ANATOMICKÉ KORELÁTY A FYZIOLOGICKÉ MECHANISMY NEUROPATICKÉ BOLESTI J.Bednařík, E.Vlčková Neurologická klinika LF MU a FN Brno 2020-04-08 BOLEST, NEUROPATICKÁ BOLEST 2015 2020 Google  Bolest: 863.000 odkazů 2.020.000.000 odkazů  Neuropatická bolest: 1.200.000 5.250.000 odkazů odkazů Medline  Bolest: 6610 článků 185.000 článků  Neuropatická bolest: 260 článků 8507 článků 2/celkem Název EPIDEMIOLOGIE NEUROPATICKÉ BOLESTI  20-24% diabetiků má bolestivou DPN1  U 25-50% patientů >50 let s herpes zoster se rozvine PHN (≥3 měsíce po zhojení kožní erupce)  Až 20% po mastektomii má post-mastektomickou bolest  1/3 pacientů s karcinomem má neuropatickou bolest (samostatnou či v kombinaci s nociceptivní bolestí)  7% patientů s bolestí v kříži může mít současně neuropatickou bolest EPIDEMIOLOGIE NEUROPATICKÉ BOLESTI  Podle epidemiologických studií dosahuje prevalence neuropatické bolesti 1,5 - 6-8 % populace – významný socioekonomický problém! Nemoc nebo klinický syndrom Prevalence/incidence neuropatické bolesti Diabetická polyneuropatie 15-25 % diabetické populace HIV polyneuropatie 35 % HIV pozitivní populace Postherpetická neuralgie 11-40/100 tis./rok Neuralgie trigeminu 5-28/100 tis./rok Syndrom karpálního tunelu 180/100 tis./rok Cervikální radikulopatie 83/100 tis./rok Cévní mozková příhoda 8-10 % Roztroušená skleróza 28-80% (neuralgie trigeminu 2-6 %) Poranění míchy 10-80 % DEFINICE BOLESTI Nejčastěji je bolest definována jako nepříjemný smyslový a emoční prožitek spojený se skutečným nebo potenciálním poškozením tkáně, nebo popisovaný výrazy pro takové poškození. FYZIOLOGICKÝ VÝZNAM BOLESTI  Bolest je označována za nejčasnější a nejčastější příznak nemoci. Je jen málo nemocí, jejichž příznakem není bolest alespoň v některé fázi a u některých nemocí je bolest tak charakteristickým příznakem, že bez ní je nutno o diagnóze pochybovat.  Zpočátku jde o příznak postižení tkání, má pozitivní signální význam, v chronické fázi se sama stává chorobou. AKUTNÍ A CHRONICKÁ BOLEST  Akutní bolest: trvá několik dnů či týdnů, obvykle je dobře lokalizovaná. Jde o symptom poškození tkáně úrazem nebo chorobou, při vyšší intenzitě představuje pro organismus velkou psychickou zátěž; kauzální léčba zaměřená k úpravě poškození s účinnou symptomatickou analgetickou léčbou vede zpravidla k odstranění akutní bolesti;  Chronická bolest: není obvykle jasný kauzální vztah mezi poškozením tkáně a bolestí, trvá déle, zpravidla přes 3 (6 měsíců), často je neúměrná vyvolávajícímu podnětu, špatně lokalizovaná; roli hrají sociální a psychologické faktory. Nemá signální význam, ale jde o určitý syndrom, či nabývá charakteru nemoci, mírnění bolesti je tedy cílem léčby. PATOFYZIOLOGICKÁ KLASIFIKACE BOLESTI  Z patofyziologického hlediska je rozlišována bolest neuropatická a nociceptivní.  Oba základní typy bolesti se liší mechanismem vzniku, klinickou manifestací a také možnostmi terapeutického ovlivnění.  