Patofyziologie krve a krvetvorné tkáně III
Hematopoéza
Poruchy červené krevní řady
Anemický syndrom
Metabolismus železa
Fyziologické funkce krve
• zajišťuje komunikaci mezi všemi tkáněmi – nutně v tekutém stavu
• reologické vlastnosti krve
• hematokrit, viskozita, tlak, onkotický tlak, …
• neustálý kontakt s endotelem (celk. plocha ~1000m2)
• při narušení celistvosti rychlý přechod krve z tekutého do pevného stavu (srážení) aby se
zabránilo její ztrátě
• zpětné obnovení tekutosti (fibrinolýza)
• periferní krev (5 - 6kg)
• krvetvorné orgány (2.5kg)
• kostní dřeň
• lymfatická tkáň
• lymf. uzliny
• MALT (slizniční, mucosa-associated lymphatic tissue)
• slezina
• tymus
• funkce krve
• transport látek (volně nebo na nosičích)
• výměna vody a iontů
• účast na imunitních reakcích
• transport kyslíku a CO2
• udržování acidobazické rovnováhy
Vymezení oboru hematologie
• zabývá se patologií krve a krvetvorných orgánů
• (1) nedostatek krevních elementů
• anemie
• leukopenie
• trombocytopenie
• lymfopenie
• pancytopenie
• (2) nadbytek krevních elementů (polycytémie resp. polyglobulie)
• hematologické malignity
• reaktivní stavy
• (3) poruchy kr. srážení
• krvácivé stavy
• trombotické stavy
Ontogeneza krvetvorby
• extraembryonální mezenchym
• játra: 6. týden - porod
• slezina, tymus, uzliny: 8.- 16. týden
• kostní dřeň: 12. týden a dále
• adultní extramedulární hematopoéza je patologická
• hematopoetické CS migrují mimo dřeň, aby obnovily krvetvorbu
• typicky do sleziny, jater, uzlin, … (= obrácení ontogeneze)
• možné příčiny:
• myelofibróza
• chron. hemolýza
• např. thalassemie
• infekce
Chronology of human haematopoietic development.
Andrejs Ivanovs et al. Development 2017;144:2323-2337
© 2017. Published by The Company of Biologists Ltd
Krvetvorná tkáň = kostní dřeň
• kostní dřeň
• (1) krvetvorné bb.
• (2) hematopoetické stroma – nezbytně nutné k normální
produkci krevních bb.
• fibroblasty, adipocyty, makrofágy, T-lymfocyty, vazivo, tuk
• vlastní krvetvorné bb. – kmenové bb.
• pluripotentní hematopoetické kmenová buňka
• diferenciace do všech řad + sebeobnova !!!
• nejasný fenotyp – antigenní klasifikace CD34+
• ve dřeni <0.01%
• progenitorové (determinované) kmenové bb.
• nemají schopnost dlouhodobé sebeobnovy
• nejasný fenotyp – klasifikace podle schopnosti tvořit kolonie
(CFU-E, CFU-M, CFU-G, CFU-Meg, …)
• prekurzory krevních bb.
• jasný fenotyp (morfologie, histochemie)
• ve dřeni ~90%
• proerytroblast – bazosilní erytroblast – polychromatofilní
erytroblast – ortochromní erytroblast – retikulocyt - erytrocyt
• myeloblast – promyelocyt – myelocyt – metamyelocyt –
granulofcyt (tyčka)
• promonocyt – monocyt
• megakaryoblast - megakaryocyt
• zralé elementy
Kostní dřeň – hematopoetické indukční prostředí
Červená kostní dřeň
• stroma
• síť retikulárních vláken
a buněk
• kolagenní vlákna I. a
III. typu
• fibronektin, laminin,
hemonektin
• hematogenní provazce
• sinusoidní kapiláry
• základními vlastnostmi KB jsou
• schopnost sebeobnovy
• produkce specializovaných bb.
(regenerace tkání)
• typy KB
• zralé KB (multipotentní)
• adultní, somatické
• jednotlivé KB dávají vznik
omezenému repertoáru bb.
