Transplantace krvetvorných buněk u hematologických malignit - přehled problematiky a současné trendy Marta Krejčí Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno 13.3.2020 Logo Autologní a alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk: úvod do problematiky, současné indikace a trendy 7tisk 218780-gallery1-ktzur KRVETVORBA (HEMATOPOÉZA) üVysoce regulovaný proces produkce VŠECH krevních elementů (erytrocytů, leukocytů, krevních destiček) üVšechny krevní elementy vznikají z hematopoetických kmenových buněk (hematopoietic stem cell – HSC). üHematopoéza probíhá v komplexním mikroprostředí kostní dřeně, kde se nachází hnízda kmenových buněk. üHSC = 1 : 10 000 – 100 000 mononukleárních buněk kostní dřeně, má schopnost nekonečné sebeobnovy. üHSC má schopnost diferencovat do všech vývojových řad krevní tkáně = pluripotence, ale ne do buněk jiných tkání. obr4 üKrvetvorba vzniká z velmi malé populace pluripotentních kmenových buněk kostní dřeně, které jsou schopny jak sebeobnovy, tak postupné diferenciace do jednotlivých krvetvorných řad. üNezralé krvetvorné buňky nesou na svém povrchu antigenní strukturu CD34, což je jejich zásadní charakteristika. üNa základě přítomnosti znaku CD34 je možno tyto buňky snadno identifikovat a kvantifikovat pomocí speciálního flowcytometrického vyšetření (z krve či kostní dřeně). Krvetvorba, krvetvorné buňky kostní dřeně, periferní kmenové buňky – I Adam Z et al. Speciální onkologie, Galén 2010,417 stran. üMezi kostní dření a periferní krví je volná komunikace, obvykle v kostní dřeni převažují buňky vyzrávající, v periferní krvi buňky vyzrálé. üZa určitých okolností, jako je třeba regenerace kostní dřeně po podání chemoterapie nebo aplikace leukocytárních růstových faktorů, dochází k vyplavení krvetvorných buněk do periferní krve. üTakovému podnětu říkáme mobilizace a takto vyplavené buňky jsou většinou nazývány periferní kmenové buňky (peripheral blood stem cells, PBSC). Krvetvorba, krvetvorné buňky kostní dřeně, periferní kmenové buňky – II Adam Z et al. Speciální onkologie, Galén 2010,417 stran. Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HCT) üprocedura, kdy hematopoetické kmenové buňky dárce jsou podány příjemci s cílem nahradit krvetvorný systém üZdroje krvetvorných buněk – kostní dřeň, periferní krev, pupečníková krev üDva hlavní typy HCT: v autologní (dárce = pacient) v alogenní (dárce = sourozenec nebo vhodný nepříbuzný dárce) (Ljungman P et al., BMT 2010) Kryokontejnery dia PBSC vak Definice transplantace ( HCT) * 1868 - objevena funkce kostní dřeně – patologové z Německa a Itálie (Neeumann 1868, Bizzozero 1868) •1891 - Sequard a D’Arsenoval - dřeň perorálně u anémií; 1937 - Schretzenmayer - dřeň podkožně u parazitárních nemocí •1944 - Bernard - aplikace alogenní dřeně do dřeňové dutiny; 1948-1950 - první pokusy o transplantace po ozáření a chemoterapii •1950-1966 - celkem 417 transplantací kostní dřeně (přežili jen 3 pacienti) * 1965 - průlom v klinickém použití HCT – objev HLA systému (Dausset 1965) * 1969 - první „moderní“ alogenní transplantace od HLA identického sourozence v Leidenu, Nizozemí * 1971 – transplantační tým v Seattle – prof. E.D. Thomas (Nobelova cena 1990) * 1974 - založení Evropské společnosti pro transplantace kostní dřeně (European Society for Blood and Marrow Transplantation, EBMT) * 1978 - první transplantace periferních krvetvorných buněk * období 1970-1990 - z HCT se ve světě postupně stala běžná klinická disciplína * 1986 - zahájení programu transplantací krvetvorných buněk v ČR * 2020 – HCT je stále standardní léčebná metoda, narůstající počty výkonů ve světě i v ČR HCT – od historie k současnosti üTransplantace krvetvorných buněk: - převod štěpu krvetvorných buněk formou nitrožilní infúze příjemci. üTransplantaci předchází podání přípravného režimu; obvykle kombinace cytostatik ve vysokých dávkách (tzv. vysokodávkovaná chemoterapie) nebo kombinace cytostatik a celotělového ozáření. üNejčastější indikace k transplantacím krvetvorných buněk: hematologické malignity (90 %), ale transplantace krvetvorných buněk se provádějí i u jiných typů onemocnění, např. u aplastické anémie, některých solidních tumorů a dalších diagnóz. Transplantace – úvod I üAplikace vysokodávkované chemoterapie je toxická, její toxicita je hematologická a nehematologická. üPodání cytostatik ve vysokých dávkách by bez podání štěpu vedlo mimo jiné k ireverzibilní aplázii kostní dřeně pacienta. üHematologickou toxicitu pozitivně ovlivňuje právě podání štěpu krvetvorných buněk. üK přihojení štěpu krvetvorných buněk a postupné obnově krvetvorby dochází zpravidla do 2-3 týdnů po transplantaci periferních krvetvorných buněk, u krvetvorných buněk z kostní dřeně je tento interval o něco delší. Transplantace – úvod II üAutologní transplantace - pro transplantaci jsou použity krvetvorné buňky samotného pacienta. üAlogenní transplantace - pro transplantaci jsou použity krvetvorné buňky jiného člověka – vhodného zdravého dárce. üOptimální dárce může být příbuzný dárce (nejčastěji sourozenec), který má s pacientem shodné všechny důležité povrchové antigeny na leukocytech (tzv. HLA identický příbuzný dárce). Vhodným dárcem však může být i nepříbuzný dárce, nalezený v registrech dárců kostní dřeně (národních či mezinárodních). üV současné době se preferuje shoda 10 z 10 antigenů I. a II. HLA třídy (lokusy A, B, C, DR, DQ). V některých případech je akceptovatelná i shoda 9/10, případně 8/10 – zde však již vyšší riziko komplikací. Transplantace – úvod III üZákladní potransplantační komplikace: Ä toxicita přípravného režimu Ä selhání a rejekce štěpu Ä infekční komplikace Ä reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) - u alogenní transplantace Ä relaps/progrese základního onemocnění üAlogenní transplantace a přípravné režimy původně jen myeloablativní režimy, od 90. let 20. století i nemyeloablativní režimy nebo režimy s redukovanou intenzitou (reduced-intensity conditioning, RIC) üRIC režimy imunosupresívní účinek, nižší toxicita, nižší protinádorový efekt Transplantace – úvod IV File:HLA.svg pelvis 3 Zdroje krvetvorných buněk – kostní dřeň oblast vpichů a aspirací 11 14 1980 1970 1990 2020 1960 Progenitory v krvi u myší. Goodman a Hodgson, Blood 1962 Progenitory v krvi u člověka. McCredie, Science 1971 Použití PBSC pro AutoTx. Goldman, Lancet 1978 Vyplavení progenitorů po chemoterapii Richman, Blood 1976 Objev antigenu CD34. Civin, J Immunol 1984 Objev G-CSF. Welte, Proc Natl Acad Sci USA, 1985 První použití PBSC pro aloTx. Abrams, Blood 1980 Mobilizace PBSC GM-CSF. Socinski, Lancet 1988 Mobilizace pomocí G-CSF. Duhrsen, Blood 1988 AloTx pomocí PBSC po mobilizaci G-CSF. Weaver, Blood 1993 Schválení použití G-CSF u MUD. Lane, Transfusion, 1996 Periferní krvetvorné buňky (PBSC) - vývoj poznatků - PBSC v roce 2020: zdroj krvetvorných buněk u 90 % transplantací COBE Spectra Buffy coat (vrstva bílých krvinek) Centrifugační smyčka Separace PBSC cell Kryokontejnery dia PBSC vak • •Autologní •Vysoká protinádorová intenzita •Bez imunosuprese •Krátkodobé riziko infekcí •TRM < 5 % •(úmrtnost související s transplantací) •Relapsy onemocnění • •Alogenní •Hlavně imunosupresívní efekt •Dlouhodobá imunosuprese •Vyšší riziko infekcí •TRM 15-20 % •Nemoc z reakce štěpu proti