Tato klasifikace se do jisté míry překrývá s klasifikací klinickou na bolest akutní a chronickou, protože nociceptivní bolest je převážně akutní, zatímco neuropatická bolest je typicky chronická. PATOFYZIOLOGICKÁ KLASIFIKACE BOLESTI Nociceptivní bolest je fyziologickou odpovědí na stimulaci nociceptorů (receptorů pro bolest) při poškození tkání (např. zánětem, traumatem apod.). Generátorem nociceptivní bolesti je tedy primární poškození neneuronálních tkání a podmínkou jejího rozvoje je intaktní funkce nociceptivních drah somatosenzitivního nervového systému. NOCICEPTIVNÍ BOLEST Nociceptivní bolest je adekvátní fyziologickou odpovědí na bolestivé stimuly Trauma Aferentní input Descendentní modulace Ganglion dorzálních kořenů Spinotalamický trakt Periferní nociceptory Periferní nerv Zadní roh Bolest Vzniká při poškození tkání, které vede k dráždění normálně fungujících nociceptivních receptorů a aferentní dráhy bolesti. Typickými příklady jsou zánět a trauma PATOFYZIOLOGICKÁ KLASIFIKACE BOLESTI  Bolest vznikající v důsledku postižení periferního či centrálního nervového systému se označuje jako neuropatická bolest.  Jedná se tedy o typ bolesti, která vzniká jako přímý důsledek postižení somatosenzitivního nervového systému a aktivace nociceptorů není podmínkou jejího rozvoje.  Současná definice neuropatické bolesti (IASP 2012): ….”pain caused by a lesion or disease affecting the somatosensory system.”: omezení na somatosenzitivní systém: postižení tenkých nervových vláken (neuropatie tenkých vláken – periferní NB), resp. spino-thalamo-kortikální dráhy (centrální NB). TERMINOLOGIE BOLESTI  Bolest může být spontánní nebo vyvolaná  Termín hyperestézie a hyperalgézie označuje zvýšenou citlivost a snížený práh pro taktilní a bolestivé stimuly.  Termín hyperpatie pak označuje nadměrnou reakci na bolest při současně zvýšeném prahu.  Termín allodynie označuje vyvolání bolesti podnětem, který bolest obvykle nevyvolá (např. lehký dotyk). KLINICKÉ SYMPTOMY („SYMPTOMS AND SIGNS“) SYNDROMU NEUROPATICKÉ BOLESTI Spontánní bolest Stálá (chronická) Paroxys- mální Vyvolaná bolest Allodynie Mechanická (statická) Mechanická (dynamická) Vyvolaná chladem (teplem) Hyperalgézie Nebolestivý podnět Bolestivý podnět ANATOMICKÉ KORELÁTY NEUROPATICKÉ BOLESTI Neuropatická bolest Bolest je vyvolaná primární lézí či dysfunkcí nervového systému Periferní neuropatická bolest: Léze či onemocnění periferního nervového systému Centrální neuropatická bolest (neurogenní): Léze či onemocnění centrálního nervového systému ANATOMICKÉ KORELÁTY NEUROPATICKÉ BOLESTI Existují dva druhy aferentních vláken, které maximálně reagují na škodlivé stimuly:  jedním typem jsou nemyelinizovaná C vlákna;  druhým slabě myelinizovaná A delta vlákna.  Periferními zakončeními těchto vláken jsou volná nervová zakončení. ANATOMICKÉ KORELÁTY NEUROPATICKÉ BOLESTI: BOLESTIVÉ RECEPTORY Charakteristika receptoru Histologie Typ Adekvátní stimulus Typ nervového vlákna Senzitivní kvalita Volná zakončení Mechano- senzitivní Škodlivé mechanické stimuly Málo myelinizované Ostrá, rychlá bolest Volná zakončení Polymodální Škodlivé stimuly: 1.mechanické 2.tepelné-nad 43o C a pod 14o C 3. různé chemikálie Nemyelinizované Tupá či pálivá pomalá bolest, svrbění Volná zakončení Tepelné 34-50o C Nemyelinizované Teplo Volná zakončení Termosenzi- tivní Tepelné Málo myelinizované Chlad Postižení tenkých vláken („small fibers“) je anatomickým (strukturálním) korelátem periferní neuropatické bolesti Tenká vlákna („small fibers“): nemyelinizovaná a tenká myelinizovaná (<7 μm v průměru);  Ve většině somatických nervů převažují nemyelinizovaná vlákna