PODPŮRNÁ PÉČE V ONKOLOGII Jiří Šedo, Radka Obermannová Klinika komplexní onkologické péče, Masarykův onkologický ústav Úvod ….  Protinádorová léčba  Radioterapie  Chemoterapie, cílená léčba  Chirurgie  ….  Podpůrná léčba  Management léčby symptomů onkologického onemocnění  Management léčby vedlejších nežádoucích účinků protinádorové léčby Kazuistika  Mladý muž, student, 21let  Bez komorbidit  Diagnostikován syndrom HDŽ - podzim 2016 Syndrom horní duté žíly Příznaky syndromu HDŽ  Otok obličeje a paží  Vznik kolaterálních žilních spojek na hrudi  Dušnost  Potíže s polykáním,  Bolesti hlavy, stridor, epiglotitis, udáván i otok mozku Diagnóza  Metastatický high grade adenokarcinom plic  Molekulární analýza - ALK pozitivita (3-5%, častěji u mladých pac, nekuřáků) Podpůrná léčba  Syndrom HDŽ - LMWH, kortikoidy, radioterapie  antidepresiva  Jewettova ortéza  Hyperkalcemie- bisfosfonáty  Bolest - analgetika (fentanyl, NSAID) Vzájemné postavení protinádorové, podpůrné a paliativní péče Hui et al. 2016 Podpůrná péče Paliativní péče Časná paliativní péče Hospicová péče Management nežádoucích účinků protinádorové léčby Remise Vyléčitelný nádor Nevyléčitelný nádor Péče o pozústalé „Vyléčení“ Smrt Kurativní protinádorová léčba Diagnóza Paliativní protinádorová léčba Courtesy:J.Herrstedt Vzájemné postavení protinádorové, podpůrné a paliativní péče Vedlejší účinky protinádorové léčby Nejčastější nežádoucí účinky  Hematologická toxicita  Gastrointestinální toxicita Specifické nežádoucí účinky  Nefrotoxicita  Urotoxicita  Kardiotoxicita  Neurotoxicita  Pneumotoxicita  Kožní toxicita Všeobecná kritéria toxicity léčby Grading Grade 0 1 2 3 4 mírná střední těžká Život ohrožující Neutropenie Granulocyty >2.0 x 10*3 1.5 – 1.9 1.0 – 1.4 0.5 - 0.9 <0.5 Thrombocytopeni e Plt x 10*3 75.0 - normal 50.0 – 74.9 25.0 – 49.5 <25 Anemie Hb 10.0 - normal 8,0 – 10,0 6,5 – 7,9 <6.5 Zvracení žádné 1 episoda za 24 hod 2-5 episod za 24 hod 5-10 episod za 24 hod >10 episod za 24 hod nebo i.v. léčba Průjem žádný Vzestup o 2-3 stolice za den 4-6 stolic či noční průjem, nebo křeče 7 – 9 stolic nebo inkontinence nebo těžké křeče > 10 stolic za den nebo příměs krve, nebo utnost parenteránlí podpory Sensorická neuropatie žádná lehké parestezie, ztráta hlubokých šlachových reflexů lehký nebo středně těžká ztr´áta motoriky, středně těžké parestezie středně těžká ztráta motoriky, parestezie omezující funkčnost Kazuistika  V. M.  50 letý muž, léčen pro karcinom moč. měchýře  Podstoupil radikální cystektomii s 8/14 pozitivních LU  Následovala adjuvantní chemoterapie  Přichází do ambulance 10 dnů po 2. sérii CHT cisplatina/gemcitabin V.M.  Slabost, vyčerpání  Teplota 39°C s třesavkou  Černá stolice  Ztráta chuti k jídlu, nauze, nezvracel V.M.  