Patofyziologie schizofrenie Tomáš Kašpárek Neuropatologie schizofrenie Kašpárek 2010 Redukce kortikální šedé hmoty • Variabilní obraz • Nejkonzistentněji • PF kortex • STG • Hipokampus • Jednotlivé studie však nalézají změny v celém mozku Honea et al., 2005 Integrita traktů WM ̶ Narušení integrity traktů bílé hmoty ̶ Hemisferální spoje: corpus callosum ̶ Kortiko-kortikální spoje fornix cingulum f. uncinatus f. arcuatus f. longit. sup., inf. f. O-F inf. ̶ Kortiko-subkortikální spoje přední raménko capsula interna, radiatio thalamic anterior Globální organizace - konektom ̶ Zachovány rysy „small-world“, tj. fyziologické organizace mozku ̶ Méně četné propojení jednotlivých uzlů sítě CNS ̶ zejm. medF, P, O, L-T ̶ až 20% redukce efektivity sítě (inverze délky cesty) Zalesky et al., 2011 ̶ Rozvolnění vztahu (prostorová korelace sítí) mezi anatomickou a funkční organizací Skudlarski et al., Biol Psychiatry in press Abnormální integrace • funkční a efektivní konektivita • podobnost signálu v různých oblastech = spolupráce • narušení u schizofrenie – nedostatečná spolupráce funkčních sítí CNS • F-T: dyskonekce (Friston and Frith 1995) • C-T-CRBL-C: kognitivní dysmetrie (Andreasen et al., 1998) • gama pásmo EEG • rychlé oscilace EEG (30-80 Hz) • integrace segregovaných reprezentací celku: gestalt • abnormity u schizofrenie • zvýšení v akutní psychóze • redukce u negativních sy (review Kašpárek a Riečanský 2009) Kasparek et al., HBM 2011 Riecansky et al., SHRES 2010 Abnormální koordinace ̶ Corollary discharge: motorický plán, který bude proveden, je v kopii posílán do senzorického kortexu („efference copy“), aby byl následný percepční vzorec rozpoznán jako vzniklý vlastní akcí ̶ sami sebe polechtat nedokážeme – očekáváme senzorické vstupy... ̶ Nepřítomnost „efference copy“ v senzorickém kortexu = percepce exogenního původu ̶ Schizofrenie: narušení ̶ vnitřní hlas = halucinace ̶ Bludné přesvědčení o ovládání motoriky, myšlení, řeči etc. někým zvenčí Ford et al., 2001; Ford and Mathalon, 2004; 2005 Abnormální regulace dopaminového systému • Dysregulace mezolimbického DA systému a psychóza: • Mezolimbický DA systém signalizuje význam stimulu, tj. které vjemy, myšlenky… jsou významné a které ne; kterým věnovat pozornost („attribution of salience“) • Dysregulace u SCH – nepřiměřené přiřazení významu neutrálním stimulům • Bludy = vysvětlení abnormálního významu • Halucinace = abnormální význam vnitřních reprezentací, tj. záměna za externí vjemy upraveno podle Kapur 2003 Dopamin u schizofrenie •Od 60. let dominantní dopaminová teorie schizofrenie •Blokáda D2R je hlavní mech. účinku AP • Klíčová práce – chlorpromazin zvyšuje obrat katecholaminů (DA, NA): Carlsson 1963 • Existuje vztah mezi vazbou na DA-R a klinicky užívanou dávkou různých AP: Seeman 1976 •DA-mimetika zhoršují/vyvolávají psychózu •Předpoklad DA hyperfunkce u SCH • Velmi dlouho chybí přímé důkazy! DA systém v obraze PET - striátum •Presynaptické charakteristiky • Zvýšená akumulace DOPA – zvýš. synt. DA (2-3x vůči normě!) • Nejsou změny DAT, tj. množství presynaptických zakončení = Změny DA transmise dány funkční poruchou, ne vyšším počtem DA vstupů •Postsynaptické charakteristiky • Zvýšení D2R denzity (12%), tj. zvýš. D2R • Nejsou změny D1R denzity •Zvýšení DA aktivity • Vyšší dostupnost D2R po depleci DA, tj. vyšší počet D2R obsazen dopaminem, vyšší množství DA v synapsi •Zvýšení DA odpovědi na amfetamin Abnormální autonomie • Sluchové halucinace spojeny s aktivací T-P a F kortexu • hyperexcitace při nedostatečných regulačních mechanismech? • aktivace při vnitřní řeči a dysfunkční corollary discharge? • Cíl rTMS Hoffman et al., 2007 Hoffman et al., 2003 Patogenetické mechanismy ̶ Neurovývojová porucha ̶ two-hit hypotéza ̶ narušení pozdních neurovývojových procesů plasticita, synaptic pruning ̶ Neurodegenerace ̶ progrese morfologických změn u části pacientů ̶ efekt antipsychotik – pozitivní/negativní? Souhrn ̶ Kortikální neuropatologie v klíčových oblastech vede ke ̶ změnám objemu šedé hmoty ̶ narušení propojení jednotlivých oblastí trakty bílé hmoty ̶ změnám globální organizace CNS ̶ To vede k funkčním změnám, které lze charakterizovat jako ̶ abnormální integraci ̶ abnormální koordinaci a top-down i bottom-up komunikaci ̶ Dysregulaci dopaminového systému ̶ abnormální autonomii resp. dysregulaci jednotlivých oblastí ̶ Funkční změny jsou podkladem symptomů SCH Děkuji za pozornost!