hostiteli (GvHD) Autologní a alogenní transplantace - hlavní rozdíly - üŘídí se základní diagnózou üCílem je maximální protinádorový efekt üObvykle obsahuje alkylační látku –busulfan, melfalan, carmustin (BCNU), cisplatina, carboplatina, cyclofosfamid, thiotepa –proč? Efekt alkylační látky je nezávislý na fázi buněčného cyklu üKombinace s celotělovým ozářením –lymfatické malignity Přípravný režim - základy Intenzita Toxicita Těžká až ireverzibilní nehematologická toxicita Těžká až ireverzibilní hematologická toxicita Léčebný efekt Střední hematologická toxicita Lehká hematologická toxicita Intenzita a toxicita přípravného režimu üCelotělové ozáření + cyklofosfamid (TBI/CY) - myeloablativní üBusulfan + cyklofosfamid (Bu/Cy) - myeloablativní üRežimy s redukovanou intenzitou –tzv. nemyeloablativní režimy, dominuje vysoká míra imunosuprese (obsahují fludarabin, ATG apod.) üBEAM –autologní transplantace u lymfomů üVysokodávkovaný melfalan –autologní transplantace u myelomu Typy přípravných předtransplantačních režimů -12 -11 -10 -9 -8 -7 -6 -5 -4 -3 -2 -1 0 Fludarabin 30 mg/m2 Cytarabin 2g/m2 Amsacrin 100 mg/m2 Cyklofosfamid (Cy) 40-60 mg/kg ATG 10-20 mg/kg TBI 4 Gy Profylaktické podání DLI: u pacientů v remisi AML od dne +120 po transplantaci (Schmid et al., JCO 2005; 23:5675-5687) GvHD profylaxe: cyklosporin A, mykofenolát mofetil, antithymocytární globulin Příklad sekvenčního podání chemoterapie a RIC režimu - FLAMSA/RIC protokol GvHD (graft versus host disease, reakce štěpu proti hostiteli) : üjedna z hlavních komplikací alogenní transplantace krvetvorných buněk ühlavní roli v etiopatogenezi rozvoje GvHD hraje kompatibilita mezi dárcem a příjemcem üantigeny příjemce jsou rozpoznány T lymfocyty dárce obsaženými v transplantátu üpodobně jako u těžké infekce, dochází k proliferaci a diferenciaci T lymfocytů, které atakují a snaží se eradikovat antigeny vlastní příjemci, dochází k tkáňovému poškození a rozvíjí se symptomy GvHD Komplikace alo-HSCT: GvHD üKlinický obraz velmi různorodý, rozvoj obvykle do dne +100 po alogenní transplantaci üV současné době definovány i další jednotky manifestující se i po dni +100 (perzistující, rekurentní či aGvHD s pozdním začátkem) üZpravidla postižení kůže, jater nebo sliznice části či celého zažívacího traktu (GIT symptomatologie) üVětšinou postižení více orgánů, ovšem orgány mohou být postiženy i izolovaně, v různých kombinacích a různě intenzívně Akutní GvHD * Třífázový proces: - fáze aferentní - fáze indukce a expanze - fáze efektorová * 1. fáze – poškození tkání příjemce, indukce zvýšení zánětlivých cytokinů – IL2, TNF, IL6; zvýšená exprese HLA antigenů a adhezívních molekul na povrchu antigen-prezentujících bb příjemce * 2. fáze – aktivace dárcovských T-lymfocytů * 3. fáze – cytotoxické poškození buněk příjemce s následnou klinickou manifestací GvHD bild_1 Etiopatogeneze akutní GvHD üStandardní kombinace cyklosporinu A (CsA) a methotrexatu (MTX) üDalší možnosti – kombinace CsA a mykofenolát-mofetilu, kombinace takrolimu a sirolimu üAnti-thymocytární globulin – důležitá součást přípravného režimu, profylaxe těžkých forem GvHD především u aloTx od nepříbuzných dárců üCsA: calcineurinový inhibitor s výrazným IS účinkem, spočívajícím v blokádě transkripce IL-2 a dalších cytokinů v aktivovaných T lymfocytech üNežádoucí účinky CsA: hypertenze, nefrotoxicita, HLP, třes, hirsutismus, hyperkalémie, hypomagnezémie Profylaxe akutní GvHD -možnosti üStandardní terapie první linie aGvHD: kortikoidy v dávce 2 mg/kg po dobu 7-14 dní, poté dávka snižována, terapie účinná u 50-60 % pacientů üSteroid-rezistentní GvHD ( stav, kdy nedojde