Kalcium
Metabolismus, poruchy homeostázy
Patofyziologie kalcia
• 98% kalcia je deponováno v kostech
• 2% v cirkulaci – z toho polovina volné kalcium
(ionizované Ca2+)
• Posledně zmíněné aktivní
• 1% vázáno na proteiny
Mnohočetné biologické funkce kalcia
•Buněčná signalizace
•Neuronální transmise
•Svalové funkce
•Krevní srážení
•Enzymatický kofaktor
•Membránové a cytoskeletální funkce
•Sekrece
•Biomineralizace
Distribuce kalcia Struktura kosti (buněčná a
nebuněčná část)
Celkové tělesné kalcium - 1kg
99% v kosti
1% v krvi a tělních tekutinách
Intracelulární kacium
Cytosol
Mitochondrie
Jiné mikrosomy regulované pumpami
Kalcium v krvi - 10mg (8,5-10,5)/100 ml
Nedifundovatelné – 3,5 mg/100 ml
Difundovatelné – 6,5 mg/100 ml
Anorganická (69%)
Hydroxyapatit - 99%
3 Ca10 (PO4)6 (OH)2
Organická (22%)
kolagen (90%)
nekolagenní strukturální bílkoviny
proteoglykany
sialoproteiny
proteiny obsahující gla
a2HS-glycoprotein
Funkční komponenty
růstové faktory
cytokiny
Kalcium v krvi - 10mg/100 ml (2,5 mmol/l) Dieta
Nedifúzibilní – 3,5 mg /100 ml
Vázané na albumin – 2,8
Vázané na globuliny – 0,7
Difúzibilní – 6,5 mg/100 ml
Ionizované – 5,3
Komplexně vázané – 1,2 mg/100 ml
s bikarbonátem – 0,6 mg/1000 ml
s citrátem - 0,3 mg/100 ml
s fosfátem – 0,2 mg
jinak
Blízko k saturačnímu bodu
tkáňová kacifikace
ledvinné kameny
Kalcium v potravě
Mléko a mléčné výrobky
Dietní doplňky
Jiné potraviny
Jiné dietní faktory regulující
absorpci kalcia
Laktóza
Balance per day
Absorbce kalcia (0,4-1,5 g/100 ml) Mechanismy absorbce kalcia v GIT
Primárně v duodenu
15-20% absorbce
Adaptativní změny
nízký obsah kalcia v potravě
růst (+150 mg/100 ml)
těhotenství (+100 mg/ 100 ml)
laktace (+300 mg/100 ml)
Exkrece stolicí
Závislé na vitaminu D
Duodenum > jejunum > ileum
Aktivní transport přes buňky
Proteiny vážící kalcium (tzv.
kalbindiny)
Membránové struktury regulující
kalcium
iontové výměníky
Pasivní difúze
Regulace vápníku a kostního metabolismu
Minerály
Kalcium (Ca)
Fosfor (P)
Magnesium (Mg)
Orgánové systémy
Kosti
Ledviny
GI trakt
Jiné
Hormony
Kalcitropní hormony
Parathormon (PTH)
Kalcitonin (CT)
Vitamin D [1,25(OH2)D]
PTHrP
Jiné hormony
Gonadální a adrenální steroidy
Thyreoidní hormony
Růstové faktory a cytokiny
Homeostáza kalcia
 Resorpce kosti
 Absorpce ve střevě
 Excrece ledvinami
9
Homeostáza kalcia
Parathyroidní hormon
1,25 DHC - Vitamin D
Kalcitonin
10
Kontrola hladin Ca2+
Hormon Efekt Bone Gut Kidney
PTH  Ca2+  Po4
Zvyšuje
Osteoclasty
Nepřímo via
Vit. D
Ca reab.
Po4 exr.
