Bronchogenní karcinom O. Bílek, S. Bořilová, P. Grell KKOP MOÚ LF MU Brno Bronchogenní karcinom • Zhoubná nádorová onemocnění průdušek a plicního parenchymu různého biologického chování • Incidence v ČR: 42,9/100 000 žen, 86,2/100 000 mužů • V ČR cca 6700 nových případů za rok, 5300 pacientů umírá • Celosvětově nejvíce úmrtí v důsledku nádoru (20-30%) • Nejčastější výskyt mezi 50. – 80. rokem Incidence nejčastějších nádorových onemocnění v ČR Mortalita nejčastějších nádorových onemocnění v ČR Dušek L. et al. Klin. Onkol 2014 Vývoj incidence a mortality bronchogenního karcinomu v ČR Rozdělení dle morfologie Malobuněčný karcinom (SCLC) - 15% Nemalobuněčný karcinom (NSCLC) - 85% • Adenokarcinom - 45% • Skvamozní (dlaždicobuněčný) karcinom - 35% • Velkobuněčný (neuroendokrinní) karcinom - 5% • Ostatní – 15% • smíšené - např. adenosquamozní karcinom • NSCLC spíše adenokarcinom/skvamozní • Sarkomatoidní karcinom • NSCLC NOS (not otherwise specified) a další Trendy incidence histologických typů NSCLC v ČR dle pohlaví NSCLC je stále diagnostikován v pokročilém stadiu onemocnění Rizikové faktory • Endogenní • genetické (p53), ⇡P450, ⇣glutathion S transferáza • Exogenní • Kouření – 80-90% karcinomů plic, tisíce látek, 60 kancerogenů – není prahová dávka, celosvětově milion úmrtí ročně v souvislosti s kouřením • radon, azbest, ionizující záření • sloučeniny arzenu, chloru, niklu Symptomy - často chybí v časném stádiu • Kašel (80%) • déle než 3 týdny trvající kašel došetřit • Chrapot (paréza n. laryngeus recurrens) • Dušnost • Hemoptýza • Polykací potíže • Bronchopneumonie (myslet na kontrolní rtg po přeléčení!) • Bolesti hrudníku (infiltrace pleury a hrudní stěny) • Syndrom horní duté žíly - Stokesův límec, cyanóza • Mimoplicní symptomy • metastázy - skelet, nadledviny, játra, CNS atd. • kachektizace = špatná prognóza • paraneoplastické sy. (pocení, teploty, poruchy vnitřního prostředí) Diagnostika bronchogenního karcinomu Zobrazovací metody • Prostý snímek hrudníku • CT (HRCT) • PET/CT Adenokarcinom levého hilu, patol. LU mediastina Adenokarcinom horního laloku levé plíce, infiltrace pleury, masivní fluidothorax Karcinom pravé plíce – pacientka byla operována Malobuněčný karcinom pravé plíce Adenokarcinom – kostní MTS lopaty kosti kyčelní • Scintigrafie skeletu Bronchoskopie • Rigidní, flexibilní, operační bronchoskopie • Diagnostická • Popis přímých/nepřímých známek tumoru • Odběr histologického materiálu (dostatek materiálu k mutační analýze! Cytologie (brushing) nestačí! • Terapeutická • Zprůchodnění bronchu operačním bronchoskopem – laser, stent • Léčba akutních stavů – krvácení, cizí těleso apod. Skvamozní bronchogenní karcinom NO! YES! • Bronchoskopie • odebrat dostatek materiálu, cytologie nestačí! • Endobronchiální USG (EBUS) • Biopsie přes stěnu bronchu s využitím USG • Perkutální biopsie • Tenkou jehlou • Pod kontrolou CT • Operace • Endoskopie • Mediastinoskopie • videoasistovaná thorakoskopie (VATS) • Otevřená torakotomie Odběr tkáně k histologickému vyšetření VATS EBUS • Nádorové tkáně • Morfologie - cytologie, histologie • Imunohistochemie (IHC) – specifické protilátky • Molekulární biologie • Polymerázová řetězová reakce (PCR) • Fluorescenční in situ hybridizace (FISH) • Sekvenování nové generace (NGS) • Krve • Nádorové markery • CEA: adenokarcinom • NSE: malobuněčný karcinom • SCC, CYFRA 21-1: skvamozní karcinom • Tekutá biopsie • Odběr 10ml krve, mutační analýza extrabuněčné DNA (cfDNA) • Detekce specifických mutací DNA – u karcinomu plic běžně využíváme Laboratorní vyšetření FISH HE IHC Tekutá biopsie Jak došetřit bronchogenní karcinom? (Staging) • Základní fyzikální a laboratorní vyšetření • Rtg hrudníku • často negativní! • CT • Spirální CT (HRCT – difuzní intersticiální plicní proces, malá ložiska) • CT břicha - k dokončení stagingu, vzdálené MTS? • PET/CT • Zejména lokálně pokročilý karcinom – ozřejmění uzlinového postižení před operací! • Zobrazovací vyšetření CNS • MRI, CT - dle klinického stavu – většinou iniciálně u malobuněčných tumorů • Scintigrafie skeletu • Zejména adenokarcinomy (není nezbytné pokud je k dispozici PET/CT) • Bronchoskopie • Při centrálním postižení, popis přimých/nepřímých známek nádoru Nemalobuněčný karcinom plic (NSCLC) Tumor (dle velikosti a infiltrace okolních struktur) • T1: do 3 cm obklopený plicní nebo viscerální pleurou. Mimo hlavní bronchus. • T2: 3-5cm, nebo: postihuje hlavní bronchus, infiltrace viscerální pleury, atelektáza • T3: 5-7cm, nebo: infiltrace pariet. pleury, hrudní stěny, n. phrenicus, parietální perikard, MTS v témže laloku • T4: větší než 7cm, nebo postižení bránice, mediastina, srdce, velké cévy, n. laryngeus recurrens, jícen, tělo obratle, karinu, MTS v jiném plicním laloku Nodus lymfaticus (dle lokalizace) • N1: Stejnostranné peribronchoální, hilové, intrapumonální • N2: Stejnostranné mediastinální, subkarinální • N3: Druhostranné mediastinální, hilové. Skalenické, supraklavikulární Metastasis – hematogenní diseminace do vzdálených orgánů • M0: bez metastáz • M1a: ložiska druhostranné plíce, uzly pleury či perikardu, fluidothorax, fluidoperikard • M1b: solitární extratorakální MTS v jednom orgánu • M1c: mnohočetné extrathorakální v jednom čí více orgánech TNM klasifikace (8. vydání) Léčba na základě klinického stádia Stádium I–IIIA: lokální + systémová • Operace • videoasystovaná torakotomie (VATS) • otevřená torakotomie • Adjuvantní chemoterapie (od stádia IB) • Radiotrapie +/-chemoterapie • pokud není indikována operace • (studie na kombinaci s imunoterapií) Stadium IIIB–IV systémová léčba • Chemoterapie • Tyrozinkinázové inhibitory • Imunoterapie • popř. radioterapie u st. IIIB nebo paliativní na oblast MTS Odpověď na singleagent chemoterapii Gemcitabin Taxany Vinorelbin Cisplatina prodlužuje OS u pokročilého NSCLC Vývoj systémové léčby NSCLC Docataxel ve 2. linii léčby Cílená léčba Odpověď na gefitinib u mutace EGFR Pemetrexed ve 2. linii léčby Erlotinib do 2. linie léčby Bevacizumab (anti VEGF), kombin. s cht. Objev translokace EML4-ALK Gefininib do 1. linie léčby NSCLC EGFR+ Crisotinib pro ALK+ NSCLC Imunoterapie anti-PD-1, anti-PDL-1, anti CTLA4 protilátky Afatinib a Erlotinib do 1. linie léčby NSCLC Nivolumab, pembrolizumab do 2. linie léčby Pembrolizumab do 1. linie léčby Crizotinib aktivní u ROS1 přestavby Alectinib pro ALK+ NSCLC Osimertinib pro T790M+ Cisplatina/pemetrexed v 1. linii léčby - adenoca Odpověď na singleagent chemoterapii 1/ Chemoterapie v léčbě NSCLC • Platinové deriváty tvoří základ • Cisplatina, karboplatina • Chemoterapeutika