k léčebné odpovědi na podání kortikoidů do několika dnů) - je obtížně terapeuticky zvladatelná a je spojena s vysokou morbiditou i mortalitou üLéčebná odpověď: kompletní či parciální remise (CR či PR) üCR – evidentní vymizení všech známek GvHD na všech postižených orgánech üPR – zlepšení celkového GvHD skóre (grade) o 1 stupeň, nebo zlepšení alespoň 1 orgánu o 1 stádium (stage) a nesmí přitom dojít ke zhoršení u jiných orgánů. Lze také definovat léčebnou odpověď pro jednotlivé orgány. üProgrese – zhoršení alespoň u 1 orgánu bez zlepšení na jiném Terapie akutní GvHD P1010014 P1010001 Akutní GvHD po alogenní transplantaci: postižení kůže a sliznic 1705185f1 Shapira MY et al. BMT 2005; 36:1097–1101. Steroid-refrakterní kožní GvHD po alogenní transplantaci üPrezentuje se různou závažností i klinickým průběhem, od postižení jednoho orgánu pro multisystémové postižení s vysokou mortalitou üSymptomy cGvHD mohou napodobovat autoimunitní onemocnění – systémový lupus erytematodes, Sjögrenův syndrom, sklerodermii či revmatoidní artritidu üZávažná cGvHD se léčí systémovou imunosupresí, vyskytuje se u 30-70 % pacientů po alo-HCT a léčba je často dlouhodobého charakteru Chronická GvHD (cGvHD) ü 1-2 neshody v I. a II. třídě HLA systému ü Předchozí akutní GvHD grade II a vyšší ü Periferní krvetvorné buňky oproti kostní dřeni ü Vyšší věk příjemce ü Dárce žena pro mužského příjemce ü Žena dárce po více graviditách ü Nepříbuzenský dárce oproti dárci sourozenci Rizikové faktory rozvoje chronické GvHD üPrůběh cGvHD je typicky protrahovaný, s opakovanými exacerbacemi, může trvat několik měsíců i několik let. üCílem léčby je přerušit destruktivní imunologický proces, zmírnit symptomy a zastavit progresi cGvHD do stádia ireverzibilního poškození orgánů. üSystémovou terapii podáváme u středních a těžkých forem cGvHD (dříve extenzívní), u lehké formy (limitovaná) často postačuje lokální léčba. üSoučástí tohoto přístupu je navození imunologické tolerance a snaha o postupné vysazení imunosupresívní terapie. Terapie cGvHD * Hledisko ekonomické – náklady na autologní HCT v řádu 105 Kč, náklady na alogenní HCT v řádu 106 Kč –(příklad z praxe: pacient po alogenní transplantaci si nechal poslat od své zdravotní pojišťovny roční finanční náklady: cena 4,5 miliónu Kč) * Hledisko medicínské – dosažení vyléčení nebo prodloužení trvání remise onemocnění * Hledisko etické – důraz na kvalitu života, optimální je plnohodnotný návrat do běžného života Proč se snažit dále zlepšit výsledky transplantací krvetvorných buněk? Úspěch versus neúspěch üSprávná indikace transplantace s využitím prognostických faktorů a skóre rizikovosti üOptimální načasování transplantace üSprávná volba přípravného režimu – snížení potransplantační toxicity ® RIC režimy (režimy s redukovanou intenzitou) üOvlivnění GvHD (reakce štěpu proti hostiteli) u alogenní transplantace – důraz na GvHD profylaxi - použití antithymocytárního globulinu; snaha o zlepšení terapie steroid-rezistentní GvHD üModifikace GvL efektu (reakce štěpu proti nádoru) – profylaktické podání DLI u rizikových pacientů s cílem zabránit relapsu nemoci Jak zlepšit výsledky transplantací? V roce 2014 byly dle EBMT registru v Evropě prováděny HCT v celkem 656 centrech v 47 zemích. Celkem provedeno 40 829 HCT u 36 469 pacientů za rok, z toho bylo w 15 765 alogenních (43 %) w 20 704 autologních (57 %) Transplantace u dětí – celkem 4400 výkonů ročně, tedy 11 % všech HCT, z toho 3279 alogenních a 1121 autologních. Transplantace krvetvorných buněk (HCT) * dlouhodobě efektivní a osvědčená léčebná modalita pro řadu získaných i vrozených onemocnění hematopoetického