Patofyziologické aspekty metabolismu lipidů
ZL 2020
24.4.2020
Doc. Julie Dobrovolná1
Lipidy
Lipidy
Triacylglyceroly
Cholesterol (volný +
cholesterolestery)
Fosfolipidy
Volné mastné kyseliny
Hyperlipidémie NENÍ
spojena automaticky
obezitou
Funkce lipidů:
1) Důležitý zdroj energie (TAG)
2) Základní sloučeniny pro syntézu (CH) – prostaglandiny, žlučové kyseliny,
fosfolipidy, steroidní hormony
Genomické
interakce
Molekulární
a buněčný
fenotyp
Klinický fenotyp
AlelyMolekuly Jedinci
Léčiva Strava Prostředí
Izolovaná
funkční
měření
Kódující
vztahy
Farmakologické
aktivity
Proteiny
Úloha v
organismu
Variace
v genomu
Molekulární
odlišnosti
Léčebné protokoly
Pozorovatelné
fenotypy
Genetický
„make-up“
Fyziologie
Negenetické
faktory
Integrovaná
funkční
opatření
Pozorovatelné
fenotypy
Co ovlivňuje jejich hladiny?
Struktura
HO
Cholesterol
COOH
COOH
COOH
HO
HO
HO
+
Mastné kyseliny
Glycerol
COO
COO
COO
Triglyceridy
COO
COO
OPOON
Fosfolipidy: lecitin
+
According to Guyton et al.
HMG CoA reduktáza
Acetyl CoA
HMG CoA
Mevalonát
Farnesyl Pyrofosfát
Cholesterol
HMG CoA Reduktáza
Isopentenyl
adenin
(transfer RNA)
Prenylace signálních
peptidů
(ras, rho, etc.)
ubichinony
(CoQ-10, atdDolicholy
Inhibice klíčových produktů mevalonátu zodpovídá za některé vedlejší
Účinky statinů
7
Normální metabolismus cholesterolu
Tkáňové
Zásoby
70g
0.8 g
SYN CHOL*
*SYN CHOL = syntéza cholesterolu
0.4 G CHOL
Adaptováno
dle Guytona
Normální metabolismus cholesterolu
Tkáňové
Zásoby
70 g
.65 G
.20 G
.20 G CHOL 0.65 G CHOL
0.85 G
ABS CHOL
50%
0.4 G CHOL
0.8 G
SYN CHOL*
*SYN CHOL = syntéza cholesterolu
1.3 G
CHOL
Adaptováno
dle Guytona
400 mg/day
1,300 mg/day
Oil phase
Adaptováno
dle Guytona
Adsorpce cholesterolu
400 mg/day
1,300 mg/day
17,400 mg/day
Cholesterol zde kompetuje
s rostlinnými steroly
Oil phase
Adaptováno
dle Guytona
Adsorpce cholesterolu
Struktura rostlinných sterolů
HO
Cholesterol
Sitosterol
HO
O
C - O
Sitosterol Ester
400 mg/day
1,300 mg/day
17,400 mg/day
850 mg/day
Zde s cholesterolem
Kompetuje ezetinib
Oil phase
Adaptováno
dle Guytona
Adsorpce cholesterolu
400 mg/day
1,300 mg/day
17,400 mg/day
850 mg/day
Defekt ABCG5/G8
Transportéru způsobuje
fytosterolémii
Oil phase
Adaptováno
dle Guytona
Adsorpce cholesterolu
Syntéza žlučových kyselin
HO
Cholesterol
OH
OH
OH
COOH
OH OH
COOH
OH
COOH
OH
OH
COOH
Kyselina
chenodeoxycholová
Kyselina litcholová
Kyselina cholová
Kyselina deoxycholová
Normální metabolismus cholesterolu
Tkáňové
Zásoby
70 g
0.8 G
SYN CHOL
.65 G
.20 G
0.85 G
ABS CHOL
50%
0.4 G CHOL
1.3 G
CHOL
.20 G CHOL 0.65 G CHOL
Adaptováno
dle Guytona
17 G
BA*
Normální metabolismus cholesterolu
Tkáňové
Zásoby
70 g
0.8 G
SYN CHOL
17.35 G
BA*
0.85 G
ABS CHOL
0.35 G BA*