KO:  Leukocyty: 0,3 x 10*9/l  Trombocyty: 24 000 x 10*6/l  Hb: 82g/l  CRP: 130 mg/l  Kreatinin: 145 µmol/l  Quick – INR: 1,35 Shrnutí:  Febrilní neutropenie  Trombocytopenie s krvácením do střeva  Zhoršení ledvinných funkcí (nefrotoxicita, dehydratace) Grading Grade 0 1 2 3 4 mírná střední těžká Život ohrožující Neutropenie Granulocyty >2.0 x 10*3 1.5 – 1.9 1.0 – 1.4 0.5 - 0.9 <0.5 Thrombocytopeni e Plt x 10*3 75.0 - normal 50.0 – 74.9 25.0 – 49.5 <25 Anemie Hb 10.0 - normal 8,0 – 10,0 6,5 – 7,9 <6.5 Zvracení žádné 1 episoda za 24 hod 2-5 episod za 24 hod 5-10 episod za 24 hod >10 episod za 24 hod nebo i.v. léčba Průjem žádný Vzestup o 2-3 stolice za den 4-6 stolic či noční průjem, nebo křeče 7 – 9 stolic nebo inkontinence nebo těžké křeče > 10 stolic za den nebo příměs krve, nebo utnost parenteránlí podpory Sensorická neuropatie žádná lehké parestezie, ztráta hlubokých šlachových reflexů lehký nebo středně těžká ztr´áta motoriky, středně těžké parestezie středně těžká ztráta motoriky, parestezie omezující funkčnost Leukopenie/Neutropenie  Nejčastější nežádoucí účinek CHT  Neutropenii mohou způsobit téměř všechna cytostatika  Dávkově závislý  Maximální pokles očekáváme za 5-12 dní (závisí na cytostatiku) Hledání míry bezpečnost dávková intenzita Febrilní neutropenie Definice:  1x axilární teplota 38,3°C nebo 38°C trvající více než 2 hodiny  neutropenie < 0,5 x 10*9/l nebo < 1,0x10*9/l s předpokládaným dalším poklesem  vždy závažná komplikace  vysoká úmrtnost zvláště mezi high-risk pacienty (14-36%)  může být částečně preventabilní podáním G-CSF CAVE: kortikosteroidy, NSAID mohou zastřít příznaky infekce! Febrilní neutropenie vstupní vyšetření  Klinické vyšetření vč. TK, P!!!!  Odběry (KO, biochemie, koagulace, CRP, PCT)  RTG plic  Mikrobiologie (hemokultury, moč na kultivaci a výtěr z krku) Febrilní neutropenie stratifikace a ATB léčba Febrilní neutropenie stratifikace – MASCC skóre Příznak/stav Bodové ohodnocení Žádné nebo mírné příznaky základní nemoci 5 Závaznější příznaky základní nemoci 3 Základní nemoc s těžkými příznaky 0 Absence hypotenze 5 Nepřítomnost CHOPN (chronická obstrukční plicní nemoc) 4 Solidní nádor nebo lymfom bez předchozí mykotické infekce 4 Pacient ambulantní v době vzniku febrilní neutropenie 3 Absence známek dehydratace 3 Věk pod 60 let 2 • hodnoty nad 21 signalizují pravděpodobně nekomplikovaný průběh FN. Febrilní neutropenie - léčba  ATB  nečekat!  většinou kombinace ATB!  Izolace, G-CSF  Monitorace vit. Fcí  Při sepsi/SIRS  Monitorace a léčba na JIP  Specifická doporučení pro ATB terapii Léčba febrilní neutropenie  nízké riziko: ciprofloxacin+amoxicilin/klavulanát, monoterapie beta-laktamem s antipseudomonádovou aktivitou  vysoké riziko: beta-laktam+aminoglykosid piperacilin/tazobactam  antimykotika: flukonazol, itrakonazol  ev. antivirotika G-CSF  granulocyte colony-stimulating factor  Filgrastim, …  také dostupné v PEGylované formě  Indikace:  Profylaxe febrilní neutropenie  Terapie FN (ne pegylované formy) Trombocytopenie  Limitující forma myelotoxicity  Riziko krvácení  Které orgány jsou ohroženy ?  CAVE: mozkové MTS, tumory GIT a GUT  Jaké jsou možnosti léčby?  Thrombopoetic Growth Factors – neefektivní, toxické  Trombonáplav  při krvácení a/nebo hodnotě trombo pod 10-20x109/l ?  