čtyřnásobně (většina má průměr od 1,0 do 1,6 μm) = cca 80 %  Z myelinizovaných vláken je 32 - 45% tenkých  Silná myelinizovaná vlákna (>7 μm) = až 15 %  Vlákna typu Aδ (kolem 20 m/s): chlad, bolest  Vlákna typu C (<2 m/s): teplo, bolest  Autonomní tenká vlákna jsou buďto myelinizovaná (1,5-4,7 μm - preganglionární) nebo nemyelinizovaná (postganglionární) ANATOMICKÉ KORELÁTY BOLESTI: PERIFERNÍ SENZITIVNÍ NEURON Periferní nervová vlákna mají svoje těla v gangliích zadních kořenů; centrální výběžky projikují do zadních rohů míšních cestou zadních kořenů (či v oblasti kraniální do nucleus tractus spinalis n.trigemini adekvátní zadním rohům). Málo myelinizovaná a nemyelinizovaná vlákna zaují-mají laterální část zadního kořene a vstupní kořenové zóny, kde tvoří Lissauerův trakt. ANATOMICKÉ KORELÁTY BOLESTI: ZADNÍ ROHY MÍŠNÍ Aferentní bolestivá vlákna se zakončují v šedé hmotě zadních rohů, predilekčně v marginální zóně. Většinou se zakončují v témže segmentu, ve kterém do míchy vstupují, některé o jeden či dva segmenty rostrálně či kaudálně, většinou ipsilaterálně, zřídka i kontralaterálně. Sekundární neurony leží v Rexedových laminách I, II a V a spojují se buďto s neurony předních a laterálních rohů týchž či sousedních segmentů a slouží reflexním funkcím, nebo projikují kontralaterálně a do menší míry ipsilaterálně do vyšších etáží a slouží percepci bolesti. ANATOMICKÉ KORELÁTY BOLESTI: 2. SENZITIVNÍ NEURON DRÁHY BOLESTI  Laterální spinotalamický trakt (neospinotalamický): rychle vedoucí dráhy projikující přímo do talamu; díky projekci do přesně určených oblastí senzitivního kortexu slouží senzitivně-diskriminačnímu aspektu bolesti, tj. procesu lokalizace, identifikace a intenzity škodlivých podnětů.  Spinoretikulotalamický či paleospinotalamický pomaleji vedoucí, mediálně umístěný systém projikuje prostřednictvím interneuronálního řetězce do retikulární sítě kmene a dále do mediálních a intralaminárních jader talamu; zprostředkuje vedení difúzní, špatně lokalizované bolesti vznikající v hlubokých strukturách a svojí difúzní projekcí do limbických a frontálních struktur slouží afektivněmotivačním aspektům bolesti. ANATOMICKÉ KORELÁTY BOLESTI: ANTEROLATERÁLNÍ MÍŠNÍ PROVAZCE Jednostranné přerušení anterolaterálního traktu vede k relativně kompletní ztrátě vnímání bolesti a tepla či chladu na opačné polovině těla, s hranicí 3-4 segmenty pod místem léze. Po určité době se vnímání bolesti obnoví, pravděpodobně pro existenci drah vedoucích bolesti mimo anterolaterální kvadranty míchy, které převezmou schopnost převádět bolestivé impulsy. Syndrom hemisekce míšní Brown-Sequard ANATOMICKÉ KORELÁTY BOLESTI: TALAMUS  Přímá spinotalamická vlákna se rozdělují na dva svazky:  laterální větev končí ve ventrobazální a dorzální skupině jader;  mediální větev končí v intralaminárním komplexu a nucleus submedius.  