systému, onemocnění imunitního systému a vrozených enzymatických metabolických poruch. Passweg JR et al., BMT 2016 üMezinárodní doporučení – opakovaně aktualizována v EBMT (Ljungman 2010, Sureda 2015 –poslední 6.verze) üNárodní doporučení v Transplantační sekce České hematologické společnosti (doporučení z roku 2006 – Koza et al., – dále nová doporučení z roku 2016 –Krejci et al. ) üTransplantační pracoviště v indikační (transplantační) komise v individuální zařazování jednotlivých pacientů Indikace transplantací krvetvorných buněk 1.standardní, rutinní provedení transplantace u vhodných nemocných (standard of care) – S (standardní indikace) 2.provedení transplantace je léčebnou možností po předchozím pečlivém zvážení možných rizik a benefitu pro pacienta (clinical option -CO) – I (individuální indikace) 3.na provedení transplantace v této indikaci není jednoznačný názor, stav vyžaduje další klinické studie (developmental-D) – provedení transplantace pouze v rámci klinické studie – K (klinická studie) 4.transplantace nejsou všeobecně doporučované (GNR) – N (transplantace neindikována) Indikace k transplantacím 1.Provedení HCT zatíženo řadou možných závažných komplikací, proto tyto výkony spadají do kompetence specializovaných hematoonkologických center (v ČR je jich 10) 2.Indikační rozhodnutí pro provedení HCT- nutno zohlednit celou řadu faktorů – celkový klinický stav, přítomnost přidružených onemocnění, věk, dostupnost dárce, stav základní nemoci, prognostické faktory a další 3.Alogenní HCT - EBMT skóre (Gratwohl et al., Cancer, 2009) a index komorbidit (HCT-CI skore, Sorror et al., Blood 2005) – zohlednění rizikových faktorů a predikce potransplantačního rizika úmrtí HCT - komplikace Přežití a TRM u 56605 pacientů s různými hematologickými malignitami po alogenní HCT je signifikantně ovlivněno tzv. rizikovým skóre (řada faktorů - věk, stav nemoci, typ dárce a další). Grafy reflektují pravděpodobnost přežití (nahoře) a transplant-related mortality (dole) v průběhu prvních 5 let po HCT. Gratwohl A et al, Cancer, 2009 EBMT transplantační rizikové skóre NewLogo_EBMT_small_RGB Allogeneic 1st HCT Autologous 1st HCT Total Leukemia Lymphoma Plasma Cell disorder Solid tumor Non-malignant disorders Bone marrow failure Other Total 1st Transplants 11348 1712 580 44 1942 833 139 15765 505 8089 10421 1414 261 4 14 20704 11853 9801 11001 1458 2203 837 153 36469 Indication Hlavní indikace a roční počty transplantací krvetvorných buněk v Evropě Passweg JR et al., BMT 2016 NewLogo_EBMT_small_RGB Baldomero: Transplant Activity Survey Dec 2015 Aktuální indikace k alogenní HCT v Evropě: typy diagnóz Passweg JR et al., BMT 2016 NewLogo_EBMT_small_RGB Alogenní HCT – roční počty výkonů v Evropě Passweg JR et al., BMT 2016 NewLogo_EBMT_small_RGB Baldomero: Transplant Activity Survey Dec 2015 Aktuální indikace k autologní HCT v Evropě: typy diagnóz Passweg JR et al., BMT 2016 NewLogo_EBMT_small_RGB Autologní HCT – roční počty výkonů v Evropě Passweg JR et al., BMT 2016 NewLogo_EBMT_small_RGB Baldomero: Transplant Activity Survey Dec 2015 Vývoj počtu transplantací krvetvorných buněk v Evropě v období 1990 - 2014: Passweg JR et al., BMT 2016 NewLogo_EBMT_small_RGB Baldomero: Transplant Activity Survey Dec 2015 Typy dárců u alogenních HCT a vývoj v Evropě v období 1990 - 2014: Passweg JR et al., BMT 2016 NewLogo_EBMT_small_RGB Baldomero: Transplant Activity Survey Dec 2015 Alogenní HCT a vývoj transplantačních aktivit u jednotlivých diagnóz v Evropě: období 1990 - 2014 Přehled diagnóz pro alogenní HCT v letech 1993-2017 v ČR Survey on Transplant Activity, EBMT NewLogo_EBMT_small_RGB