Vitamin D3  Ca2+  Po4 Nepřímý efekt
 Ca2+  Po4
absorption
Nepřímý
efekt
Kalcitonin  Ca2+  Po4
Inhibuje
Osteoclasty
Nepřímý efekt
Ca2+ & Po4
excrece
11
Regulace Ca2+ v ECT
• Příštítná tělíska detekují hladinu
kalcia v ECT pomocí kalciumsensing
receptoru - CaSR
• člen rodiny G protein-coupled
receptor se sedmi hydrofilními
transmembránovými helixy,
zakotvenými v plasmatické
membráně.
Exprese kalciového senzoru
• Buňky parathyreoidey, C buňky
štítné žlázy (řízení produkce PTH a
kalcitoninu).
• Buňky ledvin, osteoblasty,
hematopoetické buňky, slizniční
buňky GIT.
• Všechny tyto buňky tak reagují na
hladinu kalcia v krvi.
Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism volume 3, pages122–133(2007)
Funkční souvislosti senzoru pro kalcium
• CaSR se nachází v celém tubulárním systému
• CaSR v tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky může
odpovídat na zvýšenou hladinu kalcia v ECT aktivací fosfolipázy A2, což
povede k redukci aktivity kotransportéru Na/K/2Cl a aktivity apikálního
kanálu pro K+ a k redukci paracelulární rebsorbce kalcia a magnézia.
• Nárůst kalcia v ECT antagonizuje efekt PTH na tento segment nefronu, takže
kalcium zde samo spolupracuje na udržení vlastní homeostázy. Inhibice
reabsorbce NaCl a ztráta NaCl do moči u závažné hyperkalcémie pak může
vést k hypovolémii.
Journal of Translational Medicine volume 9, Article number: 201 (2011)
Aktivace kalciového senzoru má dva hlavní
signálně transdukční efekty:
• Aktivaci fosfolipázy C, která vede
k aktivaci druhých poslů
diacylglycerolu a inositol
trisfosfátu.
• Inhibici adenylát cyklázy, která
vede ke snížení intracelulární
koncentrace cAMP.
• Senzor může aktivovat také
mitogenem aktivované protein
kinázy (MAPK)
Schéma idealizované savčí buňky s lokalizací hlavních mechanismů zajišťujících homeostázu Ca.
PM Ca2+ channels, generic plasma membrane Ca2+ channels (voltage-, ligand- or second
messenger–operated);
GPCR, G protein–coupled receptor; PLC, phospholipase C; PIP2,
phosphatidylinositol 4,5 bisphosphate; DAG, diacylglycerol; GFR, growth
factor receptor; ATP2C1, Golgi-resident Ca2+ ATPase; cADPR, cyclic ADP
ribose; CICR, Ca2+ induced Ca2+ release; Mt, mitochondrion.
Kalcium-fosfátová rovnováha
Distribuce kalcia, fosforu a hořčíku
Celkový obsah
v těle, g
%
v kostech
%
v měkkých
tkáních
Kalcium 1000 99 1
Fosfor 600 85 15
Hořčík 25 65 35
Magnesium
• Magnesémie ovlivňuje
negativně zpětnovazebně
sekreci PTH
• Míra aktivace sekrece je
však až 3x menší než v
případě kalcia
Kidney International
Volume 82, Issue 11, 1 December 2012
Kalcium-fosfátová rovnováha
• Role FGF-23
• FGF23 je hormon,
• Predominatně produkován
osteoblasty/osteocyty
• major functions are to inhibit renal tubular
phosphate reabsorption and suppress
circulating 1,25(OH)2D3 levels by
decreasing Cyp27b1-mediated formation
and stimulating Cyp24-mediated
catabolism of 1,25(OH)2D3.
• hlavní funkcí je inhibice renální tubulární
reabsorpce fosfátů a potlačení cirkulačních
hladin 1,25(OH)2D3 snížením tvorby
Cyp27b1 a stimulací katabolismu
1,25(OH)2D3 zprostředkované Cyp24.
