Autoimunitní
encefalitidy,paraneoplastické
syndromy
Pavel Štourač
Neurologická klinika
Fakultní nemocnice Brno
Masarykova univerzita Brno
Klasické a non - klasické paraneoplastické syndromy
Klasické syndromy Non-klasické syndromy
Centrální nervový systém
Encefalomyelitida Kmenová encefalitida
Limbická encefalitida Optická neuritida
Subakutní cerebelární degenerace Myelitida/nekrotizující myelopatie
Syndrom opsoklonus - myoklonus Stiff-person syndrom a jeho varianty
Periferní nervový systém
Subakutní senzorická neuronopatie
Distální - symetrická senzorimotorická
neuropatie
Chron. intestinální pseudo-obstrukce Polyradikuloneuropatie (akutní/chronická)
Mononeuropatie multiplex
Autonomní neuropatie
Nervosvalová ploténka a sval
Lambert-Eaton myastenický syndrom Myasthenia gravis
Dermatomyozitida Neuromyotonie
Graus F et al., 2004
JNNP 2004
Dobře - charakterizované onkoneurální protilátky u
paraneoplastických syndromů
Protilátky Asociované syndromy a symptomy Nejčastější nádory
Anti-Hu (ANNA-1) Encefalomyelitida, limbická encefalitida, cerebelární
degenerace, kmenová encefalitida, multi-segmentová
myelitida, senzorická neuronopatie, senzo-motorická
neuropatie, autonomní neuropatie
plicní karcinom
(85%),nejčastěji SCLC,
neuroblastom,karcinom
prostaty
Anti-Yo (PCA-1) Paraneoplastická cerebelarní degenerace karcinom ovarií a prsu
Anti-CV2/CRMP5 Encefalomyelitida, polyneuropatie, optická neuritida,
limbická encephalitida, choreatický syndrom, cerebelární
degenerace
SCLS, thymom
Anti-Ta/Ma2 Limbická encefalitida, rhombencefalitida, muži>>ženy testikulární karcinom
Anti-Ri (ANNA-2) Opsoklonus-myoklonus, rhombencefalitida, cerebelární
degenerace, myelitida, dystonie, laryngospazmus
SCLC,
karcinom ovarií a prsu
Anti-amphiphysin Stiff-person syndrome, limbická encefalitida,
rhombencefalitida, cerebelární degenerace
polyneuropatie
karcinom prsu, SCLC
Anti-recoverin Retinopatie SCLC
Anti-Tr (DNER) Paraneoplastická cerebelární degenerace Hodgkinský lymfom
Leypoldt F., Wandinger K.P., 2013
Patofyziologie paraneoplastických neurologických
syndromů
N Engl J Med 2003; 349:1543-1554
Protilátky proti neurálním povrchovým
antigenům
• pravděpodobně patogenní
• dobrá odpověď na imunoterapii
• neprokazují, že syndrom je paraneoplastický
Protilátka Syndrom % nádor Typ nádoru
NMDAR Encefalitida 50 Ovariální teratom
AMPAR LE 60 Karcinom prsu; SCLC
GABA(B)R LE 70 SCLC
mGluR5 LE 100? Hodgkinský lymfom
CASPR2 Morvan/LE 50/0 Thymom
LGI1 LE 0 Glycin
R PERM <1? DPPX
Encefalitida 0 GABAaR
Encefalitida 0? PERM:progresivní
encefalomyelitida/rigidita/myoklonus;
LE: limbická encefalitida; SCLC: small cell lung cancer
Paraneoplastické syndromy CNS - relevantní
onkoneurální protilátky a protilátky proti povrchovým
antigenům
Syndromy Protilátky
Subakutní mozečková degenerace
25%
Hu, Yo, CV2/CRMP5, Ri, Tr, amphiphysin,
VGCC
Encefalomyelitida
6%
Hu, CV2/CRMP5, amphiphysin
Limbická encefalitida
10%
Hu, Ma2, GABA(b)-, AMPA-, mGluR5,
Opsoklonus-myoklonus syndrom (dospělí)
2%
Ri
Retinopatie
1%
CV2/CRMP5, recoverin
Stiff-person syndrom
1%
Amphiphysin
Chorea CV2
Encefalitida NMDAR
Leypoldt F., Wandinger K.P., 2013
Screening tumoru (Titulaer et al.)