• časné KB (pluripotentní)
• embryonální (blastocysta)
• dávají vznik všem typům buněk těla
Kmenové buňky
Somatické kmenové buňky
• lokalizovány ve většině tkání těla
jako zdroj buněk pro neustálou
sebeobnovu a nahrazování
• jsou multipotentní
• dávají vznik všem bb. konkrétního
typu tkáně, ne však jiného (tuto
schopnost mají pouze embryonální
KB)
• nicméně ukazuje se, že jistá
univerzalita je možná
Hematopoeza
kmenové bb.
progenitorové bb.
prekurzorové bb.
Regulační faktory hematopoezy
• souhra působení faktorů autokrinních,
parakrinních a endokrinních
• endokrinní
• erytropoetin (ledviny)
• hormon s anti-apoptotickým účinkem
• zodpovědný za denní produkci 200 x
109 krvinek
• tvořen v ledvinách (peritubulární buňky
kortexu) a odbouráván v játrech
• poločas v cirkulaci 5 hodin, projev sekrece
po 2-3 dnech
• zvyšuje počet erytropoetin-senzitivních
buněk
• trombopoetin (játra)
• para-/autokrinní
• hematopoetické růstové faktory
(cytokiny)
• produkovány buňkami stromatu
• např. CSFs (colony-stimulating factors),
interleukiny, chemokiny, …
Vyzrávání erytrocytů
• regulace:
• erytropoetin, Fe, kys. listová, vit. B12
• proerytroblast – krajkový chromatin
• bazofilní erytroblast
• silně bazofilní cytoplazma
• bazofilní vzhledem k syntéze Hb
• polychromatofilní erytroblast
• ortochromatofilní erytroblast
• nedělí se
• retikulocyt - vypudil jádro
• zbytek polyribozomů
Krevní obraz – ref. hodnoty
Muži Ženy
počet Ery [RBC] (1012/l) 4.2 – 5.8 3.8 – 5.2
počet Leu [WBC] (109/l) 5 – 10
počet Tromb (109/l) 150 - 400
hematokrit (%) 0.38 - 0.49 0.35 – 0.46
hemoglobin (g/l) 135 – 175 120 - 168
stř. objem Ery [MCV] (fl) 80 - 95 80 - 95
prům. obsah Hb v Ery [MCH] (pg)
MCH = Hb  10/RBC
27 - 32 27 - 32
prům. konc. Hb [MCHC]
MCHC = Hb  100/hematokrit
0.32 – 0.37 0.32 – 0.37
distribuční šíře Ery [RDW] (%)
variace velikosti Ery – míra anizocytózy
11 - 15
Parametry KO: hematokrit
HTK udává procentuelní zastoupení
formovaných krevních elementů v
objemové jednotce krve
Normální hodnoty
ženy: 0,35 – 0,46 35 - 46 %
muži: 0,38 – 0,49 38 – 49 %
Snížení: anemie, expanze ECT
Zvýšení: polycytémie, dehydratace
Parametry KO: MCV (mean corpuscular volume)
střední objem erytrocytu
Normální hodnota = 87,5 fl (80-96fl)
MCV je změněn u různých anomálií erytrocytů
(srpkovitá anemie, poikilocytóza (tvar),
anisocytóza (velikost) a další). Je využíván k
rozlišení normo-, mikro- a makrocytárních
anemií
Výpočet: hematokrit x 103 / počet ery ( x
1012/ 1 litr)
Pozn.: téměř vždy je MCV určen analyzátorem
Parametry KO: MCH (mean corpuscular hemoglobin)
obsah hemoglobinu v 1 erytrocytu
Norma: 29 pg (28-33pg), 18 fmol
zvýšení: makrocytární anemie
snížení: mikrocytární anemie
Výpočet: MCH=Hb (v g / 100 ml krve) / ery
(x 1012 / 1 litr)
Parametry KO: MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration)
střední koncentrace Hb v erytrocytech
Norma = 34 ± 2 %
zvýšení: hereditární sférocytóza
norma až mírné snížení: makrocytární anemie
snížení: mikrocytární anemie
Výpočet: MCHC = Hb (v g /100 ml krve)x 100 /
hematokrit
Parametry KO: Počet retikulocytů