vyšší generace v kombinaci s platinou nebo v monoterapii: • Taxany - paclitaxel, docetaxel • Antimetabolity – gemcitabin, pemetrexed • Vinca alkaloidy - vinorelbin 2/ Cílená léčba NSCLC EGFR, ALK, ROS1 - typicky mladší pacienti, nekuřáci Další: B-RAF, RET, MET, K-RAS … Personalizovaná medicína Molekulární charakteristika NSCLC Mutace EGFR (receptor pro epidermální růstový faktor) • Somatické mutace v genu EGFR (7. chromozom) • Díky mutaci trvalá aktivace receptoru (tyrozinkinázové domény ) • U adenokarcinomu plic mutace EGFR cca v 15% v Evropě a USA Light Cycler Cobas z 480 Vyšetření: • vyšetření DNA z histologického nebo cytologického materiálu • lze použít tekutá biopsie (loquid biopsy) – • z plazmy, izolace a vyšetření extrabuněčné DNA • metody: PCR, sekvenovální nové generace • Vyšetřují se exony 18-21, které kódují TK doménu Transdukce signálu EGFR, hlavní signální dráhy Modifikace - Ratsul KI et al. 2009 Proliferace Přežívání buněk Metastazování Angiogeneze Transkripce Tyrozinkinázová doména Terapeutický cíl TKI Exon 5 13 16-17 18-21 282 TMEGF – vazebná doména Tyrozinkinázová doména Autofosforylační doména 22-24 Exon 18 (p-smyčka) Exon 19 (C-helix) Exon 20 (ativační smyčka, C-helix) Exon 21 (aktivační smyčka) 688 728 729 761 762 824 823 875 G719X G719A G719S G719C E709X E709K E709A del18 delE709 del19 (48 %) delE746_A750 delL747_P753insS delL747_T751 delL747_A750insP delL747_S752 del746_P753insV ins19 I744_K74 K745_E746 ins20 V769_D770insASV D770_N771insSVD H773V774insH A763_Y764FQAE S768I T790M L858R (43 %) L861Q Mutace EGFR – na typu záleží Léčba EGFR+ NSCLC Tyrozinkinázové inhibitory: (inhibice aktivace tyrozinkinázové domény) • Inhibitory TK EGFR 2. generace (ireverzibilní blokátor TK rodiny ErbB, včetně ErbB1, HER/ErbB2, ErbB3 a ErbB4) • Afatinib (Giotrif) • Inhibitory TK EGFR 3. generace - překonává rezistentní mutaci T790M • Osimertinib (Tagrisso) • Inhibitory TK EGFR 1. generace (reverzibilní blokátor EGFR) • Gefitinib (Iressa) • Erlotinib (Tarceva) ALK (Anaplastická lymfomová kináza) • chromozom 2 (2p23) • fyziologická exprese ALK v prenatálním období • vývoj nervové soustavy • funkce v pozdějším období neznámá Přestavba genu ALK: • translokace/inverze • nejčastější přestavba EML4/ALK • výskyt u 3 – 7% adenokarcinomu • vyšetření z histologické tkáně • imunohistochemie • FISH • sekvenování nové generace Léčba ALK+ NSCLC – výborný efekt léčby!!! Tyrozinkinázové inhibotory - inhibice chybné tyrozinkinázové domény receptoru (obdoba EGFR) Inhibitor TK 1. generace • crizotinib (Xalkori) (inhibuje nejméně ALK translokací, není efekt v CNS) Inhibitory TK 2. generace • ceritinib (Zykadia) • alectinib (Alecensa) Inhibitor TK 3. generace • lorlatinib (Lorbrena) (inhibuje nejvíce translokací ALK, výborný efekt v CNS) Translokace genu receptoru ROS1 - obdoba ALK • Gen na chromozomu 6 • Nejasná funkce a neznámý ligand receptoru • Nejasný onkogenní mechanizmus • Testování iminohistochemicky, potvrzení FISH • Přestavba se vyskytuje u 1-2% adenokarcinomů • Léčba tyrozinkinázovými inhibitory • crizotinib, lorlatinib (molekuly jako na ALK) 3/ Antiangiogenní léčba Malý nádor (1–2mm) • avaskulární Větší nádor • vaskulární • metastatický potenciál VEGF Bevacizumab • monoklonální protilátka, vychytává vaskulární