Spinoretikulotalamická vlákna (paleospinotalamický trakt) projikuje do mediálních intralaminárních jader (stejně jako mediální větev přímých spinotalamických vláken);  Vlákna z jader zadních provazců, která mají modulující vliv na transmisi bolesti, projikují do ventrobasální a dorzální skupiny jader. Každá ze čtyř skupin talamických jader, která dostává aferenci z nociceptorů, má vyhraněnou kortikální projekci a hraje pravděpodobně odlišnou roli v percepci bolesti. SPECIFITA SE SNIŽUJE ROSTRÁLNĚ Postupem z periferního nervu přes míšní, medulárním, mesencefalickou, talamickou a limbickou úroveň se snižuje možnost předem odhadnout reakci neuronu na škodlivé stimuly. Není tedy překvapivé, že neuro-chirurgické zákroky s cílem přerušit aferentní dráhy a tlumit bolest jsou tím méně úspěšné, čím kraniálnější je úroveň zásahu. ANATOMICKÉ KORELÁTY BOLESTI: TALAMOKORTIKÁLNÍ PROJEKCE Ventrobazální a posteriorní komplex talamických jader projikuje do dvou hlavních kortikálních oblastí:  do postcentrálního kortexu (S1)  a na horní okraj sylvické rýhy (S2). Tyto oblasti se zabývají percepcí taktilních a proprioceptivních stimulů a diskriminačními senzitivními funkcemi, včetně bolesti. Do jaké míry je každá oblast aktivována termickými a algickými stimuly, nelze stanovit. Stimulace těchto oblasti u normálního bdělého člověka nevyvolává bolest. Některé kožní aferentní dráhy se zakončují v subkortikálních strukturách, tj. v nucleus amygdalae, v hypotalamu a v limbickém mozku. VRÁTKOVÁ TEORIE BOLESTI V r. 65 Melzack a Wall navrhli novou teorii, jejímž základem je předpoklad, že silně myelinizovaná vlákna excitují interneurony (v substantia gelatinosa Rolandi), které způsobují presynaptickou inhibici sekundárních senzitivních neuronů (nucleus proprius collumnae dorsalis) prostřednictvím mediátoru enkefalinu; naproti tomu málo myelinizované aferenty tyto inhibiční interneurony inhibují. Je-li stimulus mírné intenzity, převažuje aktivita silně myelinizovaných aferentů a sekundární neuron je inhibován (vrátka pro bolest jsou zavřena); při silném podnětu dochází k aktivaci tenkých vláken a odtlumení sekundárních neuronů. ANATOMICKÉ KORELÁTY BOLESTI: INHIBIČNÍ DESCENDENTNÍ DRÁHY PRO BOLEST Existují i inhibiční descendentní dráhy z kmenových struktur:  Dráha z periaqueduktálních jader v mesencefalu sestupuje v anterolaterálních provazcích míšních a zakončuje se v zadních rozích;  Dráha z mesencefalické retikulární formace, jádra raphe dorsalis, locus coeruleus a nucleus reticularis gigantocellularis. ENDOGENNÍ KONTROLA MECHANISMU BOLESTI Existuje endogenní neuronální systém pro analgézii, který je aktivovaný podáním opiátů či látkami přirozeně se v mozku vyskytujícími s farmakologickými vlastnostmi opiátů. Stimulací ventrolaterální periaqueduktální šedé hmoty, mediálních a kaudálních části diencefala a rostrálních bulbárních jader (raphe magnus a paragigantocellularis) lze vyvolat výraznou analgézii bez ovlivnění chování či motoriky. Stimulací produkovaná analgézie (SPA) působí prostřednictvím opiátů na několika místech v kmeni, stejně jako v zadních rozích míšních, kde blokují input z C i A-delta vláken. Ukázalo se, že jejich místo působení je totožné s místy, jejichž elektrická stimulace vyvolá analgézii. Analgetický efekt opiátů je jak presynaptický, tak postsynaptický. ENDOGENNÍ KONTROLA MECHANISMU BOLESTI Endogenní opioidní látky se označují jako endorfiny, což znamená “morphin within” - endogenní morfin. Nejvíce je prostudován beta-endorfin a enkefalin. Jejich nejvyšší koncentrace je v mesencefalu. Spinální interneurony obsahující enkefalin jsou v kontaktu s terminálami bolestivých aferentů a inhibují uvolnění předpoklá-daného transmiteru, substance P. Deficience