Alterovaná buněčná homeostáza kalcia a příklady
Bazální
Ca++
i
Odpověď Ca++
i
na stumulaci
Příklad Typ
Postupně
stoupající
=/ MI, buněčná smrt indukovaná
toxinem, akutní pankreatitida
Acutní
Zvýšené,
stabilní
 Hypertenze Chronický
 Idiopatické srdeční selhání Chronický
Normální
stabilní
 Alzheimerova nemoc Chronický
 Chronické zánětlivé nemoci (M.
Crohn, RA)
Chronický
Parathormon (PTH)
• zvyšuje hladinu kacia v krvi 3 hlavními
způsoby:
• Stimuluje produkci biologicky aktivní formy
vitaminu D ledvinami.
• Podporuje mobilizaci kalcia a fosfátů z kosti.
K zachování kalcium fosfátového součinu
podporuje vylučování fosfátů ledvinami
(fosfaturický efekt).
• Maximalizuje tubulární reabsorbci kalcia v
ledvinách, což vede k minimálním ztrátám
kalcia močí (u zdravých ledvin).
• PTH je peptid o 84 AK, jehož bioaktivita je dána 34 AK na NH2terminální
konci.
• Hlavním regulátorem sekrece PTH z parathyreoidey je obsah kalcia v
extracelulární tekutině (ECT).
• Vztah mezi kalciem v ECT a sekrecí PTH je řízen podle inverzní
sigmoidální křivky charakterizované maximální sekreční rychlostí pří
nízkém kalciu v ECT , "set pointem„ , což je hodnota kalcia v ECT, která
snižuje PTH na polovinu maxima, a minimální sekreční rychlostí při
vysokých hladinách kalcia v ECT.
Parathormon (PTH)
• Nárůst kalcia zvyšuje degradaci PTH, pokles hladin kalcia v ECT povede
k poklesu intracelulární degradace PTH, takže dochází k sekreci více
bioaktivních (nedegradovaných) molekul PTH.
• Bioinaktivní fragmenty PTH, které se mohou tvořit i v játrech, jsou
štěpeny v ledvinách.
• Nízké hladiny kalcia v ECF vedou ke zvýšení transkripce genu pro PTH
a ke zvýšení stability mRNA pro PTH.
• Chronická hypokalcémie může vést k proliferaci parathyreoidey a ke
zvýšení její sekreční kapacity.
• PTH - malý vliv na modulaci kalciových toků v proximální tubulu,
kde se reabsorbuje 65% filtrovaného kalcia v rámci celkového
objemu transportu solutů, jako je Na+ a voda.
• PTH se váže na svůj receptor, PTH/PTHrP receptor typu I (PTHR),
transmembránový G protein-coupled protein, který uskutečňuje
signální transdukci jak cestou adenulátcyklázy (AC), tak cestou
fosfolipázy C. Stimulace AC s tvorbou cAMP je zřejmě hlavním
mechanismem, kterým PTH způsobuje internalizaci kotransportéru
Na+/Pi- (anorganický fosfát) typu II, což vede poklesu reabsorbce
fosfátů a k fosfaturii.
• Asi 20% filtrovaného kalcia se reabsorbuje v kortikálních tlustých
částech vzestupných ramének Henleovy kličky
• 15% se reabsorbuje v distálních tubulech, po vazbě PTH na PTHR,
prostřednictvím signální transdukce přes cAMP.
• V tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky se
zvyšuje aktivita Na/K/2Cl kotransportéru, který řídí reabsorbci NaCl
a stimuluje také paracelulární reabsorbci kalcia a magnézia.
1. Účinky na ledvinu
1. Účinky na ledvinu
V distálním tubulu PTH zase ovlivní transcelulární
transport kalcia. Tento proces zahrnuje několik
kroků:
• přesun luminálního Ca2+ do renální tubulární
buňky kanálem „transient receptor potential
channel“ (TRPV5)
• translokaci Ca2+ přes tubulární buňku od
apikálního k bazolaterálnímu povrchu
prostřednictvím proteinů jako kalbindin-D28K
• aktivní vyloučení Ca2+ z tubulární buňky do krve
cestou výměníku Na+ /Ca2+ (NCX1).