.35 G
.65 G
.20 G
1.20 G
CHOL + BA
50% 95%
0.4 G CHOL
1.3 G
CHOL
* BA = BILE ACIDS
.20 G CHOL 0.65 G CHOL
Adaptováno
dle Guytona
FATTY
ACIDS
(ALBUMIN)
TG (VLDL)
TG (CHYLO-
MICRONS)
LIPO-
PROTEIN
LIPASE
Volné mastné kyseliny a jejich tok
Adaptováno
dle Guytona
Triglyceridy v plazmě
(VLDL)
Sacharidy ve stravě zvyšují tvorbu VLDL
Sacharidy
Adaptováno
dle Guytona
Syntéza cholesterolesterů
HO
Cholesterol
COOH
COO
COO
OPOON+
Cholesterol
Ester
COO
COO
COO
OPOON+
Lysolecithin
Lecithin-Cholesterol Acyl Transferase (LCAT)
Acyl-cholesterol acyl transferase (ACAT)
Lipoproteiny
21
Orgánové souvislosti
22
Apolipoproteiny
B/E receptorový ligand*E2:IDL; *E4: odpověďna
stravu
apoE
LpL inhibitor; antagonizuje apoEapoC-III
LpL aktivátorapoC-II
Inhibuje LP vazobu na LDL R; LCAT aktivátorapoC-I
apoB-48
Strukurální protein všech LP kromě HDL
Váže se na LDL receptor
apoB-100
Tg metabolismus; LCAT aktivátor; stravaapoA-IV
HL aktivaceapoA-II
HDL sturkturální protein; LCAT aktivátor;RCTapoA-I
By Vicram Jairam et al.
Dys/hyperlipoproteinémie
Cholesterol je transportován krví v lipoproteinech
(triglyceridy, fosfolipidy, cholesterol a protein jako nosič)
Chylomikrony – tvořeny ve střevě, odbourávány játry
VLDL – tvořeny v játrech, transport TAG do tkání = IDL
=
LDL – cholesterol, ve tkáních LDL-receptor
HDL – vážou cholesterol z periferních tkání a přenáší do
jater
LDL/HDL – aterogenní index
Hodnoty: Celkový cholesterol 4,5-5.2 mmol/l
HDL-cholesterol >0,9 nejlépe nad 1,6 mmol/l
LDL-cholesterol <3,4 mmol/l
Triglyceridy <2,3 mmol/l
Hypercholesterolémie
Hypertriglyceridemie
Smíšené poruchy
Primární vs. sekundární
hyperlipoproteinémie
Jsou důsledkem jiného základního onemocnění:
Diabetes mellitus -  TG  HDL-cholesterol
Hypotyreóza -  CH
Nefrotický syndrom -  CH, TG
Chron. renální insuficience -  TG
Cholestáza -  CH
Mentální anorexie -  CH
Alkoholismus -  TG
Familiární deficit LPL
Familiární deficit ApoC
Familiární hypercholesterolémie
Familiární defekt ApoB-100
Polygenní hypercholesterolémie
Familiární kombinovaná hyperlipidémie
Familiární hypertriglyceridémie
Ateroskleróza –
daň za dlouhý
život
“Ateroskleróza bez
cholesterolu není
možná”.
А.N.Аnichkovova
koncepce platná od
roku
1915
Atherosclerosis is the variable
combination of changes in arteries
intimae, which consists of focal
accumulation of lipids, complicated
carbohydrates, blood substances,
fibrous tissue and calcium, and
associated with changes in media.
(WHO definition)
AHA - ateroskleróza
Hypotézy vzniku aterosklerózy
Lipidová teorie (Virchow) – zvýšená konc. plazmat. lipidů
vede k penetraci LDL do stěny arterií s akumulací lipidů v
buňkách hladké svaloviny a makrofázích (tzv. pěnových
buňkách).
