfekčních non-AIDS onemocnění (KVO, metabol. syndrom, DM, endokrinní poruchy, osteoporózu, neurokognitivní oenmocnění, nádory, chronická onemocnění jater a ledvin etc.) ¨ 27 látek s AR aktivitou 1.NRTI/NtRTI ¨ Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy 2.NNRTI ¨ Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy 3.PI inhibitory proteinázy 4.INSTI inhibitory integrázy 5.EI inhibitory vstupu nInhibitory fúze nInhibitory koreceptorů CCR5 Cílová vazebná místa AR léčiv ¨Enzymy kódované virem (intracelulárně) ¤Virová: nReverzní transkriptáza nIntegráza nProteáza n ¨Receptory hostitelské buňky (extracelulárně) nDiferenciační povrchové glykoproteiny CD4 nChemokinové koreceptory CCR5 Životní cyklus HIV F:\2_AKT. TVORBA_13.9.2018\0_INSTITUC.PODPORA\1_INSTIT.PODPORA_2014\1_HAB_PRÁCE_NEW\obr. od Dr. Komendy\2_životní cyklus HIV.jpg 27 látek s AR aktivitou 1.NRTI/NtRTI ¨ Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy 2.NNRTI ¨ Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy 3.PI proteázové inhibitory 4.INSTI integrázové inhibitory 5.EI inhibitory vstupu nInhibitory fúze nInhibitory koreceptorů CCR5 NRTI ¨Vazebné místo – RT (reverzní transkriptáza) ¨Virová RNA ® DNA ¨Přirozené nukleové báze – nositelé informace nPurinové – adenin, quanin nPyrimidinové - thymin, cytosin ¨Nukleotid – nukleosid + kysl. fosforečná (fosfát – mono, di, tri) ¨„falešná báze“ – léčivo ¨Blokáda syntézy DNA ¨ F:\2_AKT. TVORBA_13.9.2018\0_INSTITUC.PODPORA\1_INSTIT.PODPORA_2014\1_HAB_PRÁCE_NEW\obr. od Dr. Komendy\2_životní cyklus HIV.jpg NRTI Generický název Obchodní název Zidovudine (ZDV), azidothymidine (AZT) Retrovirâ, Azitidinâ Didanosine (ddl) Videxâ, Videx ECâ Zalcitabine (ddC) Hividâ Stavudine (d4T) Zeritâ Lamivudine (3TC) Epivirâ Abacavir (ABC) Ziagenâ Emtricitabine (FTC) Emtrivaâ Tenofovir disoproxil fumarát (TDF) Vireadâ Tenofovir alafenamid (TAF) Vemlidy® NRTI Generický název (koformulace) Obchodní název ZDV/3TC Combivirâ ZDV/3TC/ABC Trizivirâ 3TC/ABC Kivexaâ FTC/TDF Truvadaâ FTC/TAF Descovy® 27 látek s AR aktivitou 1.NRTI/NtRTI ¨ Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy 2.NNRTI ¨ Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy 3.PI proteázové inhibitory 4.INSTI integrázové inhibitory 5.EI inhibitory vstupu nInhibitory fúze nInhibitory koreceptorů CCR5 NNRTI ¨Vazebné místo – RT ¨Vazba (RT + NNRTI) ¨Blokáda syntézy DNA (Virová RNA ® DNA) ¨Nejsou účinné na HIV-2 ¨ ¨ F:\2_AKT. TVORBA_13.9.2018\0_INSTITUC.PODPORA\1_INSTIT.PODPORA_2014\1_HAB_PRÁCE_NEW\obr. od Dr. Komendy\2_životní cyklus HIV.jpg NNRTI Generický název Obchodní název Nevirapine (NVP) Viramuneâ Delavirdine (DLV) Rescriptorâ Efavirenz (EFV) Stocrinâ, Sustivaâ •EFV/FTC/TDF Atripla® Etravirine (ETV) Intelenceâ Rilpivirine (RPV) Edurantâ •RPV/FTC/TDF Eviplera® •RPV/FTC/TAF Odefsey® •RPV/DTG Juluka® 27 látek s AR aktivitou 1.NRTI/NtRTI ¨ Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy 2.NNRTI ¨ Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy 3.PI proteázové inhibitory 