Neurobiologie deprese
Elis Bartečků1
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity1
1. Psychiatrická klinika LF MU a FN Brno
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity2
▽ Depresivní porucha:
▷ Patří dle WHO mezi „běžné duševní poruchy“
▷ Je jednou z nejdůležitějších příčin nemocnosti na světě
Definice a epidemiologie
 Institute of Healt Metrics and Evaluation,
http://www.healthdata.org/gbd/data-
visualizations
○ YLD 2017, globálně
1. Bolest zad (7.61 %)
2. Bolesti hlavy (6.37 %)
3. Deprese (5.05 %)
○ Pozn.: YLD = Years Lived with Disability (kolik let života člověk
žije s nemocí nebo poruchou)
○ Odhalit mechanismy vzniku může pomoci k
léčbě této pro společnost závažné poruchy.
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity3
Depresivní syndromAlespoň5/2týdny
Alespoň1
Alespoň2
MKN-10 DSM V
Patologická depresivní nálada Patologická depresivní nálada
Anhedonie Anhedonie
Hypobulie Hypobulie
Snížené sebevědomí Pocity bezcennosti nebo autoakuzace
Autoakuzace
Suicidální myšlenky nebo chování Suicidální myšlenky nebo chování
Narušení schopnosti přemýšlet (hypoprosexie,
nerozhodnost, ambivalence)
Narušení schopnosti přemýšlet (hypoprosexie,
nerozhodnost, ambivalence)
Změna PM tempa (retardace / agitace) Změna PM tempa (retardace / agitace)
Porucha spánku (hyposomnie / hypersomnie) Porucha spánku (hyposomnie / hypersomnie)
Změna chuti k jídlu (hypoorexie / hyperorexie)
Snížení hmotnosti nebo změna chuti k jídlu
(hypoorexie / hyperorexie)
○ Depresivní porucha je jako většina psychiatrických poruch definovaná primárně klinicky.
○ Diagnostická vodítka jsou kodifikována v manuálech Mezinárodní klasifikace nemocí, 10 edice (MKN-10, užívaný v Evropě) nebo
Diagnostický a statistický manuál mentálních poruch, 5. edice (DSM V, užívaný v USA)
▽ Důležitý je tedy charakteristický soubor příznaků (depresivní syndrom):
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity4
Vymezení tématu
○ Depresivní syndrom se může vyskytovat u různých psychiatrických poruch:
○ MKN-10
▽ Řeší tuto situaci tak, že opakuje diagnostická kritéria u
různých možných poruch:
▷ Organická porucha nálady
▷ Porucha nálady jako reziduální porucha při
užívání psychoaktivních látek
▷ Postschizofrenní deprese
▷ Bipolární afektivní porucha
▷ Depresivní fáze / Periodická depresivní porucha
▷ Poruchy přizpůsobení
○ DSM V
▽ Opakuje diagnostická kritéria u:
▷ Bipolární porucha
▽ Ostatní depresivní syndromy způsobené různými činiteli
zařazuje pod “depresivní poruchy“:
▷ Velká depresivní porucha
▷ Indukovaná látkami či medikací
▷ Z jiné příčiny
○ V prezentaci se budeme zabývat neurobiologií tzv. „Velké
depresivní poruchy“ (Major depressive dirorder). Byť lze
předpokládat, že některé patogenetické kroky budou
podobné také u jiných poruch.
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity5
Heterogenita depresivní poruchy
○ MKN-10
▽ Lze přidat specifikátor navíc:
▷ Se somatickým syndromem
▽ V rámci stanovení tíže lze diagnostikovat:
▷ Depresivní fáze těžká s psychotickými příznaky
○ DSM V
▽ Má jasnější systém tzv. klasifikátorů, které k diagnóze
přiřadit:
▷ S úzkostným neklidem
▷ Se smíšenými vlastnostmi
▷ S melancholickými vlastnostmi
▷ S atypickými vlastnostmi
▷ S psychotickými příznaky kongruentními s náladou
▷ S psychotickými příznaky inkongruentními s náladou
▷ V puerperiu
▷ Se sezónními vlastnostmi
○ I v rámci diagnózy depresivní poruchy existuje heterogenita co se týče například příznaků nebo precipitujících
(spouštěcích) faktorů.
○ Lze předpokládat, že u různých podtypů mohou hrát významnější roli různé neurobiologické vlivy, což je v rozpravě o
neurobiologii deprese nutno vzít v potaz.