je udáván v % všech buněk červené řady v krvi
Norma: ženy i muži 0,5 – 1,5 %
a) při intravitálním barvení (brilantkresylová
modř) je podíl RTC stanoven z nátěru
b) stanovením průtokovou cytometrií jsou udány
absolutní hodnoty
Zvýšení: krvácení, hemolýza (kompenzační
činnost dřeně)
Snížení až vymizení: útlum erytropoézy, útlum
dřeně
Vyšetření kostní dřeně
Sternální punkce: z manubria sterni
aspirace dřeňové krve umožňuje pouze provést
cytologický rozbor (např. cytogenetika, molekulární
biologie)
Trepanobiopsie: ze spina iliaca posterior superior :
umožňuje kromě aspirace dřeňové krve též získat vzorek
kostní tkáně - nezbytné pro provedení histologického
rozboru kostní tkáně
Hemoglobin - transport kyslíku
• 1 molekula Hb
• 4 globinové řetězce
• 2 x 
• 2 x 
• 4 hemy (+Fe)
• každý má 6 vazebných míst
• 4 na hem
• 1 na globin
• 1 pro O2 (nebo CO)
• normální koncentrace Hb
140 – 160g/l
Hemoglobin - transport kyslíku
• vazebná kapacita pro kyslík
• 1g Hb váže 1.34ml O2
• saturace Hb
• procento Hb ve formě oxyhemoglobinu
• normálně 97 – 99% pro arteriální
• cca 75% venózní
• disociační křivka kyslíku (= vztah mezi pO2
a saturací Hb)
• sigmoideální kvůli efektu samotného O2 na
afinitu Hb pro O2
• afinita dále ovlivněna pH
• tj. pCO2 a H+
• teplotou
• koncentrací 2,3-DPG
• meziprodukt anaerobní glykolýzy
Typy hemoglobinu
• Hb dospělých jedinců (HbA)
• HbA1 (2α- a 2β-podjednotky) je hlavní
forma Hb u dospělých a dětí starších 7
měsíců
• HbA2 (2α, 2δ) je minoritní forma Hb u
dospělých
• tvoří pouze 2 – 3% celkového HbA
• Fetální Hb (HbF) = 2α a 2γ podjednotky
• u fétu a novorozenců → HbF váže O2 při
nižších parciálních tlacích než HbA → HbF
má vyšší afinitu ke O2
• po narození je HbF nahrazován HbA během
několika prvních měsíců života
• Anomální hemoglobiny
• např. srpkovitý HbS – v β-globinu je v jedné
pozici Glu nahrazen Val  porucha
deformability  u homozygotů SS srpkovitá
anémie
• CAVE malarie/heterozygozita
Deriváty hemoglobinu
• Oxyhemoglobin (oxyHb)
• Hb s navázaným O2
• Deoxyhemoglobin (deoxyHb)
• Hb bez navázaného O2
• Methemoglobin (metHb)
• obsahuje Fe3+ místo Fe2+ v hemových skupinách v
důsledku jeho oxidace
• dusičnany!
• ztráta afinity pro kyslík
• reverzibilní, regenerován methemoglobinreduktázami v
Ery
• u dětí nízká aktivita!
• genet. porucha methemoglobinemie
• Karbonylhemoglobin (HbCO)
• CO se váže na Fe2+ hemu masivně v případě otravy CO
nebo mírně při kouření
• CO má 200x vyšší afinitu k Fe2+ než O2  fakticky
ireverzibilní vazba (příp. nutno hyperbaricky)
• Karbaminohemoglobin (HbCO2)
• CO2 je nekovalentně vázán na globinový řetězec Hb
• HbCO2 je zásadní transportní forma CO2 v krvi (asi 23%)
• Glykovaný hemoglobin (HbA1c)
• tvořen spontánně neenzymatickou reakcí s Glc
• marker kompenzace diabetu
Koncentrační gradient kyslíku
• pO2 postupně klesá mezi vdechovaným vzduchem a
tkáněmi, které jej metabolicky využívají
• finální akceptor elektronů v dýchacím cyklu mitochondrií
• důvody klesajícího pO2
• kompetice s pCO2 v alveolu
• porucha ventilace vždy ovlivní pO2
• ne-100% difuzibilita přes alveolokapilární membránu v
plicích