4.INSTI integrázové inhibitory 5.EI inhibitory vstupu nInhibitory fúze nInhibitory koreceptorů CCR5 PI ¨ ¨Vazebné místo – virová proteáza ¨Na vnitřní straně plazmatické membrány hostitelské buňky inhibují konečnou fázi syntézy polyproteinového konglomerátu nového virionu ¨ ¨Zablokují tvorbu náležité prostorové konformace, nezbytné pro aktivaci virové proteázy, která umožní ¨ konečnou fázi vyzrávání infekčního virionu ¨ ¨Mechanizmus účinku neovlivňuje DNA hostitelské buňky ¨ Životní cyklus HIV F:\2_AKT. TVORBA_13.9.2018\0_INSTITUC.PODPORA\1_INSTIT.PODPORA_2014\1_HAB_PRÁCE_NEW\obr. od Dr. Komendy\2_životní cyklus HIV.jpg PI – proteázové inhibitory Generický název Obchodní název Saquinavir (SQV-hgc) Inviraseâ Saquinavir (SQV-sgc) Fortovaseâ Ritonavir (RTV) Norvirâ Indinavir (IDV) Crixivanâ Nelfinavir (NFV) Viraveptâ Amprenavir (APV) Ageneraseâ Fosamprenavir (FPV) Telzirâ Tipranavir (TPV) Aptivusâ PI – proteázové inhibitory Generický název Obchodní název Lopinavir/ritonavir (LPV/r) Kaletraâ Atazavir (ATV) Reyatazâ •ATV/cobi Evotazâ Darunavir (DRV) Prezistaâ •DRV/cobi Rezolsta •DRV/c/FTC/TAF Symtuza 27 látek s AR aktivitou 1.NRTI/NtRTI ¨ Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy 2.NNRTI ¨ Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy 3.PI proteázové inhibitory 4.INSTI integrázové inhibitory 5.EI inhibitory vstupu nInhibitory fúze nInhibitory koreceptorů CCR5 Inhibitor integrázy ¨Vazební místo – virová integráza ¨Blokuje integraci provirové DNA ¨ do hostitelské DNA qInaktivuje katalytickou aktivitu virové integrázy qNedojde ke kovalentní inserci či integraci provirové DNA do genomu hostitelské buňky ¨INSTI Þ ztráta katalytické aktivity ¨ virové integrázy, ¨ neporušená hostitelská DNA q isentress.jpg DNA integrace Vazba InSTI – integráza = blok DNA integrace virová DNA nefunkční virová DNA integráza integráza hostitelská DNA hostitelská DNA InSTI - blokuje DNA integraci Životní cyklus HIV F:\2_AKT. TVORBA_13.9.2018\0_INSTITUC.PODPORA\1_INSTIT.PODPORA_2014\1_HAB_PRÁCE_NEW\obr. od Dr. Komendy\2_životní cyklus HIV.jpg INSTI – inhibitory integrázy Generický název Obchodní název Raltegravir (RAL), r. 2007 Isentressâ •RAL HD (2017) Isentress HDâ Dolutegravir (DTG), r. 2012 Tivicay® •DTG/ABC/3TC Triumeq® •DTG/RPV Juluka® Elvitegravir (ELV), r. 2013 Vitekta® •ELV/c/FTC/TDF Stribild® •ELV/c/FTC/TAF Genvoya® Biktegravir (BIC), r. 2018 •BIC/FTC/TAF Bictarvy® Farmakologický booster Generický název Obchodní název ritonavir Norvirâ cobicistat Aktivita AR léčiv F:\2_AKT. TVORBA_13.9.2018\0_INSTITUC.PODPORA\1_INSTIT.PODPORA_2014\1_HAB_PRÁCE_NEW\obr. od Dr. Komendy\2_životní cyklus HIV.jpg Intracelulární aktivita léčiv •NRTI/NtRTI •NNRTI •PI •InSTI Intracelulární aktivita léčiv Extracelulární aktivita léčiv •IF •I – CCR5 27 látek s AR aktivitou 1.NRTI/NtRTI ¨ Nukleosidové/nukleotidové inhibitory reverzní transkriptázy 2.NNRTI ¨ Nenukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy 3.PI proteázové inhibitory 4.INSTI integrázové inhibitory 5.EI