PTH zjevně stimuluje reabsorbci Ca2+ v distálním
tubulu zvýšení aktivity NCX1 mechanismem
závislým na cAMP.
1. Účinky na ledvinu
• PTH může po vazbě na PTHR stimulovat také 25(OH)D3-1-alfa
hydroxylázu, což vede ke zvýšení syntézy 1,25(OH)2D3.
PTH může také inhibovat reabsorbci Na+ a HC03- v proximálním
tubulu inhibicí
• Na+/H+ výměníku apikálního typu 3,
• Na+/K+-ATPázy na bazolaterální membráně
• Na+/Pi--kotransportu na apikální straně proximální tubulární
buňky.
2. Účinky na kost
• V kosti se vyskytují PTHR na buňkách osteoblastického fenotypu, které jsou
mezenchymálního původu, nevyskytují se na osteoklastech původu
hematogenního.
• V postnatální době je hlavní fyziologickou rolí PTH udržovat normální
kalciovou homeostázu podporou osteoklastické resorbce kosti a
uvolňováním kalcia do ECT.
• Tento účinek PTH na zvyšující se osteoklastickou resorbci kosti je nepřímý,
prostřednictvím PTHR na pre-osteoblastických stromálních buňkách a
podporou produkce RANKL (receptor activator of NFkappaB ligand), což
je člen rodiny tumor necrosis factor.
2. Účinky na kost
• Jako důsledek zvýšení kapacity pro RANKL
vstupovat do interakce se svým receptorem
(RANK) na buňkách osteoklastického původu
se snižují hladiny solubilního „decoy“
receptoru pro RANKL, tzv. osteoprotegerinu v
krvi.
• Mnohojaderné osteoklasty vznikají z
hemotogenních prekurzorů
(monocyty/makrofágové linie) a proliferují a
diferencují se v monojaderné prekurzory,
nebo fúzují a tvoří mnohojaderné osteoklasty.
Ty mohou být aktivovány do podoby
osteoklastů resorbujících kost.
• RANKL mohou řídit mnohé z těchto
proliferačně/diferenciačně/fúzně/aktivačních
kroků ve spolupráci s cytokiny a monocytecolony
stimulating faktorem (M-CSF).
Hyperparathyreoidismus - primární
• Adenom příštítných tělísek – solitární
• 70 – 80% primárních
• Idiopatická primární hyperplazie PT
• Karcinom PT – vzácný
• Familiární hyperparathyreoza
• Mnohočetné adenomy (MEN)
• Familiární benigní hypokalciurická hyperkalcemie
• Těžká novorozenecká primární hyperparathyreoza
• Inaktivační mutace pro CaSR - AR
Hyperparathyreoidismus - sekundární
• Renální insuficience
• Hypovitaminoza D
• Malasorpční syndromy
• Celiakie
• Poruchy sekrece žluči a pankreatické šťávy
Hypoparathyreoidismus - primární
• Poškození příštítných tělísek při operaci štítné
žlázy
• Radiace
• Poškození u metabolických onemocnění
• Wilsonova choroba – defekt metabolismu Cu
• hemochromatóza – defekt metabolismu Fe
• Autoimunitní hypoparathyreoidismus
• Postupný pokles funkce
• Kongenitální familiární hypoparathyreoidismus
• AD, AR a X-vázaná porucha
• DiGeorgův syndrom
• aplazie příštítných tělísek
• Po odstranění nádoru
Hypoparathyreoidismus - sekundární
• Deficit hořčíku/hypomagnesemie –
chornický!
• Hypervitaminoza D
• z důvodu útlumu PTH sekrece díky vysoké
hladině Ca !
• Zvýšená produkce PTHrP
• hladina samotného PTH je nízká!