Tumor Diagnostics
Primární Sekundární Terciární
Plicní karcinom hrudník CT (80-85%),
hrudník MRI
FDG-PET or FDG-PET/CT Bronchoskopie
Jehlová biopsie
Mediastinoskopie
Thymom hrudník CT (75-90%),
hrudník MRI
FDG-PET or FDG-PET/CT
Karcinom prsu mammografie (80%),
ultrazvuk
MRI prsu
Karcinom ovarií ultrazvuk(69-90%) +
CA-125
CT pánve a břicha FDG-PET
Karcinom ovarií ultrazvuk (69-90%) MRI (93-98%) CT hrudníku (extra-pánevní
teratom)
Testikulární karcinom ultrazvuk (72%) + βHCG,
AFP
pánev/břicho CT (76%),
MRI břicha
FDG-PET (maligní teratom)
Lymfom hrudní/abdominální
CT, ultrazvuk
FDG-PET or FDG-PET/CT
Tumor kůže (Merkel-cell
carcinoma)
dermatologické
vyšetření, biopsie
Paraneoplastická cerebelární degenerace –
nejčastější PN syndrom CNS
• MRI - obvykle normální, v pozdní fázi cerebelární atrofie
• CSF - pleocytóza, oligoklonální IgG pásy - 60%
• anti - Yo (PCA-1) protilátky (gynekologická malignita)
• anti - Hu (ANNA-1)/VGCC protilátky (SCLC)
• CV2/CRMP5 - (SCLC)
• anti - Tr protilátky (Hodgkinský lymfom) – nově objevený
antigen delta notch - like epidermal growth factor related
receptor (DNER)
• anti - Ri protilátky (karcinom plic a prsu) + POM
• amphiphysin, Zic4, mGluR1,VGCC
a) normální mozečková struktura - Purkyňovy buňky stratum
granulare
b) PCD - absence Purkyňových buněk a redukce granulární vrstvy
c) nepřímá imunofluorescence s pozitivními anti -Yo protilátkami
a
b
c
Nové protilátky a paraneoplastická cerebelární
degenerace
• Kazuistika a malé soubory:
 anti - protein kináza Cγ/PCD/adenokarcinom
 anti - RhoGTPase - activating protein 26/PCD/ovariální karcinom
 anti-CARP7/melanom
 idiopatická cerebelitida - asociovaná:
– VGKC complex antibodies, GAD, mGluR1 and Homer 3
Anti-GABA (B) receptorové protilátky a PNS
• anti- GABA(B) - GABA(B1) a GABA(B2) receptorové protilátky,
podjednotky inhibičního receptoru
• protilátky proti povrchovému neuronálnímu antigenu
• limbická encefalitida s křečemi; limbická dysfunkce (MRI, EEG)
• 50-80% pacientů má paraneoplastickou etiologii
• léčitelné onemocnění, nejčastěji spojené s SCLC v případě
paraneoplastické etiologie
Lancaster E. , Lancet neurol 2010; (9):67-76
GABA (B) receptor
www.neurology.org
Immunofluorescent analysis of HeLa cells
labeling GABA B Receptor 2 with
ab181736 at 1/200 (green). Blue: DRAQ5
fluorescent DNA dye.
www.abcam.com
Protilátky proti NMDA receptoru a PNS
• glutamátový (inotropní) excitační receptor:
• N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor (4 podjednotky; 2
NR1 a 2 NR2)
• (alpha-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole - 4 - propionic acid
(AMPA receptor)
• kainatový receptor
• metabotropní glutamátový receptor (mGluR) spojený s G
proteinem
• glutamát a glycin se váží na iontové kanály
• paraneoplastické protilátky se váží na NR1 podjednotku
NMDA receptoru a downregulují NMDA receptory
NMDA receptor
http://imgsoup.com www.birmingham.ac.uk
NMDAR antibodies determined using
commercially available NR1 transfected cells.
