Obecná onkologie MARKÉTA HERMANOVÁ Definice nádoru (neoplazie, tumoru) § Abnormální masa tkáně, jejíž abnormální a nekoordinovaný růst přetrvává i poté, co přestala působit příčina nádor vyvolávající (Willis) § § Nádor je nevratnou/ireverzibilní změnou tkáně § § Nádor roste autonomně, nezávisle na fyziologických stimulech § § Nádor představuje klonální proliferaci expanzi nádorově transformované buňky (=nádor je monoklonální) Příčíny vzniku nádorů Genetické a regulační změny→funkční dysregulace dělení a přirozeného zániku buněk Změny vznikající: -v průběhu života ve tkáni/orgánu, kde tumor vzniká tzv. sporadickými mutacemi (mutacemi v somatických buňkách) -vrozená mutace – mutace v zárodeční linii Onkogeneze/karcinogeneze Molekulární podstata vzniku nádoru § Onkogeneze je mnohostupňovým procesem na úrovní fenotypické i genotypické § § Neletální genetické poškození (nebo mutace) • faktory prostředí (chemické látky zevního prostředí, radiace, viry, hormonální faktory,…) • vnitřní faktory (působení toxických radikálů na DNA, ztráta schopnosti DNA reparace, nestabilita genomu, chromosomální přestavby…) • mutace v zárodečné linii Cílové geny genetického poškození § Protoonkogeny (dominantní; podpora proliferace buněk) § Tumor supresorové geny (recesivní; inhibice růstu) - Strážci genomu (gatekeepers: p53, RB) - Dozorčí geny (caretakers: udržení integrity genomu a reparace DNA) § Geny regulující apoptózu § Geny řídící reparaci DNA § Onkogenní mikroRNA onkol Molekulární základ nádoru Role TSG p53 Dědičná onemocnění/syndromy spojené se zvýšeným rizikem nádorů AD dědičné syndromy (alterované antionkogeny, tumor supresorové geny, mismatch repair geny; vrozená mutace v 1 alele TSG; 2. zásah v somatické buňce) •RB (retinoblastom) •p53 (různé tumory – syndrom Li-Fraumeni) •p16 (melanom) •APC (familiální adenomatózní polypóza/kolorektální karcinom) •NF1/NF2 (neurofibromatóza 1a 2) •BRCA1/BRCA2 (karcinom prsu a ovaria) •MEN1/RET (syndrom mnohočetné endokrinní neoplazie 1 (paratyreoidea, pankreas, hypofýza) a MEN2 (medulární ca št. žlázy, feochromocytom,… ) •MSH2, MLH1, MSH6 (Lynchův syndrom/hereditární nepolypózní karcinom tlustého střeva) •DPC4/SMAD4 (juvenilní polypóza střeva/kolorektální karcinom, karcinom endometria) •LKB/STK11 (Peutz-Jeghersův syndrom/ca žaludku a střev) •VHL (von Hippel Lindau/ca ledvin) Familiárně se vyskytující karcinomy (karcinomy prsu, ovaria a pankreatu) AR dědičné syndromy (defektní DNA reparace, DNA instabilita; př. Fanconiho anémie, xeroderma pigmentosum, ataxia teleangiectasia) Vysvětlení pojmů Diferenciace: stupeň podobnosti nádorové a normální buňky původu (morfologicky i funkčně); podmiňuje grade tumoru Anaplazie: ztráta diferenciace Dysplazie(=intraepiteliální neoplazie (IN)) : ztráta uniformity a architektonického uspořádání epitelových buněk; low grade → high grade dysplazie → carcinoma in situ (dysplastické změny postihují celou tloušťku epitelu – preinvazivní neoplazie) Pleomorfie: jaderná i buněčná variabilita tvarová i velikostní Histogeneze: tkáňový původ Metastáza: vytváření nových dceřinných (sekundárních) nádorových ložisek bez morfologické souvislosti s primárním tumorem Prekancerózy: premaligní léze či tkáňové změny, ve kterých vznikají nádorové procesy statisticky významněji Premaligní léze: -dysplazie/intraepitelové neoplazie -in situ karcinomy - Tkáňové změny a chronické záněty -synonyma: prekancerózní podmínky, fakultativní prekancerózy, prekancerózy