endorfinu v určité oblasti mohou vysvětlovat perzistentní či excesívní bolest. Beta endorfiny nejenom tlumí bolest, ale také tlumí abstinenční syndromy. Záhadný efekt placeba a také akupunktury spočívá v aktivaci endogenních systémů, které zastaví bolest prostřednictvím uvolnění endorfinů. Proč někteří nemocní reagují na placebo a jiní ne, není známo. Obecně, pacienti s akutní situační úzkostí a těžkou bolestí reagují lépe než nemocní s chronickou úzkostí a relativně mírnou bolestí. Descendentní systémy kontrolující bolest obsahují kromě endorfinových také noradrenergní a serotoninergní systémy. PATOGENETICKÉ MECHANISMY NEUROPATICKÉ BOLESTI  Periferní senzitizace  Hyperexcitabilita (ektopické výboje)  Centrální senzitizace  Synaptická reorganizace  Denervační hypersenzitivita  „Wind-up“  Ztráta inhibiční kontroly PERIFERNÍ SENSITIZACE Neškodný podnět Primární aferentní nervová vlákna Neurony zadních rohů Uvolnění neuropeptidů NGF NGF NGF NGF Vnímání bolesti HYPEREXCITABILITA A EKTOPICKÉ VÝBOJE Poškozená nervová vlákna zvýšeně exprimují Na+ kanály Zvýšená exprese Na+ kanálů Primární excitační afferentní nervová vlákna Zesílená frekvence převáděných vzruchů ROZVOJ NEUROPATICKÉ BOLESTI Neuropatická bolest Spontánní bolest Evokovaná bolest Mechanismy Metabolická Trauma ToxickáIschemie Hereditární Komprese Infekční Autoimunitní Syndrom Symptomy Patofyziologie Etiologie Poškození nervového systému VZTAH MEZI SYMPTOMY A MECHANISMY NEUROPATICKÉ BOLESTI Mechanismus 1 Mechanismus 2 Mechanismus 3 Symptom 1 Symptom 2 Symptom 3 Mechanismus 1 Mechanismus 2 Mechanismus 3 Mechanismus 1 Symptom 1 Symptom 1 Symptom 2 Symptom 3 VZTAH MEZI SYMPTOMY A MECHANISMY NEUROPATICKÉ BOLESTI Terapie zaměřená na etiologii Terapie zaměřená na symptomy (mechanismy?) KOMORBIDITY NEUROPATICKÉ (CHRONICKÉ) BOLESTI Bolest Poruchy spánku Úzkost & Deprese Funkční poškození NOVÁ DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA A SYSTÉM ODSTUPŇOVÁNÍ DIAGNOSTICKÉ SPOLEHLIVOSTI PŘÍTOMNOSTI NEUROPATICKÉ BOLESTI (TREEDE ET AL., NEUROLOGY 2008) Kritéria: 1. Charakter a distribuce bolesti odpovídající neuropatické bolesti* 2. Přítomnost léze nebo nemoci postihující periferní nebo centrální somatosenzitivní systém a relevantní pro vznik neuropatické bolesti** 3. Průkaz přítomnosti pozitivních a negativních senzitivních příznaků postihujících některou ze senzitivních modalit přenášených somatosenzitivním systémem a odpovídajících základnímu onemocnění či lézi; 4. Průkaz etiologicky relevantní choroby nebo léze somatosenzitivního systému v distribuci odpovídající bolesti pomocí konfirmačních testů****. NOVÁ MODIFIKOVANÁ DIAGNOSTICKÁ KRITÉRIA A SYSTÉM ODSTUPŇOVÁNÍ DIAGNOSTICKÉ SPOLEHLIVOSTI PŘÍTOMNOSTI NEUROPATICKÉ BOLESTI (FINNERUP ET AL. 2016) 25.ČSNS Brno 2011 DOTAZNÍKY ZALOŽENÉ NA ANAMNESTICKÝCH DESKRIPTORECH NEUROPATICKÉ BOLESTI: DN4 Mezi deskriptory častěji používané u neuropatické bolesti patří:  pálivá bolest („burning feet“)  bolestivý chlad („painful cold“)  pocit elektrických výbojů („electric shocks“)  brnění („tingling“)  mravenčení („pins and needles“)  tupost („numbness“)  svědění („itching“) DOTAZNÍK DN4 Cut-off: >4 body Senzitivita: 83 % Specificita: 90 % Douleur Neuropathique en 4 questions“ (DN4) Bouhassira et al. Pain 2005 DOTAZNÍK PAINDETECT Freynhagen et al. Curr Med Res Opin 2006  Používá podobné deskriptory bolesti jako DN4, ale navíc u každého deskriptoru používá 6bodovou subjektivní kvantifikaci. Celkem 7 deskriptorů bolesti (35 bodů) + dva deskriptory časové a prostorové charakteristiky bolesti, max. skóre 38, >18 bodů = pravděpodobná neuropatická komponenta Senzitivita: 85 % Specificita: 80 % 25.