Fluorescence of the hippocampus
(neuropil staining)
Anti-NMDA receptorové protilátky a PNS
• klinická manifestace
• kortiko-subkortikální encefalopatie
• psychiatrické symptomy; behaviorální a kognitivní poruchy,
paranoidita, bludy, halucinace
• mimovolní pohyby; orofaciální dyskinézy, choreoatetoidní
dystonie, svalový hypertonus
• vegetativní symptomy; dysrytmie, instabilita krevního
tlaku,hyperhidróza, dystermie, sialorhea, ileus ,centrální
hypoventilace
• křeče; generalizované, fokální a atypické
• kvantitativní poruchy vědomí, bezvědomí, umělá plicní
ventilace a pobyt na JIP
NMDA receptorové protilátky a PNS
• asociace s nádory: ≤ 50% většinou ovariální
teratom,endokrinní tumory, SCLC
• diagnóza:
 EEG pomalá a epileptická aktivita (100% pts)
 abnormální MRI mozku (55%)
 likvorové nálezy; (100 %) lymphocytární pleocytóza, zvýšená
celková bílkovina a pozitivní oligoklonální IgG pásy
• potenciálně léčitelné onemocnění, ne však vždy
• eskalační léčba - cyklofosfamid, rituximab
AMPA receptorové protilátky a PNS
• protilátky proti GluR1/GluR2 podjednotce AMPA receptoru
• klinická manifestace
• limbická encefalitida,amnézie, křeče, psychóza
• 70-75% paraneoplastický původ - tymom, nádory plic,
gynekologické tumory
• abnormální MRI 85%
Bataller et al.,2010; Titulaer et al. 2014
• protilátky proti mGluR1
• paraneoplastická cerebelární degenerace (2 pacienti)
Sillevits-Smitt,2000
AMPA receptor
http://wiki.bioguider.com
Protilátky proti glycinovému receptoru a PNS
• glycin je inhibiční neurotransmiter CNS
• součást (superfamily) inotropních receptorů
• PERM syndrom - progresivní encefalomyelitida, rigidita a
myoklonus
• kognitivní a kmenové symptomy, křeče
• plicní karcinom, thymom
• typický non-paraneoplastický syndrom
Glycinový receptor
http://www.brown.edu
Anti-VGKC protilátky a PNS
• komplex napěťových kaliových kanálů (VGKC)
• LGI1 = leucine-rich glioma inactivated 1 (70% VGKC)
• CASPR 2 = conctactin associated protein 2 (20% VGKC)
• Contactin 2 (10% VGKC)
• cell based assay pro detekci LGI1, CASPR 2, Contactin 2
• radioimmunoassay pro diagnostiku VGKC
Protilátky proti LGI1 and PNS
• protilátky proti LGI1 leucine rich glioma inactivated 1
• klinická manifestace:
limbická encefalitida, amnézie, epileptické křeče, psychiatrické
příznaky, faciobrachiální dystonické křeče, myoklonus,
dysautonomie
• paraneoplastický původ: thymom, karcinom štítné žlázy,
SCLC, ovariální teratom, nádor ledvin
paraneoplastický původ - vyjímečně
0-10 %
http://en-journal.org
Protilátky proti CASPR2 a PNS
• CASPR2 - contactin- associated protein 2
• klinická manifestace: limbická encefalitida, Morvanův
syndrom, neuromyotonie, zmatenost, poruchy paměti,
dysautonomie a neuronální hyperexcitabilita
• paraneoplastický původ 0-35 %
asociované tumory: thymom, endometriální karcinom
www.abcam.com
Buňky a tkáň exprimujicí antigen
IIFT: Autoimunitní Encefalitida Mosaic 1
NMDAR CASPR2
AMPAR1 LGI1
AMPAR2 GABA(B)R
Limbická encefalitida
• klasifikována jako „new classical paraneoplastic syndrome“
• klinické příznaky: epileptické záchvaty, poruchy krátkodobé
paměti, behaviorální a psychiatrické poruchy
• méně výrazné příznaky z jiných oblastí nervového systém
• asociace s onkoneurálními protilátkami: Hu, Ma2,
CV2/CRMP5, Ri, amphiphysin
• asociace s anti- neuronálními povrchovými protilátkami:
NMDAR, LGI1, CASPR2, GABA(B)R, AMPAR, mGluR5, GlyR
• asociace s tumory: plicní karcinom, SCLC, karcinom prsu a
ovarií, testikulární karcinom, lymfom, thymom
Léčba PNS CNS
Imunoterapie
• syndromy s onkoneurálními protilátkami - málo důkazů o
účinnosti léčby
• není konsenzus o typu imunosuprese:
1.linie: steroidy, plasmaferéza, IVIG, imunoadsorpce
2.linie: cyklofosfamid, azathioprin, methotrexat,cyclosporin A,
tacrolimus, mycofenolát mofetil
• NMDAR encefalitida (LGI1, CASPR2,GABA(b),AMPAR)
1.linie: steroidy, IVIG a plasmaferéza
2.linie: cyklofosfamid, rituximab