○ Jako specifický podtyp deprese s charakteristickými nálezy
co se týče neurobiologie je označována melancholická
deprese (dle MKN-10 se diagnostikuje „somatický syndrom)
○ Jiný významný podtyp může být také tzv. Atypická deprese
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity6
Melancholická deprese
MKN-10
(somatický syndrom)
DSM V
(melancholické vlastnosti)
Anhedonie Anhedonie
Vymizení emočních reakcí (apatie)
Vymizení emočních reakci na příjemné
stimuly
Insomnie s časným probouzením (alespoň o
2 hodiny)
Insomnie s časným probouzením (alespoň o
2 hodiny)
Ranní pessima Ranní pessima
Výrazná změna PM tempa (zrychlení /
zpomalení)
Výrazná změna PM tempa (zrychlení /
zpomalení)
Výrazná hypoorexie Anorexie se ztrátou hmotnosti
Ztráta hmotnosti
Ztráta libida
Odlišný typ depresivní nálady (zoufalství ,
morozita, „prázdnota“)
Výrazné pocity viny
Alespoň1Alespoň3
Alespoň4
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity7
▽ Aktuálně ale neexistuje jednotná integrativní teorie
neurobiologie deprese, která by vysvětlovala všechny
aspekty.
▷ Existuje několik částečných teorií
▷ Pokusy o integraci různých teorií zatím nenabízejí
úplné vysvětlení vzniku této poruchy.
▽ To je komplikováno výše zmínenou heterogenitou.
▷ Jinými slovy: nevíme, jestli se nesnažíme různé dílky
vložit do té správné skládačky
Teorie o neurobiologii deprese
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity8
▽ Teorie zabývající se neurobiologií deprese jsou postaveny na:
▷ Faktorech, které vedou ke změně stavu pacienta nebo mění průběh poruchy
▷ Predisponující, precipitující, udržující a protektivní faktory
▷ Léčebné faktory (antidepresiva, psychoterapie, elektrokonvulzivní terapie)
▷ Rozdílných biologických nálezech
▷ U pacientů a zdravých kontrol
▷ Mezi skupinami pacientů v různém stavu
Podklady teorií
Predisponující
faktory
Léčba
Udržující
faktoryPrecipitující
faktory
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity9
▽ Klasická monoaminergní teorie deprese
▽ Vychází ze dvou pozorování
▷ Deplece monoaminů pomocí reserpinu může vést k
rozvoji depresivních příznaků
▷ Většina v současnoti užívaných antidepresiv (AD,
např. IMAO, TCA, SSRI, SNRI apod.) vede různými
mechanismy ke zvýšení monoaminergní transmise:
serotonin (5HT), noradrenalin (NA), dopamin (D)
▷ ALE, zatímco ke zvýšení množství monoaminů na synapsích
dochází brzy po podání, terapeutický efekt antidepresiv se
rozvíjí až za delší dobu soustavného užívání (minimálně cca
2 týdny).
▷ Nedostatek monoaminů tedy nevysvětluje rozvoj
depresivních příznaků.
▽ Downregulace a desensitizace pre- a postsynaptických
receptorů na monoaminergních synapsích
▷ Rozšíření klasické monoaminové teorie
▷ Efekt AD může být způsoben změnami v důsledku
dlouhodobě udržované zvýšené aktivaci receptorů
monoaminů
Neurotransmiterové teorie
AD → ↑↑↑ monoaminů
různými mechanismy
α2
U pacientů s depresí je
popisovaná ↑ citlivost α2
→ ↓↓↓ vylučování NA. AD
mohou vést ke korekci
downregulací receptorů
5HT1B
AD →↑↑↑ sensitivity
5HT1A
receptorů
U pacientů s depresí je
popisovaná ↓ množství
proteinu p1
, který
napomáhá funkci 5HT1B
+
-
-
+
5HT1A
5HT2A
Nálezy ↑ množství 5HT2A
receptorů u suicidálních a
depresivních pacientů. AD
nebo psilocybin →
downreulace 5HT2A
Studie systému
druhých poslů
(cAMP, IP)
napovídají, že u
deprese může být
narušena rovnováha
ve prospěch
inhibičních funkcí
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity10
▽ Glutamátová teorie deprese
▷ Podkladem je rychlý antidepresivní účinek ketaminu (NMDA
antagonista), kerý se projevuje do několka hodin od podání,
nicméně není trvalý.