Baldomero: Transplant Activity Survey Dec 2015 Autologní HCT a vývoj transplantačních aktivit u jednotlivých diagnóz v Evropě: období 1990 - 2014 Přehled diagnóz pro autologní HCT v letech 1993-2017 v ČR Survey on Transplant Activity, EBMT üLeukémie: 11 853 (33 %, z toho 96 % alogenní), z toho většinu tvoří AML+ALL ü üLymfoidní malignity: 20 802 (57 %, z toho 11 % alogenní), z toho většinu tvoří MM+NHL ü üSolidní tumory: 1458 (4 %, z toho 3 % alogenní) většinou se jedná o neuroblastom, sarkom měkkých tkání, germinální tumory, Ewing ü üNemaligní onemocnění: 2203 (6 %, z toho 88 % alogenní) většinou se jedná se BMF- SAA a jiné typy, hemoglobinopathie, primární imunodeficity, vrozené choroby metabolismu, autoimunitní on. Hlavní indikace HCT v Evropě v roce 2016 üStále narůstající počty auto i alo transplantací, rychleji u alogenních než u autologních üNarůstající počty sourozeneckých i nepříbuzných dárců üU pacientů, kteří nemohou najít vhodného dárce – nárůst haploidentických příbuzných dárců (802 v roce 2010, 1571 v roce 2013, 2306 v roce 2016) üMírný pokles transplantací pupečníkové krve (789 v roce 2010, 666 v roce 2013, 632 v roce 2014). HCT - trendy v Evropě v období 2010 - 2016 Transplantace krvetvorných buněk v éře nových léků - vývoj indikací üTransplantace krvetvorných buněk jsou prováděny s narůstající frekvencí, roční počty transplantací v Evropě se pohybují kolem 40 000 výkonů. üProblémem zůstává relativně vysoká mortalita spojená s provedením alogenní HCT (TRM 15–20 %); podání vysokodávkované chemoterapie je pro pacienty toxické a zatěžující, rekonvalescence po provedení alo-HCT je dlouhá. üVývoj nových cílených léků v hematoonkologii stále akceleruje, jejich toxicita je obvykle akceptovatelná (např. monoklonální protilátky, specifické inhibitory a další). üU některých diagnóz cílená biologická léčba nahradila HCT (CML), jiné léky mohou sloužit jako “most“ k provedení HCT (MDS, MPN). Passweg JR et al., BMT 2017 Počty všech transplantací krvetvorných buněk v ČR (období 1993-2015) Survey on Transplant Activity, EBMT Mnohočetný myelom * představuje 1 % všech nádorových onemocnění, 10 % všech hematologických malignit * Medián věku při stanovení diagnózy 65-70 let; méně než 2 % pacientů ve věku do 40 let * Jedná se o nevyléčitelné nádorové onemocnění * Medián přežití při standardní léčbě 3-4 roky od stanovení diagnózy, při transplantační léčbě 5-7 let * MM je dosud (rok 2020) hlavní indikací pro autologní transplantace (přes 50 % všech autologních transplantací krvetvorných buněk). * Moreau P et al. Annals of Oncol, 2017; 28:52-61. Klinické projevy MM Cytokiny indukující osteolýzu Ø Osteolytická ložiska Ø Difúzní osteoporóza (nebo jejich kombinace) Kostní bolesti Monoklonální globulin: kompletní molekula volné lehké řetězce Ø Nefropatie Ø Neuropatie Ø Koagulopatie, poruchy agregace trombocytů Cytopenie Defekt funkčních B a později i T lymfocytů, časté infekce * Počet klonálních plazmatických buněk ve dřeni nad 10 % a/nebo biopsií potvrzené ložisko extramedulárního plazmocytomu * Přítomnost monoklonálního Ig v krvi a/nebo v moči * Přítomnost nejméně jedné dysfunkce nebo poškození orgánu způsobené myelomem: • C - calcium nad 2,8 mmol/l • R - renální insuficience, kreatinin nad 177 umol/l • A – anémie (Hb pod 100 g/l) • B – osteolytická kostní ložiska či jiné kostní léze na rtg skeletu, CT nebo PET/CT, MRI • • Další: více než 60 % klonálních plazmocytů ve dřeni; patologický FLC poměr – nad 100; 2 a více fokálních lézí skeletu větších než 5 mm dle MRI Diagnostická kritéria mnohočetného myelomu dle IMWG (2014) Myelomová ložiska při rtg vyšetření