inhibitory vstupu nInhibitory fúze nInhibitory koreceptorů CCR5 EI – inhibitory vstupu Generický název Obchodní název Enfuvirtide (ENF) Fuzeonâ Generický název Obchodní název Maravirocum (MVC) Celsentriâ FI – inhibitory fúze Inhibitory koreceptorů CCR5 ¨ ¨ ¨ hiv-1 entry 1.Vazba virový transmembránový glykoprotein gp120 – buněčný povrchový receptor CD4 2.Vazba virový transmembránový glykoprotein gp120 – buněčný chemokinový receptor (CCR5 nebo CXCR4) 3.Změna konformace virového transmembránového glykoproteinu gp120 4.Fúze virové a buněčné membrány HIV HIV HIV ENF MVC Obvyklý AR režim ¨ ¨ ¨([1 NtRTI + 1 NRTI] nebo 2 NRTI) ¨ ¨ + (InSTI, InSTI/c, NNRTI, PI/r, PI/c nebo EI) ART – celoživotní léčba ¨Vedlejší účinky ART při dlouhodobém (celoživotním) užívání léčiv nejsou dostatečně definované a nemáme zatím k dispozici náležité množství relevantních údajů, které by exaktně vysvětlovaly dlouhodobý efekt ART na lidský organizmus. ¤Mitochondriální toxicita …(NRTI, NNRTI – integrace DNA, ART - ↑↑ ROS) ¤Dlouhodobé inhibice P450…(NNRTI, PI; II ???) ¤Blokáda povrchových receptorů (jako monoklonální protilátky ???) ¤Podobnost s proteazomy…(IP, inhibice preazomů → apoptóza buňky), etc. ¤ ¨ Hodnoce efektu léčby a adherence 1.Plazmatická virémie (počet kopií HIV-1 RNA/ml, virová nálož) ¨ a dosažení konstantní virové suprese ¤Nejdůležitější parametr, hodnotící odpověď na ART a efekt ART ¤Cílem efektivní ART je dosažení: nza 3 měsíce po zahájení ART - počet kopií HIV-1 RNA < 400/ml nza 6 měsíců po zahájení ART - počet kopií HIV-1 RNA pod hladinou detekovatelnosti n ¤Virová suprese ¤ je definována jako počet kopií RNA HIV-1 ˂ 20-75/ml v závislosti ¤ na použitých testech. cíl ART – konstantní virová suprese C:\Users\Notebook\Documents\2_AKT. TVORBA_7.9..2019\0000_HEP.akad. 21.9\graf OK – kopie.jpg Maximální inhibice replikace HIV a dosažení konstantní virové suprese (počtu kopií RNA HIV-1 pod limitem možné kvantifikace komerčně dostupných testů) → regeneraci imunologických funkcí, ↑ počtu CD4+ lymf. → zlepšení kvality života, prodloužení života → signifikantně nižšímu riziku vzniku AIDS-definujících onemocnění ART Počet kopií RNA HIV-1/ml, plazmatická virémie V ČR ˂ 20 kopií/ml, necitlivější a nejmodernější PCR testy max. 6 měsíců STR – single tablet regimen ¨Kompletní jednodenní dávka všech AR léčiv v jedné tabletě nNejmodernější způsob léčby nNejvyšší stupeň simplifikace AR léčby nVýznamná redukce počtu tablet a počtu denních dávek léčiv nVysoký komfort pro pacienta nVysoká míra adherence (vysoká míra virové suprese) nNižší riziko hospitalizace pro komplikace v důsledku progrese onemocnění INSTI – integrázové inhibitory STR (koformulace léčiv) Obchodní název Efavirens (EFV) Stocrinâ, Sustivaâ •EFV/FTC/TDF •Atripla® Rilpivirine (RPV) •RPV/FTC/TDF •Eviplera® •RPV/FTC/TAF •Odefsey® Elvitegravir (ELV) Vitekta® •ELV/c/FTC/TDF •Stribild® •ELV/c/FTC/TAF •Genvoya® Dolutegravir (DTG) Tivicay® •DTG/ABC/3TC •Triumeq® •DTG/RPV •Juluka® Bictegravir (BIC) •BIC/FTC/TAF •Biktarvy® Darunavir (DRV) Prezistaâ •DRV/c/FTC/TAF •Symtuza® Aktuální situace •ART není schopna kompletně eradikovat virus • z lidského organizmu • •Infekce HIV nadále zůstává onemocněním nevyléčitelným, ale léčitelným… • •Umožňuje plnohodnotný život lidem žijícím s HIV • •Infekce HIV není limitem • pro žádný lékařský výkon a zákrok, • ani pro výkon žádného zaměstnání • a umožňuje jakékoli společenské uplatnění... • Aktuální situace ¨Infekce HIV •Není kontraindikací pro žádný chirurgický výkon •Riziko přenosu infekce u léčeného pacienta s konstantní virovou supresí je velmi málo pravděpodobné až nepravděpodobné •nadále zůstává onemocněním nevyléčitelným, ale léčitelným… •ART není schopna kompletně eradikovat virus z lidského organizmu… •Délka života pacienta s infekcí HIV, který užívá ART – zcela srovnatelná s délkou života všeobecné populace ¨ ¨ Postexpoziční profylaxe (PEP) •Riziko přenosu infekce HIV • 1.Profesionální expozice – poranění zdravotníků 2.Nechráněný sex. styk s HIV+ osobou •Pokud je zdrojová osoba léčena ART a má VL 0, není PEP již indikována •Nejde-li o trestný čin znásilnění, hradí klient •Standardní kombinace AR léčiv •počet AR léčiv v rámci PEP není přesně definován (2-3) • • Riziko profesionálního přenosu HIV při chirurgických výkonech •Charakter poranění •Vysoce rizikový – hluboký vpich nebo říznutí při operaci •Méně rizikové – škrábnutí, potřísnění neintaktní kůže, delší kontaminace sliznice •Bez rizika – potřísnění intaktní kůže, krátká kontaminace sliznice •Zdrojová osoba •Jistá neléčená infekce HIV (vysoká virémie) – riziko sérokonverze 0,3 % •Jistá léčená infekce HIV (virémie pod hladinou detekovatelnosti PCR testů) – riziko přenosu infekce extrémně malé až nepravděpodobné • Preexpoziční profylaxe (PrEP) •Pro HIV-negativní osoby •Doplňková preventivní metoda •Dvojkombinace AR léčiv TDF + FTC •Režim: •Denní – po dobu trvání rizika •„On-demand“ – jen v době vystavení expozici HIV – •S HIV+ partnerem, u kterého není dosaženo ART zatím virové suprese •Sexuálně aktivní, příslušející k populaci s vysokou incidencí/prevalencí HIV Závěr •HIV – výjimečný patogen •ART – zlepšila kvalitu a očekávanou délku života •limity - krátkodobá a dlouhodobá toxicita, vznik rezistence, supresivní nikoli eradikační efekt… – •Přelom tisíciletí – do r. 2020 léčebná intervence, která dokáže definitivně eradikovat agens z lidského organizmu •Dosud žádná z potenciálních látek nedošla do finálního stadia klin. studií •Pokud by byly současné studie úspěšné – schválení pro klin. praxi by mohlo být nejdříve za 10 let • Závěr •Stále 2 mil nových infekcí/rok •Zásadní – prevence 1.Včasné a časté testování •Časná diagnostika a léčba •Snížení rizika přenosu infekce na jiného jedince –Farmakologická intervence 1.PEP 2.PrEP – doplňková preventivní metoda NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY ANTIRETROVIROVÝCH LÉČIV Svatava Snopková 4/2020 Biologická vlastnost HIV ¨Rezervoáry infikovaných buněk ¨ nedotknutelné AR léčivy ¨Latentně infikované buňky v různých