Hypoparathyreoididmus
• Snížení PTH
- Hypokalcemie
- Vzestup nervosvalové dráždivosti
- Parestezie
- Spazmy a kontrakce
- hyperfosfatemie
PTH vs FGF 23
Regulation produkce a působení humorálních
mediátorů na homeostázu kalcia
V regulaci sekrece PTH se účastní také další faktory jako
katecholaminy a jiné biogennní aminy, prostaglandiny, kationty
(např. lithium a magnézum), fosfáty a transforming growth
factor alfa (TGFa).
Vitamin D (kalcitriol)
Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation
Holick, M. F. J. Clin. Invest. 2006;116:2062-2072
Nomenklatura
Vitamin D
Ergocalciferol (vitamin D2)
Cholecalciferol (vitamin D3)
25-hydroxyvitamin D [25(OH)D]
Ercalcidiol [25(OH)D2]
Calcidiol [25(OH)D3]
1,25-dihydroxyvitamin D [1,25(OH)2D]
Ercalcitriol [1,25(OH)2D2]
Calcitriol [1,25(OH)2D3]
Vitamin D receptor agonist (synthetic analogues)
Paricalcitol [19nor,1,25(OH)2D2]
Maxacalcitol [22oxa,1,25(OH)2D3]
Vitamin D receptor agonist prodrugsa
Doxercalciferol [1(OH)D2]
Alfacalcidol [1(OH)D3]
Buněčný transport vápníku
• transcelulární transport vyvolán
interakcí mezi rodinou proteinů,
které zahrnují kalmodulin, kalbindin,
integrální membránový protein a
alkalickou fosfatázu; poslední tři jsou
závislé na vitaminu D.
• Cytoskeletální interakce jsou
pravděpodobně také důležité pro
transcelulární transport. Výstup z
buňky je regulován membránovými
strukturami podobnými strukturám,
které zprostředkovávají vstup.
Pharmacological Reviews April 2017, 69 (2) 80-92;
Genová transkripce iniciovaná 1,25(OH)2D
• 1,25(OH)2D vstupuje do cílových buněk a váže se na jejich receptor VDR.
• VDR vytváří heterodimery s RXR. Vazba zvýší afinitu heterodimeru k responznímu
elementu pro vitamin D, což je specifická sekvence nukleotidů v promotoru genů
responzivních na vitamin D.
• Po vazbě na VDRE se do příslušné oblasti DNA stěhují koaktivátory tohoto komplexu.
• Transkripce vede k produkci mRNA, která se přepíše v příslušný protein.
Immunity and Inflammation in Health and Disease, 2018
Non-genomic actions of vit D
• Kromě aktivit regulace genů vykazuje
vitamin D také rychlé negenomické účinky
prostřednictvím receptorů na buněčném
povrchu.
• VDR je vyžadován pro rychlé negenomické
účinky 1,25(OH)2 D3 na chloridové a
vápníkové kanály v osteoblastech.
• VDR byl lokalizován na plazmatických
membránách střevních, plicních,
ledvinových buněk a osteoblastů, kde se
účinně váže 1,25(OH)2 D3
BioMed Research International 2015:1-11
Degradace
• Probíhá v ledvinách, játrech, kostech a střevě
• Konjugací s kys. Glukuronovou, sulfatací a hydroxylací (pozice 23, 24,
26)
• Produkty jsou vyloučeny močí a žlučí
• 24-hydroxyláza
• 1,24,25-(OH)3-D - Neaktivní metabolit
• 24,25-(OH)3-D – aktivní forma, v plazmě
Regulace 1-alfa hydroxylázy (CYP27B1)
• vyskytuje se hlavně v
proximálních tubulárních
buňkách ledvin a její aktivita
je pozitivně regulována
parathormonem (PTH), PTHrelated
proteinem (PTHrP),
kalcitoninem, růstovým
hormonem (GH) a
inzulínovým růstovým
faktorem I (IGF- I)
• negativně prostřednictvím
FGF23 a klotho nebo
minerály - negativní regulace
hladinami kalcia a fosfátu.