• fyziologický ventilačně perfuzní nepoměr
• fyziologický cirkulační pravo-levý zkrat
• míchání okysličené a neokysličené krve (aa. bronchiales)
• fyziologicky malá část Hb obsazena jinými prvky
• Met-Hb
• COHb
Regulace dodávky kyslíku
• (1) respirační centrum (prodloužená mícha) intenzita
dýchání je regulována:
• centrálními chemoreceptory v prodloužené míše
• citlivé na změny pCO2 resp. H+
• periferními chemoreceptory - glomus caroticum a aortální
tělíska - citlivými na hypoxii
• pokles O2 uzavírá K+ kanály  depolarizace   intracelulární
Ca++  excitace  resp. centrum
• ale v případě, že hypoxie není provázena hyperkapnií, je
aktivace resp. centra až při pO2 <7.3 kPa (55 mmHg)
• (2) dřeň ledviny
• produkce erytropoetinu (EPO) peritubulárními bb. dřeně
ledviny při poklesu pO2  aktivace hematopoezy
• při chron. závažných onemocněních ledvin
je produkce EPO snížena a pac. trpí anemií (něco
málo EPO je tvořeno rovněž v játrech)
Regulace dodávky kyslíku
• (3) erytrocyty
• regulace intenzity metabolizmu
• tvorba 2,3-DPG v anaerobní
glykolýze  posun disociační
křivky Hb
• ovšem za cenu nevytvoření 2 ATP,
pokud trvá hypoxie dlouho, posun
zpět
• lokální regulace – např. sval
• myoglobin je jistou zásobárnou
O2, uvolňuje jej pohotověji
Reakce buněk na hypoxii
• “kyslíkový senzor” buněk
• při pO2<40mmHg (5%)
•  transkripční faktor HIF-1 (hypoxia-inducible
factor)
• konstitutivní exprese HIF-1 podjednotky, ale
indukovaná exprese HIF-1 podjednotky
• po heterodimerizaci se HIF-1 váže na HREs
(hypoxia-response elements) cílových genů
• exprese genů pro
• enzymy zvyšující intenzitu glykolýzy a produkce
ATP anaerobní cestou
• angiogenní faktory (např. VEGF, angiopoetin-2)
– zvýšení vaskularizace tkání
• erytropoetin – zvýšení počtu erytrocytů
• erytropoetin ovlivňuje intracelulární signalizaci po interakci
se specifickým receptorem lokalizovaným na povrchu
buněk – erytropoetinový receptor (EPOR) - receptor s
tyrozinkinázovou aktivitou
• pro-apoptotické geny
• pokud hypoxie trvá a je kritická vede k
zániku buněk
• nekrózou
• apoptózou
Degradace RBC
• červené krvinky žijí v oběhu asi 120
dní
• staré erytrocyty jsou fagocytovány
buňkami RES (retikuloendoteliární
soustavy) a v nich destruovány
• vyšší podíl intravaskulární hemolýzy je
patologický
Degradace hemu
• v lidském těle přibližně 100 –
200 mil. ery je degradováno
každou hodinu
• degradace začíná v ER
retikuloendoteliálních buněk RES
• játra, slezina, kostní dřeň
• Hb je degradován na:
• globin → aminokyseliny →
metabolismus
• hem → bilirubin
• Fe2+ → transport v komplexu s
transferinem a další využití v
biosyntéze hemu
Biologický význam a jeho „trapping“
• význam železa pro přenos kyslíku a ox.- red. děje ve tkáních
• Fentonova reakce - tvorba hydroxylového radikálu
• H2O2 + Fe2+ → HO• + OH− + Fe3+
• poškození životně důležitých molekul
• uvedené reakci brání transferin, který váže volné železo
Metabolismus bilirubinu
NEMOCI ČERVENÉ KREVNÍ ŘADY
Anemie
• kritéria
•  množství hemoglobinu – základní kritérium
• na množství hemoglobinu závisí transportní kapacita krve pro kyslík !!!