▷ Může mít souvislost s:
▷ Antagonismem NMDA receptorů
▷ Upragulací AMPA receptorů vlivem metabolitu
ketaminu – norhydroxyketaminem
▷ Ovlivnění systému druhých poslů
▷ Ovlivněním metabolismu neuronů, protože glutamát
není pouze nervový přenašeč, ale je důležitý také pro
metabolismus neuronů.
Neurotransmiterové teorie
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity11
Stres a neuroendokrinní systém
▽ Stres a role osy hypothalamus – hypofýza – nadledviny (HPA)
▽ Účinky glukokortikoidů ve vztahu k depresivní poruše:
▷ Metabolismus
▷ Imunita
▷ Regulace neurogeneze a přežívání neuronů
▷ Mohou ovlivňovat velikost hippokampů
▷ Dlouhodobý vliv zvýšených hladin glukokortikoidů může mít
toxický vliv na neurony hippokampů.
▷ Nálezy alterace HPA jsou ale pouze u některých pacientů s
depresivní poruchou nebo se mezi pacienty s různými
podtypy liší.
▽ U části pacientů s depresivní poruchou může být jedním z
důležitých faktorů interakce mezi genetickými vlivy a vlivy v
časném dětství, které pak vedou ke vzniku vulnerabilního
fenotypu:
▷ Melancholická deprese: ↑ hladiny glukokortikoidů a ↓
zpětnovazebná inhibice
▷ Atypická deprese: ↓ hladiny glukokortikoidů a ↑
zpětnovazebná inhibice
U pacientů s melancholickou
depresí ↑ hladiny
glukokortikoidů v krvi i ve
slinách
(Pozn. u pacientů s atypickou
depresí naopak ↓ hladina)
U pacientů s melancholickou
depresí ↓ zpětnovazebná
inhibice (měřeno pomocí
posouzení inhibice po podání
desamethazonu)
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity12
Role zánětu a imunity
▽ Podklady:
▷ Elevace periferních markerů zánětu TNF-α, IL-1, IL-6, CRP.
▽ Rozvoj příznaků podobných depresivním po podání
▷ Exogenních cytokinů: např. IFN-α (při hepatitidě C,
leukémiích, melanomu, Kaposhiho sarkomu v
souvislosti s AIDS apod.) nebo IL-2
▷ Látek indukujících vylučování cytokinů
(lipopolysacharid, vakcína proti břišnímu tyfu)
▷ Vyšší riziko depresivní poruchy u pacientů s autoimunitními
onemocněními
▷ Asociace mezi geny ovlivňujcími imunitu a depresivní
poruchou v GWAS (Genome-wide association studies,
Celogenomové asociační studie).
Metabolismus
NA, 5HT, D
Změny
cirkadiánního
kolísání hladiny
kortizolu → ↑
večerních
hladin
Ovlivnění
neuroplasticity:
↓ BDNF na
zvářecích
modelech
IFN-α
Přímé ovlivnění funkce mozkových struktur, které mají roli v
psychomotorice a motivaci: bazální ganglia, přední cingulární
kortex
Prozánětlivé
cytokiny
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity13
Změny neuroplasticity
○ Neurotrofické a endotheliální růstové faktory mají vliv na
neuroplasticitu a jsou ovlivnitělné například stresem nebo
psychofarmaky
○ Dle dostupných nálezů může hrát v patogenezi deprese
nejvýznamnější roli BDNF, který může být vnímán také
jako pojítko zmíněných hypotéz týkajících se
neurobiologie deprese.
○ Roli ale mohou hrát také jiné růstové faktory
Stres
Downregulace exprese
BDNF v gyrus dentatus a
pyramidálních buněk
hippokampu v oblasti CA1 a
CA3
Glukokortikoidy
Antidepresiva
↑ Exprese BDNF v
hippokampu a frontálním
kortexu
↑ NA a 5HT v synaptické
štěrbině
Změny density NA a 5HT
receptorů
Ovlivnění systému druhých
poslů
Upregulace CREB (cAMP
response element binding
protein
Zánět
Antidepresiva
Změny signalizace pomocí
endotheliálních růstových
faktorů
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity14
Neurozobrazovací metody
○ Šedá hmota
○ Různé nálezy, nejvýznamější bývá
hippokampální atrofie, která bývá
reverzibilní po terapii
▽ Metodologie měření zahrnují:
▷ Voxel-Based morfometrie (VBM,
měřící “hustotu” šedé hmoty).