Handbook of Clinical Neurology, 2014
Vitamin D a imunita
• VDR i RXR jsou exprimovány v několika
typech buněk, např. keratinocytech,
fibroblastech, monocytech, makrofágech,
DC a T lymfocytech
• modulují složky vrozené imunity, jako je
proliferace/vývoj imunitních buněk a
produkce zánětlivých cytokinů
• vitamin D inhibuje diferenciaci a funkci
Th1 buněk, které se podílejí na aktivaci
makrofágů a zánětlivých odpovědí, a
Th17 buněk Front. Immunol., 12 October 2015
Country (health
authority) United States and Canada (IOM) Europe (EFSA)
Germany, Austria
and Switzerland
(DACH) UK (SACN)
Nordic European
countries (NORDEN)
DRV/DRI EAR RDA AI AI RNI RI
Target 25(OH)D in
nmol/L
40 50 50 50 25 50
Age group Vitamin D intakes in µg (international units, IU) per day (1 µg = 40 IU)
0–6 months 10 (400) 10 (400) 8.5–10 (300–400)
7–12 months 10 (400) 10 (400) 10 (400) 8.5–10 (300–400) 10 (400)
1–3 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
4–6 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
7–8 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
9–10 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
11–14 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
15–17 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
18–69 years 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
70–74 years 10 (400) 20 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
75 years and older 10 (400) 20 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 20 (800)
Pregnancy 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
Lactation 10 (400) 15 (600) 15 (600) 20 (800) 10 (400) 10 (400)
Dietary reference values (DRV)/dietary reference intakes (DRI) for vitamin D (reproduced from Pilz et al. (81) under the terms of the CC Attribution 4.0 International (CC BY 4.0) licence).
IOM, Institute of Medicine; EFSA, European Food Safety Authority; DACH, Germany, Austria and Switzerland; SACN, Scientific Advisory Committee on Nutrition; EAR, Estimated Average Requirement; RDA,
Recommended Dietary Allowance; AI, Adequate Intake; RNI, Reference; Nutrient Intake; RI, Recommended Intake; 25(OH)D, 25-hydroxyvitamin D.
Deficit vitaminu D
• U dětí křivice-deformace dlouhých kostí v důsledků zvýšené měkkosti
kostí.
• U dospělých osteomalácie.
• Genetické defekty ve VDR (syndromy hereditární resistence na
vitamin D).
• Vážná onemocnění jater a ledvin.
• Nedostatečná expozice slunečnímu záření
Deficit vitaminu D
•Sunscreeny (SPF více než 8) efektivně blokují syntézu
vitaminu D v kůži. Obvykle vyrovnáno kvalitní výživou.
•Toxicita vitaminu D: ani excesivní expozice slunci
nevede k nadměrné produkci vitaminu D. Je však
možno se předávkovat suplementací.