Trombo pod 10x109/l u asymptomatických pac. ? Anemie  Obvykle ne primární toxicita chemoterapie  Onkologický pacient:  Anemie chronických chorob – redistribuce Fe  Post-hemorhagická anemie  Krvácenící tumory GI a GU traktu …  CAVE: trombocytopenie  Další: deficit B12, železa, kys. listové, malnutrice, renální selhání, vliv chemoterapie …. Management anemie Substituce v případě deficitu: Fe, folat, B12 V průběhu onkologické léčby se snažíme udržovat Hb na hodnotách ≥ 100 g/l Transfuze:  rychlá korekce (1 transfůze- vzestup Hb o cca 10 g/l)  obecná rizika transfůze Erytropoetin (EPO)  EPO –alfa, beta, darbopoetin  Pomalý vzestup Hb o cca 10 g/l za 4 týdny  V praxi se užívá velmi málo (riziko TEN, negativní vliv na OS) GASTRO-INTESTINÁLNÍ TOXICITA Nausea a vomitus Diarhea Mucositis Nausea / vomitus  Definice  Nausea je nepříjemný pocit na zvracení  Vomitus - reflex . . . Nausea / vomitus  Velmi nepříjemný pocit:  Nausea doprovází zvracení  Neschopnost pozřít a udržet jídlo a tekutiny  malnutrice, dehydratace  Kyselé a hořké chutě  Nepříjemný pach… Patofyziologie Patofyziologie CINV 5-HT3, 5-hydroxytryptamine receptor type 3; NK1, neurokinin 1; RA, receptor antagonist. Navari RM and Aapro M. N Engl J Med 2016;374:1356-67. Chemotherapií navozená nevolnost a zvracení (CINV) Vagal afferent Chemoterapie Centralní dráhy Hrají roli především při pozdní CINV Především v mozku Peripherní dráhy Hrají roli především při akutním CINV Především v GIT NK1 RA NK1 receptors 5-HT3 receptors Area postrema (vomiting center) GUT LUMEN MEDULLA Substance P Vagus nerve Enterochromaffin cell of the gastrointestinal tract ENTEROCYTE Serotonin release 5-HT3 RA  Akutní zvracení se dostavuje v den podání protinádorového léku. Rizikovým faktorem jeho vzniku je podání vysoce emetogenních cytostatik, horší tolerance předchozích cyklů léčby, krátký spánek den před chemoterapií, horší výkonnostní stav a úzkost. Nižší intenzita zvracení bývá pozorována u alkoholiků.  Oddálené zvracení se dostavuje v období 2–5 dní po ukončení chemoterapie. Vyšší incidence byla zaznamenána u žen, u osob s únavovým syndromem, u nemocných, u kterých došlo k akutnímu zvracení, a u abstinentů.  Anticipovaná nevolnost a zvracení se dostavuje často před podáním vlastního léku. Hlavními rizikovými faktory jsou nesprávně zvolená antiemetická profylaxe při prvních cyklech léčby a faktory psychogenní (strach, úzkost a deprese).  Průlomová nevolnost a zvracení se vyskytuje v průběhu optimální antiemetické profylaxe první linie a vyžaduje nasazení dalších antiemetik.  refrakterní nevolnost a zvracení = taková, ke které dochází v následujících cyklech léčby i přes nasazení základní a rescue medikace.  U pacientů léčených CHT je třeba vždy pomýšlet i na další možné příčiny nevolnosti a zvracení (obstrukce střevní, vestibulární dysfunkce, mozkové metastázy, hyponatrémii, hyperkalcémii, hyperglykémii, konkomitantní léčbu opioidy apod.) Patofyziologie  Nausea  Vomiting  Neuromuscular reflex Kazuistika - D. J.  48 letá žena s disseminovaným karcinomem plic  MTS v plicích, játrech, nadledvinách, kostech  bez příznaků nemoci!  