•  hematokrit
• cave megaloblastová anemie
•  počet erytrocytů v jednotkovém objemu krve
• cave hypochromní anemie
• parametry KO se liší mezi pohlavími
• anemie
• lehká (Hb 110 – 90 g/l)
• střední (Hb 90 - 60 g/l)
• těžká (Hb <60 g/l)
• patogeneze anemie
• regulace erytropoezy
• [Hb]/O2  pO2 v ledvině  erytropoetin  dřeňová erytropoeza
• poločas Ery v cirkulaci ~120 dní
• denní obrat 0.8% (~21011, =20ml erymasy)
• anemie je důsledkem poruchy rovnováhy mezi produkcí/destrukcí Ery
• (1) snížená produkce
• (2) zvýšená destrukce
• (3) kombinace obou mechanizmů
Anemický syndrom
• soubor symptomů
• bledost kůže a sliznic
• únava a nevýkonnost
• zimomřivost
• dyspnoe
• tachykardie
• intenzita příznaků závisí na
• tíži anemie
• rychlosti jejího rozvoje
• přidruženým onem. (zejm. kadiálním a respiračním)
• kompenzační mechanizmy
•  erytropoéza (+/-)
• posun disociační křivky Hb doprava
• zvýš. srdečního výdeje („bušení srdce“)
•  viskozity - hyperkinetická cirkulace (tachykardie)
• vzhledem k poločasu a rychlosti obnovy leukocytů a destiček je
projev posthemoragické anemie dán zejm. změnami
erytrocytární řady
• akutní ztráta 30% volumu (~1500 ml)  cirkulační
kolaps, šok (při  50%  smrt)
• není “emergency” pool RBC, možné jen uvolnění retikulocytů
• dřeňová RBC produkce může vzrůst až 8-krát za předpokladu, že je
dostatečný přísun Fe
• symptomatologie ale velmi záleží na rychlosti s jakou anemie
vznikla!!!
Klasifikace anemií
• morfologická
• počet Ery
• velikost Ery
• normo-, mikro- a makrocytární
• abnormální tvar Ery
• např. sferocyty, eliptocyty, poikilocyty, …
• hemoglobinizace
• normo- a hypochromní
• patogenetická
• (1) ze snížené produkce
• hypo-/aplastické
• nedostatek kofaktorů
• Fe (sideropenická)
• B12 a foláty (megaloblastové)
• důsledek karence
• atrofická gastritida (perniciózní anemie) nebo m.
Crohn
• neefektivní erytropoeza
• nedostatek nebo rezistence k erytropoetinu
• anémie chronických chorob
• cytokiny indukovaná
• (2) ze zvýšených ztrát
• posthemorhagické (>500ml)
• akutní a chronická
• hemolytické
• korpuskulární
• poruchy membránay Ery
• hemoglobinopatie
• thalasemie
• enzymopatie
• extrakorpuskulární
• toxické
• autoimunitní (protilátky)
• infekční (malárie)
METABOLISMUS ŽELEZA
SIDEROPENIE VS. HEMOCHROMATÓZA
Metabolizmus Fe a jeho poruchy
• železo je součástí
• hemu
• enzymů
• např. oxidázy, katalázy, peroxidázy, akonitázy,
ribonukleotidreduktázy, cytochromů a syntázy oxidu dusnatého
• a tím pádem se účastní
• transportu kyslíku
• mitochondriální energetiky
• buněčné proliferace
• nutné k přechodu buněk z G1 do S fáze buněčného cyklu
• imunitních reakcí
• např. tvorba ROS v makrofázích
• volné Fe velmi reaktivní katalyzuje
Fentonovu reakci
• Fe2+ + H2O2  Fe3+ + OH + OH•
kvůli minimalizaci negativních účinků je většina železa
v komplexované formě
• s anionty organických kyselin
• ve ferroproteinech
• ve skladové formě jako ferritin (případně hemosiderin)
• protože neexistuje mechanizmus vylučování železa
z těla, je absorpce ve střevě za fyziologických
okolností přísně regulována
Bilance Fe
• u dospělého 35 – 45mg železa/kg tělesné váhy
• 60 – 70% je v erytrocytech jako součást Hb
• 10% v myoglobinu, cytochromu a v dalších enzymech obsahujících
železo
• 20 – 30% tvoří zásobní železo (feritin a hemosiderin v hepatocytech
a makrofázích)
• množství železa v těle dospělého člověka zůstává během života
konstantní, je udržováno rovnováhou mezi příjmem a ztrátami
železa