tkáňových kompartmentech nKlidové paměťové bb. nHematopoetické kmenové bb. nBb. monocyto-makrofágového systému… ¨Buněčné rezervoáry o malém počtu bb. ¨ s nízkou proliferační aktivitou ¨ (velmi stabilní virový rezervoár) Nežádoucí účinky cART ¨ ¨Dlouhodobé konsekvence ne zcela jasné ¨ 1.Akcelerace předčasného stárnutí HIV+ n 2.Akcelerace předčasné aterosklerozy a zvýšeného KV rizika (stejný potenciál jako u metabol. syndromu u HIV- populace ???) n 3.Vyšší výskyt nádorových onemocnění ¨ Moderní ART •Tlumí floridní zánětlivou odpověď, imunitní aktivaci i dysfunkci vs. supresí replikace HIV • •Nedochází ke kompletní normalizaci všech biomarkerů k hodnotám srovnatelným s neinfikovanou populací • •Nečekaná konstelace • •Imunologická regenerace a reparace AR léčivy • není vs. úplná, pouze částečná • Současná éra léčby infekce HIV • –= Stav perzistujícího zánětu – a tomu odpovídající aktivace koagulace – • • •Epidemiologické observační studie • •↓ incidence AIDS-definujících onemocnění •Signifikantně ↑ incidence neinfekčních komplik. – (KVO, hypertenze, COM, venózní a arteriální – trombotické stavy, DM, chronická onemocnění – jater a ledvin, neurodegenerativní onemocnění, – osteoporóza, nádory….) Non-AIDS definující onemocnění •Rozsáhlá skupina chorob, u všeobecné populace spojována s vyšším věkem a stárnutím • •U HIV+ léčených ART, kteří dosáhli • vysokého počtu CD4+ lymfocytů • při dlouhodobé konstantní virové supresi • (základní charakteristiky a cíle úspěšné ART) • •Prevalence non-AIDS onemocnění u HIV+ odpovídá HIV-negativní populaci, která je o 10-15 let starší • Riziko vzniku komorbidit u HIV+ Hypertenze Diabetes KVO Osteopor. Ren. selhání Nízký poměr CD4/CD8 lymfocytů • •Charakteristický znak imunosenescence •Nezávislý prediktor • všech příčin mortality • i u HIV- všeobecné populace • •Takový fenotyp korelující s fenotypem stárnutí • následně spustí kaskádu reakcí, • které vedou ke vzniku a klinické manifestaci • non-AIDS indikativních onemocnění, • které nemají primární vztah k infekci Non-AIDS indikativní onemocnění spojená s věkem a perzistující nízkou mírou zánětu a imunitní aktivace • Chronický zánět/ imunitní aktivace/ aktivace koagulace Kardiovaskulární onemocnění Lipodystrofie, DLP, DM… Onemocnění jater a ledvin Nádory Neuro degenerativní nemoci Osteoporóza Závěr •Podle změny charakteru chronické infekce HIV je zřejmé, • že z infekční nemoci se stává choroba vnitřního lékařství • •Za 20 let ART se profil epidemie HIV ve vyspělých zemích změnil • •Dominujícími klinickými projevy HIV-pozitivních • syndromy kardiologické, internistické, • geriatrické a onkologické • •Tyto trendy si vyžádají revizi dosavadní strategie léčby • a multidisciplinární přístup k dg. i léčbě infekce HIV Závěr • •Exaktní patofyziologické vysvětlení pro předčasný vznik • těchto neinfekčních fenoménů zatím chybí • •Jejich objasnění by bylo také • významným přínosem pro léčbu těchto onemocnění • u všeobecné populace HIV-negativní populace • • • •Děkuji Vám za pozornost…