léčena chemoterapií cisplatina/etoposid  dotazy… Dotazy – zvracení?  Kdy?  Občas či trvalé?  Spojené s podměty či pachy?  Typ stravy a četnost?  Potíže s vyprazdňováním?  Medikace? Emetogenita cytostatik Minimalní (<10%) Bleomycin Vinblastine Vincristine Methotrexate Mírná (10-30%) Capecitabine(Xeloda) Docetaxel Etoposide Gemcitabine Paclitaxel Nízká (30-60%) Irinotecan Ifosfamide Střední (80-90%) Carboplatin Doxorubicinn Vysoce (>90%) Carmustine Cisplatin Cyclophosphamide Dacarbazine Stimulace centra pro zvracení  anti-D2: metoklopramid / itoprid tiethylperazine haloperidol prochlorperazin(Compazine)  anti 5-HT3:  Setrony:  ondasetron , granisetron, palonosetron  antipsychotika  olanzapin (Zyprexa) Chemoterapií navozená nauzea a vomitus (CINV)  Neurokinin-1 antagonisté  Aprepitant , netupitant  Kortikosteroidy  Dexamethasone  Anticipační nausea  Benzodiazepiny (alprazolam, bromazepam…)  Další emetogenní léky Opioidy, digoxin, antibiotika, Fe, SSRI, … Chemoterapií navozená nausea  Akutní  <24 hodin  chemoreceptorová spouštěcí zóna  uvolnění serotoninu ve střevě  Opožděná  neznámý mechanismus Management u pac. D.J. (DDP/VP)  Premedikace:  Dexamethason 8mg i.v. 1-0-0 při CHT  Netupitant/palonosetron 1x před CHT  Olanzapin 5mg tbl. 0-0-1 při a po CHT  Doma:  Dexamethason 4mg 1-0-0 3dny  Omeprazol 20mg 1-0-0 + prokinetika  PRN: Olanzapin 0-0-1 Při nedostatečném efektu:  Alprazolam 0,5mg, tiethylperazin, haloperidol... A.S.  56 letá pac. s karcinomem prsu, mnohočetné kostní MTS  běží I. linie chemoterapie, poslední série před 3 týdny, efekt: progrese  před 5 dny začala nauzea, vomitus 3x denně  bolesti hlavy  ztráta koordinace – opakované pády  přichází do ambulance…. A.S.  pac. má chuť k jídlu, po jídle ale náhle zvracení obloukem bez nauzey  nyní ale opět nauzea  Jakou medikaci byste použili? Dexametason 8mg á 8 hod i.v. Manitol 15% 200ml i.v. á 6-8hod  CT mozku: mnohočetné MTS s kolaterálním edémem !!!  60 letý muž s karcinomem ureteru  po resekci dx ureteru s nefrektomií  rekurence v retroperitoneálních LU a pánvi vpravo  podstoupil disekci LU v RP s resekcí tumorosních mas v dx pánvi – přerušení n. obturatorius dx  po operaci trpí bolestmi zad hluboko v dx inquině s vyzařováním do PDK  MRI 6/2010: masa 3x5cm v dx pánvi blízko plexus sacroiliacus  relativně přiměřené dávky opioidů V.B. V.B.  8/2010 - pac. přichází do ambulance: nechutenství, úbytek na váze, nauzea, prospí celý den, zácpa …. Jaké mohou být příčiny zvracení? - opioidy - střevní obstrukce, hypomotilita, obstipace V.B. Naše medikace: haloperidol 1mg gtt 3x denně Slizniční toxicita a diarrhea  Orální mucositida  Diarrhea Diarrhea  frekvence + konzistence  Léčba:  Rehydratace, substituce minerálů  Dietní opatření, management intestinální dysmikrobie  Totální parenterální výživa v těžších případech  Diosmectitum (Smecta)  Loperamid a další deriváty (vazba na opioidní receptory)  Octreotrid (somatostatinový analog) Mukositida Mukositida - management  hygiena dutiny ústní vč. antiseptik (chlorhexidin, lokální