Anafylaktická reakce Kanonický koncept patofyziologie Patologický stav Zevní faktory (např. trauma) Vnitřní faktory (např. genetika) “Doplněný”koncept patofyziologie Patologický stav Zevní faktory (např. trauma) Imunitní systém (reakce organismu) Vnitřní faktory (např. genetika) Imunita ̶ Vrozená ̶ Nespecifická ̶ První linie obrany ̶ Univerzální nástroj (patogen, tkáňové poškození) ̶ Získaná ̶ Specifická ̶ Druhá linie obrany ̶ Obrana po rozpoznání „cizího“ (patogen, tumor) ̶ Pouze u savců https://microbiologyinfo.com/difference-between-innate-and-adaptive-immunity/ Nespecifická imunita Analytická funkce Surveillance Poškození Např. trauma Nebezpečí Např. patogenní mikrobi Nespecifická imunita Exekutivní funkce Analytická funkce Surveillance Obrana Hojení Poškození Např. trauma Nebezpečí Např. patogenní mikrobi Nespecifická imunita Exekutivní funkce Analytická funkce Surveillance Obrana Hojení Poškození Např. trauma Nebezpečí Např. patogenní mikrobi Lokální zánětlivá odpověď Tkáňové makrofágy Endoteliální buňky Prozánětlivé cytokiny Adhesivní molekuly Systémová zánětlivá odpověď Infiltrace leukocytů z periferie Patogen/poškození Aktivace Směřování Lokální zánětlivá odpověď Tkáňové makrofágy Endoteliální buňky Prozánětlivé cytokiny Adhesivní molekuly Systémová zánětlivá odpověď Infiltrace leukocytů z periferie Patogen/poškození Aktivace Směřování Prozánětlivé cytokiny Proteolytické enzymy Volné kyslíkové radikály Neadekvátní zánětlivá reakce může napáchat větší škody než vstupní poškození Získaná imunita Adapted from https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/adaptive-immune-system B cell response CD4+ T cell response CD8+ T cell response Type of immunity Humoral Cellular Cellular Precursor cell B lymphocyte CD4+ precursor CD8+ precursor Effector cell Plasma cell CD4+ helper CD8+ Cytotoxic T lymphocyte Receptors recognize antigenic epitopes presented as Linear and conformational epitopes on foreign antigens Antigenic peptides on class II molecules Antigenic peptides on class I molecules Mediator molecules Immunoglobulins (Igs) Cytokines Perforins, Granzymes, Cytokines Persistence of effectors Yes No No Anamnestic (memory) response Yes Yes Yes Třídy imunoglobulinů Moura, Rita & Agua-Doce, Ana & Weinmann, Pamela & Graça, Luis & Fonseca, João. (2008). B cells: From the bench to the clinical practice. Acta reumatológica portuguesa. 33. 137-54. Immunopatologické stavy ̶ Hypersenzitivta ̶ Reakce proti neškodnému antigenu ̶ Zprostředkovaná protilátkami nebo buněčnou odpovědí ̶ Autoimunita ̶ Reakce proti autoantigenu ̶ Imunodeficience ̶ Defekt imunitního systému ̶ Geneticky podmíněné nebo získané Hypersenzitivita ̶ Nadměrná odpověď imunitního systému, která způsobuje více škody než užitku ̶ Klasifikace dle Gella a Coombse ̶ Type I - alergie ̶ Type II - protilátky ̶ Type III - imunokomplexy ̶ Type IV – T-buňky Type of hypersensitivity Immunopathologic mechanisms Mechanisms of tissue injury and disease Examples Type I reaction: Immediate hypersensitivity IgE antibody Mast cells and their mediators (vasoactive amines, lipid mediators, cytokines) Anaphylactic reaction Allergies Type II reaction: Antibody mediated IgM, IgG antibodies against cell surface or extracellular matrix antigens Opsonization and phagocytosis of cells Complement-and Fc receptor-mediated recruitment and activation of leukocytes (neutrophils, macrophages) Abnormalities in cellular functions, e.g., hormone receptor signaling Haemolitic anemias Transfusion reaction Erythroblastosis