• běžnou potravou přijímá člověk denně 10 - 20mg
• do vnitřního prostředí se dostane pouze 5 – 10%
• průměrné denní ztráty u mužů jsou 0.5-1mg a 1-2mg u žen
• příjem železa (anorganické a hemové)
• probíhá v duodenu a proximálním jejunu
• zdrojem železa je potrava
• cirkulace železa a příjem železa buňkami
• transferin - 2 vazebná místa pro Fe3+
• za normálních podmínek (saturace kolem 30%) je poměr diferického
a monoferického transferinu 1:2
• receptor pro transferin (TfR1 a 2) na buněčné membráně umožňuje
příjem železa do buňky regulovaný jeho momentální potřebou
• nejvíce se vyskytuje na membránách buněk tvořících hemoglobin
(erytroblasty) nikoliv však na zralých erytrocytech
• skladování a recyklace
• hlavním místem skladování železa jsou játra (hepatocyty) a
retikuloendoteliální systém (RES)
• buněčný a sérový feritin (qž 4000 atom; Fe)
• hemosiderin (degr. produkt)
• vylučování
• neexistuje fyziologický mechanizmus exkrece železa
• deskvamací buněk sliznice GIT
• u žen menstruační krvácení
Absorpce železa a uvolnění z enterocytu
• probíhá v duodenu a začátku jejuna
• nehemové železo
• redukce z Fe3+ na Fe2+
• divalent metal transporter 1 (DMT1)
• hemové železo
• absorpce neúplně popsaná (heme transporter)
• kvantitativně důležitější
• v enterocytu uvolnění železa hemoxygenázou
• v enterocytu
• součást feritinu nebo tzv. labilní pool železa
(komplex s citrátem)
• export z buňky
• ferroportin
• hephaestin – oxidace z Fe2+ na Fe3+
• v krvi
• vazba na tranferin
• transferinový receptor 1 zajišťuje vstup železa do
buňky
• na všech buňkách
• existuje také transferinový receptor 2
• exprese omezená na hepatocyty a erytroblasty
• uplatňuje se při regulaci metabolizmu železa
Změny v průběhu maturace enterocytu
Post-transkripční regulace homeostázy Fe v buňce
• na železe závislá vazba IRP (iron
regulatory proteins) na IRE (iron
responsive elements), které se
nachází v 5‘ nebo 3‘ oblastech
mRNA různých genů účastnících se
regulace metabolizmu železa
• málo železa v buňce  vazba IRP na
IRE
• mRNA feritinu  zablokování
translace, tvoří se málo feritinu when
iron storage is not required
• zvýšená exprese transferinového
receptoru 1 – zvýšený příjem železa
buňkou
• je-li železa v buňce dost, situace je
opačná
[Pereira S. Magnetic reporter genes for MRI-based stem cell tracking
2015]
Systémová homeostáza železa
• centrálním regulátorem homeostázy
železa jsou játra
• hepatocyty produkují hormon hepcidin
• hepcidin
• peptid (25 aminokyselin) kontrolující
uvolnění železa do krve – způsobuje
degradaci membránového exportéru
ferroportinu
• zachycení železa v enterocytech,
makrofázích a hepatocytech
• transkripci hepcidinu zvyšuje
• cirkulující železo
• prozánětlivé cytokiny (IL-6, IL-1β)
• zadržení železa v makrofázích
• expresi hepcidinu inhibuje
• nedostatek železa
• anemie/hypoxie
Anderson GJ, Frazer DM. Am J Clin Nutr.
2017
Poruchy metabolizmu železa
• nedostatek železa (sideropenie)
• latentní – laboratorní známky snížení
• manifestní – mikrocytární anemie
• příčiny
• snížená absorpce – nemoci GIT
• achlorhydrie, snížení resorpční plochy (celiakie), záněty (Crohn)
• zvýšené ztráty
• krvácením, opět nejč. GIT (kolorekt. ca, ulcerózní kolitida,
polypy, hemoroidy), dále urogenitální trakt a hemoptýza
• přetížení železem (hemochromatóza)
• zvýšený parenterální přívod
• opakované transfúze
• nadměrná suplementace železem
• zvýšený rozpad erytrocytů
• např. hemolytické anemie (např. talasémie aj.)