kortikosteroidy…)  dietní opatření  analgetika  realimentace Specifické toxicity  Nefrotoxicita  Urotoxicita  Kardiotoxicita  Neurotoxicita  Pneumotoxicita  Kožní toxicita Nefrotoxicita  Toxicita cytostatik Cisplatina nejčastější (karbo- a oxaliplatina minimálně) Prevence: masivní hydratace  Hyperurikémie jako součást tumor lysis syndromu Prevence:  Hydratace, purinol  Rasburikáza  Dříve alkalizace moči (bikarbonáty) Urotoxicita  Hemoragická cystitida  Cyklofosfamid, Ifosfamid  Prevence  adekvátní hydratace / diureza  Mesna (vyvazuje toxický metabolit acrolein, zodpovědný za urotoxicitu) Kardiotoxicita  Kardiomyopatie  Antracykliny Doxorubicin=adriamycin, Epirubicin (indikace zvláště u karcinomu prsu)  CAVE: ireverzibilní srdeční selhání!!!  Cílená terapie Trastuzumab(Herceptin) – karcinom prsu  Obvykle reverzibilní  dysrytmie (antracykliny, paklitaxel)  spasmy koronárních cév (5-fluorouracil) Neurotoxicita  Periferní neuropatie Paklitaxel, oxaliplatina, ....  velmi častá a limitující toxicita  symptomy:  poškozená sensitivita  parestesie  neuropatická bolest  reversibilní / irreversibilní (kumulativní dávka)  léčba – málo efektivní (antiepileptika)  Střevní motilita  Paralytický ileus Pneumotoxicita Bleomycin  pneumonitida / fibroza / bronchospasmus  prevence  kumulativní dávka  kontraindikace podání u pac. s plicním onemocněním  léčba je velmi limitovaná Kožní toxicita  Alopecie  Hand-and-foot syndrom (5-fluorouracil, capecitabin)  Specifické kožní změny cílené terapie  Papulo-pustulozní exantém cetuximab, panitumumab (CRC, H&N); erlotinib (NSCLC) - korelace mezi toxicitou a efektivitou léčby  Paravenozní aplikace cytostatik  Nekróza 5-fluorouracil, doxorubicin Hand-foot syndrom sorafenib, sunitinib, capecitabin EGFR protilátky, inhibitory EGFR protilátky EGFR protilátky Papulo-pustulózní exantém (po anti-EGFR léčbě) Radiodermatitis Vedlejší nežádoucí účinky imunoterapie Checkpoint inhibitory Obecná doporučení pro řešení ir-AE při moderní imunoterapii (anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1 protilátek) Lakomý R., Poprach A. Klin Onkol 2015; 28 (Suppl 4):4S103–4S114 (uvedeno řešení nejčastějších ir-AE) Incidence irAE u ipilimumabu (anti-CTLA-4 protilátka) • toxicita stoupá s dávkou (G3/4 irAE: 0%...5%...18% - 0,3…3,0…10,0 mg/kg) • registrační studie s dávkou 3 mg/kg (irAE: 60%, G3/4 irAE: 10-15%) • úmrtí na irAE < 1% případů (nejčastěji na kolitidu a její komplikace) Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2691-2697, Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2015;33:2092-2099, Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723. Časté (> 20%) • Rash, svědění kůže (43,5%) • Průjmy/kolitida (29%) Méně časté (3% - 20%) • Endokrinopatie (7,6%): hypofyzitida, thyroiditida, insuficience nadledvin • Hepatitida/zvýšení jaterních testů (3,8%) 140 2 4 6 8 10 12 Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2691-2697, Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2015;33:2092-2099. Kinetika irAEs při léčbě ipilimumabem • Výskyt