lebky Extramedulární myelomové infiltráty kůže a podkoží (ověřeno biopsií) Myelomová ložiska na rtg femurů a MRI páteře • Žena, 62 let üPůvodně dg. carcinoma ovarii pT2a pN0 M0, st.p.HYE+bilat. AE v 10/2014, adjuvantní chemo, remise on. üDle PET/CT z 9/2015: osteolytická ložiska v os sacrum 20 mm a v těle L4 - 21x14x19 mm, etiologie nejasné + kostní bolesti üV 10/2015 – provedena bioptická verifikace kostního ložiska z těla L4 (ortopedie FNB), dle histologie infiltrace plazmocytomem üPo přešetření na IHOK v 11/2015 uzavřeno jako MM, st.IIA dle DS, ISS1, typ IgG lambda, CRAB pozitivní, zahájena terapie üLéčba: 4 cykly režimu s bortezomibem (VTD), poté mobilizace autologních PBSC a následně autologní transplantace PBSC v 6/2016 po přípravném režimu MEL200, hospitalizace 16 dní üLéčebný efekt: remise on., kontrolní PET/CT vyš. z 1/2019 bez průkazu metabolicky aktivních kostních lézí, k 2/2020 přetrvává remise on. Autologní transplantace u MM – kazuistika 1 üPrvní symptomy nemoci – 8/2016: únava, slabost, krvácivé projevy, teploty nad 38 st., známky infekce dýchacích cest; akutní stav – rozvoj obtíží několik dní üPůvodně hospitalizace na interním odd. nem. Třebíč, zjištěna hyperleukocytóza 437x109/l (norm. počet leu je 4-10x109/l) dále anémie s Hb 47,9 g/l (norma pro Hb je 135-175g/l), dále trombocytopenie 42x109/l (norma 150-350) üV diferenciálním mikroskopickém KO: přítomnost 95 % blastů, norma je 0% blastů üStanovena dg. ALL na základě vyšetření kostní dřeně – zde 95 % blastů, útlak ostatních krvetvorných řad üDg. akutní leukémie: více než 20 % blastů v periferní krvi nebo v kostní dřeni Alogenní transplantace u ALL – kazuistika 2: ZR, ročník 1991, muž s akutní lymfoblastickou leukémií - I üLéčba: opakované podání chemoterapie –kombinace cytostatik a kortikosteroidů: 2 fáze indukce (8-9/2016), konsolidace v 10/2016, efekt: dosaženo kompletní remise nemoci üU pacienta otypováni 3 sourozenci, 1 sestra HLA shodná (shoda 10/10) üV 1/2017 provedena alogenní transplantace krvetvorných buněk od HLA identické sestry po přípravném myeloablativním režimu Cy/TBI, den 0 (převod štěpu) byl 31.1.2017 üHospitalizace k podání přípravného režimu a provedení alogenní transplantace: 24.1.-7.3.2017, následně infekční komplikace, febrilní neutropenie, těžká mukositida GIT üK 3/2020: pac. žije, v dobrém klinickém stavu, v remisi ALL, již bez imunosupresívní medikace, sledován ambulantně, dokončil studium na VŠ Alogenní transplantace u ALL – kazuistika 2: ZR, ročník 1991, muž s akutní lymfoblastickou leukémií - II üPrvní symptomy nemoci – 10/1996: únava, slabost, krvácivé projevy, teploty nad 38 st., akutní stav – rozvoj obtíží několik dní üVěk pacientky při stanovení dg AML: 44 let üV periferním KO leukocytóza, anémie, trombocytopenie üStanovena dg. akutní myeloidní leukémie na základě vyšetření kostní dřeně üTerapie: chemoterapie – indukce, 2 konzolidace, efekt CR, typováni 2 sourozenci, zjištěn HLA identický bratr üV 4/1997 provedena alogenní HSCT po myeloablativním režimu BuCy, délka hospitalizace po provedení aloTx 2 měsíce Alogenní transplantace u AML – kazuistika 3: PM, ročník 1952, žena s akutní myeloidní leukémií - I üKomplikace v průběhu prvního roku po aloTx: oportunní infekce (CMV, BKV hemorhagická cystitida, akutní reakce štěpu proti hostiteli a další) üStav k 2/2020: 23 let po aloTx, pac. žije, v remisi nemoci, v dobrém klinickém stavu, dlouhodobě bez imunosuprese a bez specifické medikace z hematologického hlediska üPacientka se vrátila 2 roky po provedení aloTx do svého zaměstnání (pedagog na VŠ), kde pak řadu let pracovala, aktuálně již starobní důchodkyně, pečuje