v širším smyslu -nejeví morfologicky žádné znaky nádorové transformace, statisticky k němu však v těchto lézích častěji dochází Premaligní léze Dysplazie/intraepiteliální neoplazie: ztráta uniformity a architektonického uspořádání epitelových buněk Progrese dysplastických změn/intraepiteliálních neoplazií v invazivní karcinom: low grade → high grade dysplazie → carcinoma in situ → invazivní karcinom (s invazí přes bazální membránu) carcinoma in situ: dysplastické změny postihují celou tloušťku epitelu – preinvazivní neoplazie, riziko progrese v invazivní karcinom velmi vysoké pozn. většina low grade dysplazií neprogreduje v karcinom, naopka riziko progrese high grade dysplazií a in situ karcinomů velmi vysoké Dysplazie/intraepitelová neoplazie: ztráta uniformity a architektonického uspořádání epitelových buněk reflektuje abnormality v proliferaci a diferenciaci buněk Mitózy Proliferační aktivita i mimo bazální vrstvu Ztráta polarity buněk a jejich normálmní orientace Zvýšený N/C poměr (nukleo/cytoplazmatický) Zvětšená nepravidelná jádra s hyperchromazií Prominující zvětšená jadérka Nepravidelná stratifikace a abnormální maturace epitelu Jaderný a buněčný pleomorfismus Abnormální keratinizace Redukce až ztráta kohezivity High grade dysplazie/IN dlaždicového epitelu 10_01B Prekancerózy: Premaligní léze: prekurzory příslušných karcinomů, jejich preinvazivní stádia (=dysplazie/IN) - Adenomatózní polyp tlustého střeva - CIN (cervikální IN) , VIN (vulvární IN), PanIN (pankreatická IN), PIN (prostatická IN) - Atypická duktální a lobulární hyperplazie mammy - Atypická hyperplazie endometria (EIN) Tkáňové změny a chronické záněty: se zvýšeným rizikem rozvoje karcinomu v tomto terénu -Chronická B gastritida (Helicobacter pylori) -Chronická atrofická gastritida (autoimunní) -Barrettův jícen (GERD) -Chronická hepatitida B, C -Chronická pankreatitida -Ulcerativní kolitida -Céliakální sprue Prekancerózní podmínky/fakultativní prekancerózy v orální oblasti §Stavy asociované s atrofií epitelu, např. sideropenická dysfagie § §Orální submukózní fibróza § §Lichen planus § §Lupus erytematodes § §Epidermolysis bullosa § §Xeroderma pigmentosum (AR, defekt reparace DNA) § §Syfilis (popsán SCC v atrofickém epitelu při glossitidě ve 3. stádiu) Vztah chronického zánětu a karcinogeneze zvýšená produkce reaktivních oxidativních substancí, cytokinů, prozánětlivých transkripčních faktorů mediátory zánětu: -indukce genetického poškození -indukce buněčné proliferace -inhibice apoptózy -regulace nádorové angiogeneze Příklad onkogeneze: pankreatický duktální adenokarcinom: akceptovaný lineární model progrese Aktivace onkogenů K-ras, MYB, AKT2, AIB1 Inaktivace tumor supresorových genů p16, p53, DPC4, BRCA2, LKB1/STK11 Inaktivace DNA Mismatch Repair genů MSH2, MLH1,…. Epigenetické změny, dysregulace onkoproteinů, aktivace Notch a Hedgehog signálních drah Invazivní karcinom Low grade dysplazie/IN High grade dysplazie/IN = in situ karcinom Pankreatická intraepiteliální neoplazie (PanIN): low grade (1A, 1B) vs high grade (2,3) PanIN-1A PanIN-1B PanIN-2 PanIN-3 (in situ karcinom) panin High grade dysplazie/in situ karcinom: preinvazivní stádium karcinomu Invazivní karcinom: invaze přes bazální membránu Pankreatická intraepiteliální neoplazie: low grade (1A, 1B) vs high grade (2,3) PANIN_86 PANIN_19 PANIN_29 PANIN_42 1A 1B 2 3 Invazivní karcinom Stavba nádoru a typing § Typing: začlenění nádoru do histogeneticky