fetalis Graves`disease Myasthenia gravis Type III reaction: Immune complex mediated Immune complexes of circulating antigens and IgM or IgG antibodies Complement-and Fc receptor-mediated recruitment and activation of leukocytes Vasculitis Revmatoid arthritis Post-streptococ glomerulonephritis Type IV reaction: T cell mediated 1. CD4+ T cells (delayed-type hypersensitivity) 2. CD8+ CTLs (T cell-mediated cytolysis) 1. Macrophage activation, cytokine-mediated inflammation 2. Direct target cell killing, cytokine-mediated inflammation Tuberculosis Syphilis Contact dermatitis Atopie vs. alergie vs. anafylaxe - Atopie (řecky α – ne, τοπος - mísot) vrozená predispozice k přehnané IgE zprostředkované reakci imunitního systému proti neškodným antigenům prostředí (alergenům). - Allergie je klinická manifestace neadekvátní reakce imunitního systému (IgE mediované) proti alergenům. Alergie se vyskytuje po senzibilizaci, je rychlá a předvídatelná. ̶ Anafylaxe (řecky ανα – proti, φύλαξις – ochrana) je akutní, generalizovaná (multisystémová) alergická reakce, která bezprostředně ohrožuje život pacienta. Atopie vs. alergie vs. anafylaxe - Atopie (řecky α – ne, τοπος - mísot) vrozená predispozice k přehnané IgE zprostředkované reakci imunitního systému proti neškodným antigenům prostředí (alergenům). - Allergie je klinická manifestace neadekvátní reakce imunitního systému (IgE mediované) proti alergenům. Alergie se vyskytuje po senzibilizaci, je rychlá a předvídatelná. ̶ Anafylaxe (řecky ανα – proti, φύλαξις – ochrana) je akutní, generalizovaná (multisystémová) alergická reakce, která bezprostředně ohrožuje život pacienta.  Vystavení organismu alergenu/antigenu  Alergen stimuluje produkci TH2 buněk  TH2 buňky sekretují cytokiny: • IL-4 stimuluje B buňky - IgE • IL-5 „povolává“ eosinofily • IL-13 stimuluje produkci hlenu  Žírné buňky váží IgE protilátky  Alergen vytváří můstek přes IgE protilátky  Dochází k degranulaci žírných buněk Hypersenzitivní reakce typu I Hypersenzitivní reakce typu I  časná fáze - degranulace žírných buněk a bazofilů  pozdní fáze - infiltrace neutrofily, eozinofily, makrofágy, lymfocyty a bazofily Žírné buňky ̶ V perivaskulárním prostoru sukutánně/submukózně ̶ Respirační systém, gastrointestinální trakt, kůže ➢ Aktivace žírných buněk vazbou antigenu na komplex IgE - FcεRI ➢ Odpověď žírných buněk na aktivaci ̶ Degranulace – sekrece preformovaných mediátorů procesem řízené exocytózy ̶ Produkce a sekrece derivátů kyseliny arachidonové (leukotrieny, prostaglandiny atd.) ̶ Produkce a sekrece cytokinů a chemokinů Mediátory žírných buněk ̶ Biogenní aminy ̶ histamin ̶ Enzymy ̶ Serinové proteázy ̶ Deriváty kyseliny arachidonové ̶ Prostaglandiny, leukotrieny ̶ Cytokiny, chemokiny ̶ IL-1, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, GM-CSF, TGF-β, TNF-α Aktivace žírných buněk Degranulace žírných buněk Biologické efekty mediátorů Biologický efekt of histaminu ̶ H1- receptory • Konstrikce hladké svaloviny • Zvýšená permeabilita kapilár • Dráždění sensitivních nervů • Vazodilatace • Produkce prostaglandinů ̶ H2-receptory • Stimulace sekrece HCl v žaludku • Pozitivně chronotropní a inotropní účinek • Uvolnění histaminu z žírných buněk a bazofilů ̶ H3-receptory (neurony) • Regulační funkce – po aktivaci – pokles produkce H a jiných transmiterů v CNS ̶ H4-receptory (eozinofily, kostní dřeň, plíce) • Regulace činnosti imunitního systému Tkáňové efekty histaminu ➢ Kardiovaskulární systém  Hypotenze  Tachykardie  Edém ➢ Respirační systém  Bronchokonstrikce ➢ Gastrointestinálni trakt  Křeče, průjem, zvracení ➢ Skin  Kopřivka Tkáňové efekty histaminu ➢ Kardiovaskulární systém  Hypotenze  Tachykardie  Edém ➢ Respirační systém  Bronchokonstrikce ➢ Gastrointestinálni trakt  Křeče, průjem, zvracení ➢ Skin  Kopřivka Leukotrieny Effekty ostatních mediátorů LTC4, LTD4, LTE4, LTB4 ̶ Bronchokonstrikce, ̶ Zvýšená kapilární permeabilita ̶ Pomalejší nástup než histamin, avšak déletrvající účinek PG D2 ̶ Vazodilatace ̶ Bronchokonstrikce ̶ Zvýšená kapilární permeabilita Prostaglandiny ̶ Vazodilatace ̶ Bronchokonstrikce ̶ Zvýšená kapilární permeabilita ̶ Stimulace endotelu k uvolnění vazoaktivních faktorů (Prostacyclin, NO) ̶ Agregace destiček a uvolnění prozánětlivých mediátorů ̶ Vazodilatace ̶ Konstrikce hlaské svaloviny ̶ Zvýšená kapilární permeabilita Kininy PAF - Platelet-Activating Factor Klinická manifestace ̶ Lokalizovaná reakce ✓Astma bronchiale ✓Alergická rýma ✓Atopická dermatitida ✓Potravinová alergie ̶ Systémová (anafylaktická reakce) ✓Generaizovaná, život ohrožující, šok Hypersenzitivní reakce typu I Klinický obraz a manifestace ̶ Projevy závisí na: • stupni senzibilizace pacienta • místě vstupu do organizmu • typu alergenu • alergenové potenci ̶ Sliznice, kůže ✓Erytém, exantém, pocit svědění, kopřivka, otoky ̶ Dýchací systém ✓ Vodnatá rýma, kýchání, dráždění ke kašli, pocit cizího tělesa v hrdle, dechové potíže ̶ GIT ✓Zvracení, kolika, nucení na stolici, průjem Clinical picture and manifestation ̶ Kardiovaskulární systém ✓Palpitace, tachykardie, hypotenze, arytmie ̶ Urogenitální systém ✓Renální kolika ̶ Celkové symptomy ✓Zmatenost, porucha vědomí, křeče Anafylaxe vs. anafylaktoidní reakce ̶ Anafylaxe ̶ IgE mechanismus ̶ Nutnost senzibilizace ̶ Anafylaktoidní reakce ̶ Není zprostředkovaná IgE mechanismem ̶ Zprostředkovaná anaphylatoxiny ̶ Není nutná předchozí senzibilizace, může tedy vzniknout po prvním kontaktu s anafylatoxinem ̶ Klinické projevy a léčba obdobné jako u anafylaktické reakce Anafylatoxiny (histaminoliberátory) ̶ Uvolnění histaminu neimunologickým mechanismem nebo aktivace komplementu ̶ Hmyzí jed ̶ Jodové kontrasntí látky ̶ Léky ▪ Antibiotika (vankomycin) ▪ Myorelaxancia (atrakurium, mivakurium) ▪ Opioidy (morfin, kodein) ▪ Thiobarbituráty Komplement ̶ Aktivace immunologickým (klasická cesta) a neimunologickým (alternativní a lektinová cesty) mechanismem ̶ složky C3a, C4a, C5a působí jako anafylatoxiny ➢ způsobují degranulaci žírných buněk, uvolnění histaminu, zvýšenou propustnost cév ̶ C5a iniciuje leukocytární chemotaxi, aktivaci a agregaci ̶ Aggregované leukocyty působí mikrovaskulární obliteraci v různých orgánech, kde spouští zánětlivou reakci a s ní spojené poškození (volné kyslíkové radikály, proteolytické enzymy, prozánětlivé cytokiny) Léčba ̶ Adrenalin i.v. Stimuluje produkci cAMP vazbou na B-receptory žírných buněk (cAMP inhibuje uvolňování histaminu) ̶ Korticosteroidy i.v. Inhibují syntézu leucotrienů Inhibují leukocytární infiltraci Inhibují produkci cytokinů ̶ Antihistaminika Blokace H1 and H2 receptorů na cílových buňkách Souhrn ̶ 4 typy hypesenzity ̶ 3 typy zahrnují protilátky ̶ Anafylaxe je zprostředkovaná IgE mechanismem ̶ Anafylaktoidní reakce není závislá na IgE Souhrn ̶ Anafylaxe ̶ Bronchospazmy ̶ Vazodilatace, zvýšená kapilární permeabilita ̶ Související kolaps kardiovaskulárního systému ̶ Kopřivka Souhrn ̶ Mediátory ̶ Histamin ̶ Leukotrieny & Prostaglandiny ̶ Kininy ̶ PAF ̶ Komplement Simons FER. 9. Anaphylaxis. Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2008;121:S402–S407.