• porucha regulace absorpce
• hereditární hemochromatóza
• autozomálně recesivní choroba (1:200 – 400 u severoevropské
populace)
• mutace v HFE genu (6.chromozom - MHC-I), nejč. C282Y a
H63D
Anemie chronických chorob
• = anemia of inflammation
• anemie doprovázející některé těžší
chronické choroby
• infekce, autoimunitní onemocnění
• některé nádory
• chronické onemocnění ledvin
• druhá nejčastější anemie
• po anemii z nedostatku železa
• většinou mírná až středně závažná,
normochromní a normocytární
• sérové železo je snížené
• sérový feritin je zvýšený
• multifaktoriální anemie spojená se
zvýšenou produkcí cytokinů,
hepcidinu a s abnormální
homeostázou železa
• patogenetické mechanizmy závisí na
příčině
• zvýšená produkce hepcidinu
• aktivovaná prozánětlivými cytokiny
• IL-6, IL-1β
• sekvestrace železa v makrofázích
• železo je důležité pro proliferaci
nádorových buněk i patogenů
• snížená erytropoéza
• hlavním mediátorem je IL-6
• indukuje transkripci feritinu, který vede k
retenci železa v buňkách
retikuloendotelového systému
• snižuje syntézu hemoglobinu
• nedostatečná produkce erytropoietinu
Nedostatek železa
• běžný nutriční deficit
• postihuje > 2 biliony lidí
celosvětově
• nedostatek železa
• snížené celkové množství železa,
především zásobního
• anemie z nedostatku železa
• snížené celkové množství železa
v těle + přítomnost anemie
• etiologie nedostatku železa
• nízký příjem
• malnutrice, vegetariáni/vegani
• zvýšené nároky
• růst, puberta
• těhotenství, kojení
• snížená střevní absorpce
• gastrektomie, bariatrické zákroky
• atrofická gastritida, celiakie
• infekce H. pylori
• někt. léky (např. inhibitory
protonové pumpy)
• chronické krevní ztráty
• střevní parazité
• krvácení z GITu
• pravidelní dárci krve
Anemie z nedostatku železa (=sideropenická)
• nejrozšířenější typ anemie v
populaci
• přibližně 50 % všech anemií
• hypochromní mikrocytární
anemie
• vzniká po vyčerpání zásob železa
• v makrofázích z kostní dřeně chybí
barvitelné železo
• chronická a často
asymptomatická
• symptomy
• únava, slabost
• problémy se soustředěním
• snížená produktivita
• diagnostika
• snížený hemoglobin a hematokrit
• snížené sérové železo, feritin a
saturace transferinu (< 15%)
• feritin
• dobrá korelace s množstvím železa v
kostní dřeni
• standard v hodnocení stavu zásob
železa
• suplementace železa
• zvýšený počet retikulocytů po 5–7
dnech
Přetížení železem
• primární
• hemochromatóza
• způsobena mutacemi genů,
jejichž produkty se uplatňují
při transportu nebo regulaci
železa
• sekundární
• důsledek krevních transfuzí
• např. léčba β-talasémie
• hereditární hemochromatóza
• autozomálně recesivní porucha
metabolizmu železa
• relativně běžná v Severní Evropě
• HFE mutace C282Y je nejčastější příčinou
• excesivní akumulace železa
• 2-3x vyšší příjem
• často snížená exprese hepcidinu
• neschopnost organizmu snížit
absorpci železa
• ukládání železa v orgánech
• játra ( fibróza a cirhóza)
• srdce ( kardiomyopatie)
• pankreas ( diabetes mellitus)
• kůže ( pigmentace)
• klouby ( artritida)
• léčba
• odstranění železa - venepunkce
In summary …
NEMOCI BÍLÉ KREVNÍ ŘADY
„Bílé krvinky“ (4 000–10 000/mm3)
• poločas pouze několik hodin až dnů
• vlastnosti
• fagocytóza
• diapedéza (= prostup mezi buňkami kapilární stěny do místa poškození)
• chemotaxe (stimulovaná látkami z poškozených buněk nebo toxiny bakterií)
• adheze (= přilnutí k různým povrchům)
• rozdělení leukocytů
• granulocyty (členěná jádro, cytoplazma obsahuje barvitelné granuly)
• neutrofilní granulocyty
• první obranná linie těla (fagocytóza cizorodých látek), jejich granuly obsahují lysozym – enzym rozrušující povrch bakterií
• eozinofilní a bazofilní granulocyty
• zmnožují se při alergiích a parazitárních onemocněních
• agranulocyty (velké, nečleněné jádro, v cytoplazmě neobsahují barvitelná grana)
• monocyty:
• monocyty cirkulující v krvi se v tkáních se přeměňují na makrofágy (nespecifická obrana), jako fixované makrofágy jsou v
místech, kde hrozí infekce (plíce, játra, vazivo, okolí trávicí trubice...) , představují jednu z nejúčinnějších nespecifických
obran mechanismu a spolu s dalšími buňkami stimulují specifickou imunitu prezentací antigenů, soustava fagocytujících
makrofágů, nacházejících se ve tkáních se nazývá retikuloendoteliární soustava (pouze u savců)
• lymfocyty: schopnost tvořit protilátky nebo vyvolávat jejich tvorbu
• B-lymfocyty
• zajišťují humorální imunitu, při setkání s antigenem produkují protilátky, které se na antigen cizorodé buňky naváží a
takto označené buňky jsou fagocytovány
• T-lymfocyty
• zajišťují buněčnou imunitu proti cizorodým buňkám (mikroorganismům, transplantátům, nádorovým buňkám, buňkám
napadených viry), na svém povrchu mají receptory, na které se cizorodé buňky váží svými antigeny
Funkce = imunita
Patologie bílé krevní řady
• leukocytóza >10 000
• lymfocytóza: >5 000
• monocytóza: >800 nebo
>10% v diff.