▷ Volumometrie (měření objemu)
▷ Kortikální tloušťka
▷ Index gyrifikace
Struktura Změna Situace
Hippocampus ↓ Objemu Nejčastější změna
Amygdala ↓ Objemu Pozitivní korelace
s tíží depresivních
symptomů
Putamen ↓ Objemu
Levý thalamus ↓ Objemu
Cingulární kortex ↓ Objemu
DLPF ↓ Objemu
VMPF ↓ Objemu
Frontální kortex ↓ Objemu
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity15
Neurozobrazovací metody
○ Bílá hmota
▽ Nejčastější metodologií je Diffusion
Tensor Imaging (DTI)
▷ Umožňuje zobrazit směr difuze
vodních molekul, které difundují
podél traktů bílé hmoty.
▷ Následovně lze rekonstrovat
jednotlivé svazky bílé hmoty
(traktografie)
▽V různých místech traktů lze pak
hodnotit tzv. frakční anizotropii (FA):
▷Hodnotí anizotropii difusního
procesu
▷Nepřímé měřítko narušení
svazků bílé hmoty
Struktura Změna Situace
Corpus callosum ↓ FA ↓ FA koreluje s tíží
depresivní
symptomatologie a
dobou trvání
poruchy, predikuje
depresi u seniorů
Fasciculus
longitudinalis
superior
↓ FA
Dorsomediální
prefrontální kortex
↓ FA
↓ FA u pacientů se
suicidálním
pokusem
Ventromediální
prefrontální kortex
↓ FA
↓ FA u pacientů s
rezistentní depresí
Gyrus frontalis
superior
↓ FA
Predikuje depresi
u seniorů
Radiatio anterior
thalami
↓ FA ↓ FA koreluje s tíží
symptomů u
adolescentůPřední cingulum ↓ FA
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity16
Neurozobrazovací metody
○ Cerebrovaskulární změny
▷ U některých skupin pacientů jsou
depresivní příznaky asociovány s
různými cerebrovaskulárními
změnami.
Struktura Změna Situace
Hyperintenzity v
bílé hmotě
globálně
↑ počet
Asociovány s
incidencí deprese
u seniorů
Hyperintenzity bílé
hmoty
subkortikálně
↑ počet
Asociovány s tíží
symptomů a
kognitivního
deficitu
Subkortikální
lakuny
↑ počet
Asociovány s
incidencí deprese
u seniorů
Mikroinfarkty ↑ počet
Mikroangiopatie ↑ počet
Leukoencefalopatie
obecně
↑ změny
↓ ústup symptomů
a ↑ kognitivní
deficit po léčbě
antidepresivy
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity17
Neurozobrazovací metody
○ Funkční změny
▷ Uptake 18F-Fluordeoxyglukózy
▷ Krevní průtok
Struktura Změna
Dorzomediální, laterální a
dorzolaterální prefrontální
kortex
↓
Přední cingulární kortex a
hippokampus ↓
Levý ventrolaterální
prefrontální kortex ↑
Amygdala ↑
Thalamus ↑
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity18
Pokus o integrativní pohled
Monoaminergní hypotéza Stres
Ovlivnění buněčného
metabolismu
Zánět
1. Aktivace HPA osy
2. ↑ objemu hypofýzy a nadledvin
3. ↑ kortizolu
Narušení zpětnovazebné
inhibice HPA osy
Hippokampální atrofie a
jiné změny morfologie mozku
1. ↓ syntézy 5HT a NA
2. ↑ odstraňování 5HT a
NA
1. ↑ senzitivita α2
receptorů →↓
vylučování NA
2. ↓ aktivita 5HT1B
→↓
vylučování 5HT
1. ↓ stimulace
postsynaptických
receptorů
2. Desenzitizace 5HT1A
1. Inhibice adenylát-
cyklázy
1. Inhibice CREB
1. ↓ BDNF
Změny neuroplasticity
Presynaptická část Postsynaptická část
1. ↓ Utilizace glukózy
1. ↑ prozánětlivé cytokiny (TNF-α, IL-1,
IL-6)
2. Poškození endothelu
Dle Ferrari a Villa (2017)
Děkuji za pozornost
Lékařská fakulta Masarykovy univerzity19