charakterizované diagnostické skupiny a jednotky § § Nádorový parenchym (vlastní proliferující nádorové buňky) § Nádorové stroma (podpůrná tkáň nádoru, její nedílná součást) § Nádorové stroma • integrální součást komplexního nádorového procesu • komunikace mezi nádorovými buňkami a extracelulární matrix („vzájemně si prospívají“) • médium pro přenos humorálních mezibuněčných signálů • podíl na regulaci proliferace nádorového parenchymu – rezervoár pro růstové faktory • stromální cévy – význam pro metastazování § Stavba nádoru Nádory s abundantním parenchymem: měkké, medulární Nádory s abundantním kolagenním stromatem – s tzv. desmoplastickým stromatem: tuhé, skirhotické Nádory organoidní (rozdíl mezi stromatem a parenchymem) Nádory histoidní (setření cytomorfologických rozdílů mezi parenchymem a stromatem). § - Nádory homologní (podoba s místními tkáněmi) - Nádory heterologní (schází podoba s místní tkání: maligní tumory; dysontogenetické tumory, metaplastické nádory) Nádorové kmenové buňky/cancer stem cells; CSC (tumor initiating stem cells; T-IS) § tumorigenní subpopulace nádorových buněk se schopností samoobnovy a diferenciace § CSC: buňky schopné iniciovat a udržovat nádor; v.s. iniciální cíle transformace § nádor: klonální proliferace transformované buňky (v.s. potomstvo T-IS) § CSC: identifikovány v celé řadě nádorů § CSC: nízká proliferační aktivita § CSC: odolné vůči konvenční terapii – příčina rekurence nádorových onemocnění § konvenční terapie malignit zaměřená na proliferující nádorové buňky origin scs therapy 2 Teorie nádorových kmenových buněk Nádorová multiplicita Nález více nádorových ložisek Metastázy – sekundární multiplicita Primární multiplicita • primární simultánní multiplicita (výskyt několika nádorů současně; geneticky podmíněná náchylnost k nádorům určitého typu) • rimární simultánní multiplicita lokální (kožní nádory po expozici 1 zevní karcinogenní noxe) • primární sukcesivní multiplicity - - Klasifikace a systematika nádorů Dělení podle biologického chování: § benigní § potencionálně maligní a semimaligní § maligní Histogenetická klasifikace (morfologická klasifikace dle tkáňového původu) § epitelové § mesenchymové § neuroektodermové § embryonální (germinální + orgánově specifické (hepatoblastom, pankreatoblastom, nefroblastom, …….)) § smíšené Charakteristika nádoru benigní maligní rychlost růstu pomalá relativně rychlá mitotická aktivita nízká; ojedinělé typické mitózy vysoká; četné i atypické mitózy diferenciace diferencované různý stupeň diferenciace jaderná morfologie často normální hyperchromazie, ↑N/C, jadérka, ↑bazofilie cytoplazmy, pleomorfie jaderná i buněčná invazivní růst ne ano metastazování nikdy často ohraničení ohraničené, opouzdřené, expanzivně rostoucí špatné ohraničené, infiltrativní růst nekrózy vzácně často ulcerace při růstu na kůži a sliznicích vzácně často na površích charakter růstu často exofytický často endofytický Benigní leiomyom vs maligní leiomyosarkom Semimaligní tumory vs potenciálně maligní tumory Různá ztráta diferenciace Často vyšší proliferační aktivita, atypické mitózy Invazivní růst, špatné ohraničení, invazivita, někdy částečně expanzivní Nemetastazují Basaliom kůže Diferencované Bez tkáňové a buněčné atypie Bez atypických mitóz Expanzivně rostoucí, častou opouzdřené Vzácně metastazující Pleomorfní adenom slinné žlázy Diferenciace a grading tumorů Grade 1: dobře diferencovaný nádor Grade 2: středně