o vnoučata a stále žije aktivním životem (sport, koníčky) Alogenní transplantace u AML – kazuistika 3: PM, ročník 1952, žena s akutní myeloidní leukémií - II Alogenní transplantace u CLL – kazuistika 4: RK, ročník 1968, žena s chronickou lymfatickou leukémií – vysoké riziko üDiagnóza CLL: 6/2000, stádium IA dle Raie, postupně progrese do stádia IIB in 11/2012, přítomnost p53 mutace od 6/2016 üLéčba před alo-HCT: 4 linie: 4x FCR, alemtuzumab, bendamustin+R, ibrutinib üStav nemoci v době transplantace: stabilní onemocnění üVěk v době transplantace: 48 üPřípravný režim: FC-RIC protokol, den 0: 31.8.2016 üDárce: nepříbuzný dárce s 1 neshodou (9/10) üMonitorování po alo-HCT: vyšetření krevního obrazu a biochemické vyšetření, vyšetření hladin cyklosporinu A, chimerismu, PCR vyšetření oportunních virů – CMV,EBV; vyšetření stavu základního onemocnění – vyšetření kostní dřeně, PET/CT vyš., vyšetření minimální zbytkové nemoci (PCR, flow) üKomplikace po alo-HCT: febrilní neutropenie, infekce üLéčebná odpověď: kompletní hematologická remise üNegativita zbytkové nemoci (MRD) z periferní krve i z kostní dřeně, dosažení stabilního kompletního chimerismu üFollow-up od provedení alo-HCT do února 2020: 44 měsíců, pacientka žije v remisi nemoci, bez specifické terapie z hematoonkologického hlediska, ve velmi dobrém klinickém stavu, pracující ( pac. se vrátila do svého zaměstnání již po 9 měsících po provedení alo-HCT). Alogenní transplantace u CLL – kazuistika 4: RK, ročník 1968, žena s chronickou lymfatickou leukémií – vysoké riziko Transplantační aktivita v ČR v roce 2018 – autologní a alogenní HCT Typ dárce BM PBSC Cord Celkem Alogenní 266 HLA – id 9 39 0 48 Twin 0 0 0 0 Haplo-id 9 31 0 40 Other family 0 2 0 2 Unrelated 9 163 4 176 Autologní 3 460 0 463 Celkem 30 695 4 729 Survey on Transplant Activity, EBMT Unrelated 66% ze všech allo PBPC podány 95% všech transplantovaných pacientů. * První transplantace krvetvorných buněk na IHOK provedena v roce 1993 * 27 let transplantačního programu IHOK v roce 2020 * Celkem 2501 transplantací krvetvorných buněk provedeno v období 1993- 9/2019 Celkový počet všech autologních transplantací: 1857 * Celkový počet všech alogenních transplantací: 644 (příbuzný dárce u 296 pacientů, nepříbuzný dárce u 348 pacientů) * Současné počty transplantací na IHOK za rok: (medián za posledních 5 let) 85 autologních transplantací, 35 alogenních transplantací HCT na IHOK – souhrn transplantačních aktivit – * Transplantace krvetvorných buněk (HCT) - efektivní a osvědčená léčebná metoda především pro řadu získaných i vrozených onemocnění hematopoetického systému * Hlavní indikace transplantací krvetvorných buněk jsou v ČR v souladu s doporučeními EBMT * Hlavní komplikace transplantační léčby: toxicita přípravného režimu, infekce, reakce štěpu proti hostiteli u alo-HCT * I přes provedení HCT dochází u části nemocných k návratu (relapsu) původního onemocnění * Mortalita v souvislosti s transplantací (TRM): 15-20 % u alo-HCT, 1-5 % u auto-HCT Závěry - I * Ve světě i v ČR v současné době tvoří 93 % všech indikací HCT hematologické malignity, zbytek (7 %) nenádorová onemocnění a solidní tumory. * U autologních transplantací jsou hlavními indikacemi lymfomy a mnohočetný myelom, tvoří 86 % všech indikací. * U alogenních transplantací jsou hlavními indikacemi akutní leukémie (AML+ALL) a dále MDS+MPS, tvoří celkem 77 % všech indikací. * Transplantace krvetvorných buněk zůstávají i v současné době (rok 2020) u celé řady hematologických i nehematologických onemocnění terapeutickou metodou volby u vhodných pacientů. Závěry - II * Snímek 004 DĚKUJI ZA POZORNOST