• leukopenie: <4 000
• neutropenie: <1 500
• agranulocytóza: <500
• lymfopenie: <1 500
• eozinofilie: >600 nebo
>10% v diff.
• bazofilie: >100 nebo >1%
v diff.
Patologická proliferace krvetvorné tkáně (=
hematologické nádory)
• (1) myeloproliferační
syndromy
• myeloidní leukémie
• akutní (AML)
• chronická (CML)
• myelodysplastický syndrom
• různé formy (refrakterní)
anémie
• chronická myelomonocytární
leukémie
• polycythaemia vera
• primární trombocytémie
• myelofibróza
• mastocytóza
• (2) lymfoproliferační syndromy
• lymfatické leukémie
• z B i T řady (ALL, CLL)
• lymfomy
• Hodgkinův
• non-hodgkinské
• syndromy odvozené od
plazmatických bb.
(monoklonální gamapatie)
• mnohočetný myelom
(plazmocytom)
• Waldenströmova
makroglobulinemie
• primární amyloidóza
• onemocnění těžkých řetězců
Leukémie
KREVNÍ SKUPINY, KREVNÍ TRANSFUZE
A S NÍ SPOJENÉ PATOFYZIOLOGICKÉ
STAVY
Krevní skupiny
• označení povrchových antigenů
(aglutinogenů – sacharidů /
bílkovin) na povrchu erytrocytů
• AB0
• A (42), B (12), AB (8) 0 (38)
• přítomnost protilátek (aglutininů) proti
chybějícím antigenům
• důvod tvorby není znám – podobnost s
bakteriálními antigeny?
• Rh
• cca 40 antigenů, ale nejvýznačnějších
je pět antigenů uložených na třech
genech
• nejsilnější je antigen D; pokud je
antigen D přítomen na povrchu
červených krvinek, označuje se krev
jako Rh+, v opačném případě pak Rh−
• další (cca 50)
Dědičnost AB0 skupin
• ch. 9q34
• gen pro glykosyltransferázu
• 3 alely
• dominantní:
• A
• B
• recesivní:
• i (ii = sk. 0)
Hemoterapie
• transfuzní přípravky
• plná krev
• jen jako meziprodukt
• erytrocytární přípravky
• možná deleukotizace
• trombocytární přípravky
• čerstvě zmrazená plazma
• granulocytární přípravky
• krevní deriváty
• albumin
• imunoglobuliny
• koncentráty koagulačních faktorů
• koncentráty inhibitorů
Patologické situace v souvislosti s krevními
skupinami: transfuzní reakce
• AB0 inkompatibilita
• anti-A, -B jsou IgM
• rychlá, dramatická reakce
• další krevní antigeny (Rh,
Kidd, Kell, Duffy)
• IgG
• opožděná (IgG jsou méně aktivní
při aktivaci komplementu)
• po mnohočetných AB0
kompatibilních kr. transfuzích
Patologické situace v souvislosti s krevními skupinami:
Hemolytická nemoc novorozenců
• má podobný průběh jako transfuzní
reakce
• anti-Rh IgM produkované matkou
během 1. těhotenství neprochází
placentou a nepoškodí dítě
• po porodu prvního dítěte odstraní tyto
protilátky Rh+ antigen dítěte z oběhu
Rh- matky
• paměťové anti-Rh B-lymfocyty v
matčině oběhu produkují anti-Rh+ IgG
během následující gravidity
• IgG prochází placentou a poškodí plod
(hemolýza plodu)
• nutná prevence podáním anti-Rh
protilátek do 48 hodin po prvním
porodu
• předejde se senzibilizaci matky