Příčiny křivice/osteomalácie
• Nedostatek vápníku a/nebo fosfátů
• Malabsorpce vápníku a/nebo fosfátů v GIT
• Celiakie, Crohnova choroba
• Látky bránící vstřebávání (př. vazba na vlákninu)
• Zvýšené ztráty vápníku a/nebo fosfátů v ledvinách
• Porucha procesu mineralizace
Křivice z deficitu vitamínu D
• Nedostatek vitamínu D ve stravě
• Nedostatečné vstřebávání vitamínu D v GIT
• Nedostatečná tvorba vitamínu D v kůži
Křivice z poruch aktivace a účinku vitamínu D
• Jaterní nebo renální selhání
• Mutace genu pro 25-hydroxylázu (CYP2R1) - raritní
• Vitamín D dependentní křivice typu I
• Mutace v genu pro 1-alfa-hydroxylázu (CYP27B1) - AR
• Nedostatečná přeměna kalcidiolu na kalcitriol
• Vitamín D dependentní křivice typu II
• Tkáně neodpovídají na vitamín D
• AR defekt receptoru pro vitamín D
Křivice ze ztráty fosfátů
• Familiární hypofosfatemická křivice
• Ztráty fosfátů močí
• Vitamín D rezistentní rachitis – neodpovídají na léčbu vitamínem D
• X-vázaná hypofosfatemická křivice – mutace v PHEX vede k hromadění FGF23
• AD hypofosfatemická křivice – mutace v genu pro FGF23
• AR hypofosfatemická křivice – mutace v genu pro DMP1 (nukleární protein zubní a kostní
tkáně) – postižení mineralizace osteoidu, hromadění FGF23
• Tubulopatie s hyperfosfaturií
• Získané stavy
• Diuretika
• Hyperparathyreoza
• PTHrP
Parathyroid Hormone Relation Peptide (PTHrP)
• PTHrP byl objeven jako mediátor syndromu "humoral hypercalcemia of
malignancy" (HHM).
• Při tomto syndromu dochází u různých typů rakovin, obvykle v
nepřítomnosti kostních metastáz, k produkci látek podobných PTH, které
mohou způsobit biochemické abnormality jako
• Hypercalcémie
• Hypofosfatémie
• Zvýšená exkrece cAMP močí
• Tyto účinky se podobají účinku PTH, ale objevují se v nepřítomnosti
detekovatelných cirkulujících hladin PTH.
Genetické rodiny PTH a PTHrP: PTHrP, PTH a TIP39 jsou zřejmě
členy jedné genetické rodiny. Jejich receptory PTH1R a PTH2R jsou
7 transmembránovými G protein-coupled receptory.
Účinky PTHrP
• PTHrP působí na
• Iontovou homeostázu
• Relaxaci hladkých svalů
• Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu.
• Normální kalciovou homeostázu ve fetálním období
• Většina fyziologických efektů se děje způsobem parakrinním/autokrinním.
• V dospělosti je homeostáza Ca a P pod vlivem PTH, zatímco hladiny PTHrP jsou u
zdravých dospělých velmi nízké až nedetekovatelné. To se mění při vzniku
neoplasmat konstitutivně produkujících PTHrP, kdy PTHrP napodobuje účinky
PTH na kost a ledviny a rozvíjející se hyperkalcémie inhibuje endogenní sekreci
PTH.
Účinky PTHrP na
• Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu v mnohých fetálních i dospělých
tkáních. Největší účinky má na kost. Největší změny na chrupavčitých
růstových ploténkách, kde v nepřítomnosti PTHrP dochází k redukci
proliferace chondrocytů s akcentací diferenciace a apoptózy chondrocytů
• Normální vývoj chrupavčité růstové ploténky. Ve fetálním období PTH
hraje dominantně anabolickou roli ve vývoji trabekulární kosti. PTHrP
reguluje vývoj růstové ploténky. Postnatálně PTHrP jako
parakrinní/autokrinní regulátor přebírá anabolickou roli pro homeostázu
kosti, kdežto PTH především udržuje hladinu Ca++ v ECT prostřednictvím
resorbce kostí.
Produkce látek resorbujících kost nádorem. Nádorové buňky uvolňují proteázy, které mohou
podporovat progresi tumoru přes nemineralizovanou matrix. Tyto buňky mohou uvolňovat také
PTHrP, cytokiny, eicosanoidy a růstové faktory ( EGF), které mohou stimulovat osteoblastické
stromální buňky k tvorbě cytokinů jako M-CSF a RANKL. RANKL se může vázat na svůj receptor
RANK na osteoklastických buňkách a zvyšovat produkci a aktivaci mnohojaderných osteoklastů,
které jsou schopny resorbovat mineralizovanou kost.
Kalcitonin
• Hlavním zdrojem u savců jsou parafolikulární (C) buňky štítné žlázy.