diferencovaný nádor Grade 3: málo diferencovaný nádor Grade 4: nediferencovaný nádor Nádory vyššího gradu agresivnější, s horší prognózou. Dobře diferencovaný adenokarcinom vs nízce diferencovaný adenokarcinom Duktální adenokarcinom pankreatu Metastazování vytváření nových dceřinných (sekundárních) nádorových ložisek bez morfologické souvislosti s primárním tumorem § Benigní nádory nemetastazují § § Invazivnost maligním nádorů umožňuje metastatické šíření § § 3 cesty metastatického šíření: 1.Hematogenní (do plic, jater, kostí, mozku,…..) 2.Lymfogenní (do regionálních lymfatických uzlin) 3.Porogenní (šíření preformovanými dutinami) Metastázy Implatační metastázy: § v serózních preformovaných dutinách (peritoneální (ca ovaria), perikardiální, pleurální) § v likvorových a kloubních prostorách § v prostředí epitelu dutých orgánů např. bronších, vývodných cestách močových, děloze (porogenní šíření) § Lymfogenní metastázy § Regionální lymfatické uzliny; typický pro karcinomy § Skip metastáza přímo do uzliny vyšší etáže (při obliteraci lymfatik (radiace, zánět); při anastomózách mezi lymfatickým a venózním řečištěm) § Sentinelová uzlina (1. uzlina lymfatického řečiště, do které se dostane lymfa z primárního tumoru; značení, histopatologické vyšetření – maligní melanomy, kolorektální karcinomy,….) § Zvětšení lymfatické uzliny (1. metastáza; 2. reaktivní změny v LU drénující tumor) § Retrográdní metastazování (při ucpání lymfatik a obrácení toku lymfy) Metastázy Hematogenní metastazování § do stromálních cév nádoru nebo do cév v okolí nádoru § typický pro sarkomy, ale i u karcinomů § venózní metastazování (typ vena cava do plic; typ vena portae do jater) § arteriální metastazování (při průchodu nádorových buněk plicními kapilárami, při plicních A-V zkratech, otevřeném foramen ovale, vytvořením nádorových embolů ve větvích plicních žil u již vytvořených plicních metastáz) - Metastazování Selektivní (nejčastější metastazování tumoru do určité vhodné tkáně či místa) - arcinom prostaty do kostí - bronchogenní karcinom do nadledvin - neuroblastom do jater a kostí Systémové (výhradní metastazování do jednoho systému) -četné kostní nádory (Ewingův sarkom), gliové nádory Histohomologní -do struktur jako byla výchozí tkáň (maligní lymfomy do lymfatických uzlin) Solitární metastáza (chirurgicky odstranitelná) Pozdní metastáza (maligní melanom, karcinom z renálních buněk ) - Paraneoplastické projevy Lokální projevy nádorového růstu +paraneoplastické projevy nádorů (=znaky a symptomy projevující se ve vztahu k primárnímu nádoru či jeho metastazám) Příčiny paraneoplastických syndromů Vasoaktivní látky produkované nádorovými buňkami (např. serotonin, histamin, katecholaminy, prostaglandiny,…) Ektopická hormonální produkce nádorovými buňkami (ACTH v malobuněčném karcinomu plic – paraneoplastický Cushingův syndrom) Osteolytické kostní metastázy způsobující hyperkalcémii Neidentifikované biologicky aktivní působky nádorových buněk nebo cirkulující imunokomplexy (vaskulitidy, nefritidy,…) Produkce autoprotilátek nádorovými buňkami (paraneoplastická polymyositida, myastenické syndromy, sclerodermie,…) * muskuloskeletální, neurologické a kožní projevy časté v rámci paraneoplastických syndromů Terapie nádorových onemocnění § viz prezentace z praktických cvičení Nepravé nádory § viz prezentace z praktických cvičení Typing a staging nádorových onemocnění § viz prezentace z praktických cvičení Děkuji za pozornost….