ČSNS Brno 2011 25.ČSNS Brno 2011 DIAGNOSTIKA NEUROPATICKÉ BOLESTI: KOŽNÍ BIOPSIE  detekce INTRAEPIDERMÁLNÍCH NERVOVÝCH VLÁKEN, tedy receptorů termických a algických podnětů  v ČR poprvé zavedeno na NK FN Brno 2002-2003  lokální anestezie mesocainem  PRŮBOJNÍK 3 (-5) mm, atraumatické šití  fixace, kryoprotekce, ZMRAZ. ŘEZY 40-50 μm  NEPŘÍMÁ IMUNOFLUORESCENCE (PGP 9.5) Diagnostika neuropatické bolesti: Konfirmační testy: Kožní biopsie s kvantifikací intraepidermálních nervových vláken (IENFD) se nepochybně stala nejvíce validovanou a akceptovatelnou metodou pro zhodnocení morfologie somatických senzitivních tenkých nervových vláken Nepřímá immunofluorescence Bright-field immunochemistry DIAGNOSTIKA NEUROPATIE TENKÝCH VLÁKEN: KORNEÁLNÍ KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIE Tenká somatická vlákna v Bowmanově vrstvě rohovky KONFOKÁLNÍ MIKROSKOPIE ROHOVKY (CCM) Morfologie (histologie): Neinvazivní průkaz ztráty tenkých nemyelinizovaných nervových vláken v Bowmanově vrstvě rohovky pomoci konfokální mikroskopie rohovky ALGORITMYTESTOVÁNÍ  LIMITY nerandomizované  LIMITY randomizované  ÚROVNĚ Kvantitativní testování senzitivity DIAGNOSIKA NEUROPATICKÉ BOLESTI: KOMPLEXNÍ PROTOKOL KVANTITATIVNÍHO TESTOVÁNÍ SENZITIVITY (QST) DLE THE GERMAN RESEARCH NETWORK ON NEUROPATHIC PAIN –DFNS. 08.04.2020 • CDT: cold detection threshold • WDT: warm detection threshold • TSL: thermal sensory limen • CPT: cold pain threshold • HPT: heat pain threshold • PHS: paradoxical heat sensation • MDT: mechanical detection threshold • VDT: vibration detection threshold • PPT: pressure pain threshold • MPT: mechanical pain threshold • MPS: mechanical pain sensitivity • DMA: dynamic mechanical allodynia • WUR: wind-up ratio Termosonda Štěteček von Freyova filamenta Kalibrované špendlíky Detekce termických a termoalgických prahů Detekce mechanických prahů Detekce prahů mechanicky vyvolané bolesti Stimulus-response funkce Algometr Kalibrované špendlíky Kalibrované špendlíky Vibrometr, ladička VÝZNAM JEDNOTLIVÝCH VYŠETŘOVACÍCH METOD V DIAGNOSTICE NEUROPATICKÉ BOLESTI Typ vláken Modalit a citlivost i Klinické vyšetření (bed-side včetně semi-kvantitativního testování senzitivity) Aß dotyk vibrace vata, štětec ladička, Neuropen, Von-Frey Aδ bolest chlad špendlík, zkumavky, Tiptherm, Neuro-pins, Neuro- Quick C bolest, teplo špendlík, zkumavky, Tiptherm, Neuro-pins, Neuro- Quick VÝZNAM JEDNOTLIVÝCH VYŠETŘOVACÍCH METOD V DIAGNOSTICE NEUROPATICKÉ BOLESTI Typ vláken Modalita citlivosti QST a další laboratorní testy Aß dotyk vibrace EMG, kondukční studie, SEP, stanovení vibračního prahu Aδ bolest chlad Algometry, stanovení termického prahu, Contactheat evoked potentials (CHEPS) C bolest, teplo Stanovení termického prahu, kožní biopsie, Laser-evoked potentials (LEP) PATOFYZIOLOGIE BOLESTIVÉ NEUROPATICKÉ POLYNEUROPATIE Sloan et al., Diabetes reserarch and clinical Practice 2018