Dále jiné tkáně-plíce, GIT.
• Peptid o 32 AK.
• Alternativní sestřih vede k produkci „calcitonin-gene-related peptide“,
který má funkce v nervovém systému av cirkulaci.
• Receptor pro kalcitonin opět členem rodiny 7-transmembranových G
protein-coupled receptorů
• Nejdůležitějším řídícím stimulem je extracelulární hladina ionizovaného kalcia.
Hypo/hyperkalcemie shrnutí
Hyperkalcemické nemoci
A. Endokrinní nemoci asociované s hypekalcémií
1.Endokrinní nemoci s naprodukcí PTH
•Primární sporadickýc hyperparathyroidismus
•Primary familiární hyperparathyroidism
•MEN I (multiple endocrinal neoplasma)
•MEN IIA
•Familial hypocalciuric hypercalcemia (FHH)
•Neonatal severe hyperparathyroidism (NSHPT)
•Hyperparathyroidism - Jaw Tumor Syndrome
•Familiární izolovaný hyperparathyroidism
2.Endokrinní nemoci bez nadprodukce PTH
•Hyperthyreoidism
•Hypoadrenalism
•Jansenův syndrome
Hyperkalcemické nemoci
B. Malignancy-Associated Hypercalcemia (MAH)
1.MAH se zvýšeným PTHrP
•Humorální hypekalcémie při malignitě
•Solidní tumory s metastázami do kostí
•Hematologické malignity
2.MAH se jinými zvýšenými systémovými faktory
•MAH se zvýšeným 1,25(OH)2D3
•MAH se zvýšenými cytokiny
•Ektopický hyperparathyroidism
•Mnohonásobný myelom
Hyperkalcemické nemoci
C. Zánětlivé nemoci způsobující hyperkalcémii
1.Granulomatózní nemoci
2.AIDS
D. Nemoci neznámé etiologie
1.Williams Syndrome
2.Idiopathic Infantile Hypercalcemia
E. Léky indukované
Thiazidy
2.Lithium
3.Vitamin D
4.Vitamin A
5.Estrogeny a antiestrogeny
6.Intoxikace aluminiem
7.Milk-Alkali Syndrome
Manifestace Hyperkalcémie
Akutní Chronická
Gastrointestinální Anorexie, nausea, zvracení Dyspepsie, obstipace,
pancreatitis
Renální Polyurie, polydypsie Nefrolitiáza, nefrokalcinóza
Neuromuskulární Deprese, zmatenost,
poruchy vědomí
Slabost
Srdeční Bradykardie, AV-blok 1.
stupně
Hypertenze
blok, zvýšená citlivost na
digitalis
Klinické příznaky při hypokalcémii
Neuromuskulární postižení
•Chvostkův příznak
•Trousseauův příznak
•Parestezie
•Tetanie
•Křeče (ložiskové, petit mal, grand mal)
•Únava
•Úzkost
•Svalové záškuby
•Polymyositis
•Laryngeální spasmus
•Bronchiální spasmy
Mentální stav při hypokalcémii
• Zmatenost
• Dezorientace
• Psychóza
• Psychoneuróza
Ektodermální změny při hypokalcémii
• Suchá kůže
• Zhrubělé vlasy
• Štěpivé nehty
• Alopecie
• Hypoplazie skloviny
• Zkrácené kořeny premolárů
• Opožděné prořezávání zubů
• Zvýšená kazivost zubů
• Atopický ekzém
• Exfoliativní dermatitis
• Psoriasis
• Impetigo herpetiformis
Postižení hladké svaloviny
•Dysfagie
•Bolest břicha
•Biliární kolika
•Dyspnoe
Oftalmologické manifestace hypokalcémie
• Subkapsulární katarakty
• Edém papily
Srdeční manifestace hypokalcémie
• Prodloužený interval QT
• Kongestivní srdeční selhání
• Kardiomyopatie
Děkuji vám za pozornost