endotelový faktor (VEGF) • kombinace s chemoterapií v první linii paliativní léčby 4/ Imunoterapie NSCLC •anti-PD-1 •anti-PDL-1 Blokáda PD-1/PDL-1 restartuje vyčerpané T lymfocyty (blokádou blokujícího receptoru na T-lymfocytech zesílíme imunitivní odpověď proti nádoru) • Perzistující antigen (např. virové nebo nádorové buňky) vede k vyčerpání T lymfocytů • PD-1 je jeden z klíčových receptorů, které ovlivňují buněčnou odpověď T lymfocytů • Receptor PD-1 se nachází na T lymfocytu • Ligand PDL-1 na nádorových a antigenprezentujících buňkách • Inhibice PD-1/PDL-1 obnoví protinádorovou imunitní odpověď Léčba PD-1/PDL-1 inhibitory • anti PD-1 monoklonální protilátky • pembrolizumab (Keytruda) – standardní léčba v ČR • nivolumab (Opdivo) – standardní léčba v ČR • durvalumab (Imfinzi) • anti PDL-1 monoklonální protilátky • atezolizumab (Tecentriq) • avelumab (Bavencio) • Obrovský léčebný potenciál imunoterapie • Úskalí • nefunguje vždy – hledány biomarkery • imunologické nežádoucí účinky!! Co jsou nežádoucí účinky imunoterapie? • Nový unikátní druh nežádoucích účinků • Zapříčiněné deregulací hostitelského imunitního systému • Podobné autoimunitním onemocněním • Můžou se vyskytnou ve všech orgánech • Léčba vysokými dávkami kortikoidů popř. imunosupresivy Kaehler KC, et al. Semin Oncol. 2010;37:485–498 Malobuněčný plicní karcinom (SCLC) • vysoce agresivní nádorové onemocnění • bez léčby medián přežití 3 měsíce (rozsáhlé postižení 7 týdnů) • etiologicky typicky souvisí s kouřením • TNM klasifikace • shodná s NSCLC - časná stádia jsou vzácná, proto se rozlišuje: • Limited disease – rozsah omezen na plíce a mediastinum – lze ozářit ! • Extensive disease (70%) – nesplňuje definici limited disease • Léčba – SCLC se NEOPERUJE !! • Chemoterapie - cisplatina (nebo karboplatina) + etoposid • Radioterapie – u limited disease popř. symptomatické MTS (skelet, CNS) • více než 50% MTS CNS - možnost profylaktické radioterapie mozkovny • běží studie testující efekt kombinace imunoterapie + chemoterapie Cílená léčba a imunoterapie - výrazné zlepšení léčby NSCLC 1.Adenokarcinom horní lalok levé plíce, infiltrace pleury, masivní fluidothorax. 2. Regrese nálezu po 6 týdnech Léčba: Hrudní drenáž + cílená systémová léčba EGFR tyrozinkinázový inhibitor afatinib 1 2 1 2 1.Adenokarcinom dolního laloku levé plíce, MTS pravé plíce, fluidothorax 2. Regrese nálezu po 4 týdnech. Léčba: cílená systémová léčba, ALK tyrozinkinázový inhibitor ceritinib ALE! Ne vždy je léčba efektivní, ne všichni pacienti jí jsou fyzicky schopni – 50% z nich se k léčbě vůbec nedostane! Stále celosvětově nejvíce úmrtí v důsledku plic. nádorů. Bronchogenní karcinom - závěrem • Vysoce heterogenní onemocnění různého biologického chování a symptomatologie • Snaha o časnou diagnostiku, zvažovat v diferenciální diagnostice! • Zavedení screeningu u kuřáků? • Redukce rizikových faktorů - zejména kouření! • Nové léčebné cíle (EGFR, ALK, ROS-1, PD-1) zásadním způsobem zlepšily léčené výsledky a kvalitu života pacientů. • V rámci dg. NSCLC (zejména u adenokarcinomu) automaticky vyšetřit EGFR, ALK, ROS1, PDL-1 Výzvy: • Snahy o překonání mechanizmů rezistence k cílené léčbě • Nové terapeutické cíle (RET, MET a další) • Hledání biomarkerů efektu inunoterapie Děkuji za pozornost