nejčastěji mezi 6-12 týdnem (do 3 měsíců) od započetí léčby, ale možný již několik dní po první dávce nebo několik měsíců po ukončení léčby! • U jednoho pacienta může být více irAE! • Zlepšení do 2-6 týdnů (GIT…játra…kůže), nejpomaleji endokrinopatie (medián 20 týdnů) Rash, svědění kůže Jaterní toxicita Průjem, kolitida Endokrinní toxicita týdny toxicita-grade Incidence irAE u nivolumabu a pembrolizumabu (anti-PD-1 protilátky) • Srovnání s ipilimumabem – Obecně méně časté a méně vážné, ale také mohou být fatální !!! – Častěji pneumonitida, u endokrinopatií častěji thyreopatie – Není dávková závislost • Nivolumab a pembrolizumab mají podobný profil irAE Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2691-2697, Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2015;33:2092-2099, Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2015;33 (suppl; abstr 9018). AE category Patients reporting AE, % NIVO monotherapy (N=576) Any grade Grade 3–4 Any AE 49.0 3.6 Skin 34.0 0.7 Pruritus 17.2 0.2 Rash 12.7 0.3 Vitiligo 7.8 N/A Gastrointestinal 13.4 1.2 Diarrhea 12.7 0.5 Endocrine 7.8 0.3 Hypothyriodism 4.2 0 Hyperthyroidism 2.1 0.2 Hepatic 4.2 1.0 Aspartate aminotransferase increased 2.8 0.3 Alanine aminotransferase increased 1.9 0.7 Pulmonary 1.9 0 Pneumonitis 1.7 0 Renal 1.4 0.3 Blood creatinine increased 0.5 0  4 studie s NIVO u melanomu s dávkou 3 mg/kg á 2 týdny; 2 studie 1. fáze (CA209-003: 17 pac., CheckMate 038: 85 pac.) a 1 studie 3. fáze (CheckMate 037: 268 pac.) u předléčených pacientů a 1 studie 3. fáze u nepředléčených pacientů (CheckMate 066: 206 pac.) Kinetika irAEs při léčbě nivolumabem  Většina irAEs se rozvine do 6 měsíců, medián irAE se pohybuje od 5.0 do 15.1 týdnů Analýza 576 pacientů s nivolumabem Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2015;33 (suppl; abstr 9018). Weber JS, et al. Presented at ASCO 2015, abstract 9018. Medián nástupu irAE Medián odeznění irAE Incidence irAE Průjem/kolitida • IPI (30%, G3/4 u 5-8%), anti-PD-1 (10-15%, G3/4 u 1-2%) • nástup po 6 týdnech, pozor případy s úmrtím! Vždy pátrat po infekční příčině (včetně toxinů Cl. Difficile) a dietní chybě. Léčba:  dieta, loperamid p.o.  kortikoidy – lék první volby u neustupující G2, G3/4 toxicity, neužívat preventivně!  infliximab 5 mg/kg i.v. Spolupráce s gastroenterologem Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2012;30:2691-2697, Weber JS, et al. J Clin Oncol. 2015;33:2092-2099, Weber J. et al. Clin Cancer Res 2009;15:5591-5598, Hodi FS, et al. N Engl J Med. 2010;363:711-723. Závěr…  Vždy je třeba definovat léčebný záměr onkologické léčby (kurativní v paliativní)  Pečlivé zhodnotit celkový funkční stav a přidružená onemocnění před zahájením léčby  Pravidelně systematicky hodnotit nežádoucí účinky léčby a kvalifikovaně je řešit  V léčbě nežádoucích účinků a symptomů je třeba postupovat podle doporučených standardů, často ale metodou individuálního terapeutického „pokusu-omylu“) Závěr…  Efektivní léčna vedlejších nežádoucích účinků protinádotové terapie je klíčem k úspěšné léčbě