Rossova hypotéza endotelového poškození – chronické
poškozování různými mechanizmy (hypertenze, diabetes
mellitus, hyperlipidemie, kouření aj.) vede k poruše fce
endotelu, adhezi destiček na subendotel. povrch, agregaci,
chemotaxi, zvýšení PDGF (Platelet Derived Growth Factor) a
tvorbu fibrózního plátu.
Jednotná hypotéza – shrnuje obě předchozí.
Patogeneze
1. endoteliální dysfunkce způsobená chronickým
poškozováním (hypercholesterolemií, hypertenzí,
nikotinem, toxiny, oxidačním stresem, infekcí,
homocysteinem atd.)
2. zvýšený průnik lipoproteinů (LDL) do cévní stěny
3. buněčná reakce v místě poškození (endotelie,
trombocyty, buňky hl. svaloviny, monocyty == pěnové
buňky)
4. akumulace ateromových hmot, fibrotizace, ukládání
vápníku
5. komplikace (trombóza, krvácení do plátů) == ICHS,
CMP, ICHDK……..
Аpо-В-receptor
Аpо-Е-receptor
(vážou se na apoprotein B
nebo apoprotein E)
Brown a Goldstein za to
dostali v roce 1985
Nobelovu cenu
Receptorově zprostředkovaný transport cholesterolu do buněk popsali v letech
1973-1975 vědci M.Brown a J.Goldstein
Kožní fibroblast
Hladké svalové
buňky
Lymfocyt
Makrofág
charakteristicky
Tvoří se
- V krvi
- V extracelulárním
prostoru
- V cévní stěně
modifikované LDLP
Vlastnosti
1. Neinteragují s receptory pro ApoB
nebo ApoE
2. Interagují s vychytávacími “scavenger
” receptory. LDLP vstupují do
buňky nekontrolovanou
endocytózou závislou na
koncentračním gradientu
LDLP modifikované volnými
radikály
LDLP+glukóza
LDLP+Ig
LDLP+glukosaminoglykany
Narušení metabolismu
cholesterolu
1. Hypercholesterémie
2. Dislipoproteinémie
а) LDLP koncentrace
b) Kch = LDLP+VLDLP
HDLP
(vysoký koeficient koreluje s
vysokou pravděpodobností
aterosklerózy)
Endoteliální dysfunkce
1. Hemodynamické faktory
а) Místní tlak na buňky endoteliální
výstelky mění jejich vlastnosti a
způsobuje jejich dysfunkci
b) Turbulentní proudění
(aortální oblouk, větvení arterií)
2. Imunokomplexy
Etiologie
Stádia
Rozvoj aterosklerózy
Dysfunkční endotel produkuje adhesivní molekuly
– selektiny, zprostředkující buněčné interakce
(„rolling“ interaction).
Klíčová molekula - vascular cell addhesion
molecule-1 (VCAM-1) podporuje adhezi monocytů
(prekurzorů makrofágů).
Adherující buňky jsou stimulovány monocytový
chemoatraktický protein-1 (MCP-1).
Monocyty procházejí endotelem, usazují se v
intimě.
Inaktivace NO oxidačním stresem
• Angiotensin II - klíčový
mediátor oxidačního stresu v
cévní stěně - stimuluje
makrofágy k produkci O2.(xanthin
oxidasou a
NADH/NADPH oxidasou).
• V časné fázi - ROS produkuje
endotel.
• V pozdější fázi aterogeneze
produkují ROS makrofágy,
lokalizované ve ztluštělé cévní
stěně.
Arrauro JA et al.
Iniciátory zánětu v ateroskleróze
Snížená biologická aktivita NO, zvyšující se oxidační stres, produkce peroxinitritu (NO a
superoxid), vede k nitraci tyrosinu v proteinech cévní stěny.
Nitrotyrosin a oxidované LDL aktivují transkripční faktor NF-kB (nuclear factor kappa-lightchain-enhancer
of activated B cells).
NF-kB zvyšuje proliferaci VSMC.
Snížená biologická aktivita NO a zvýšený oxidační stres stimulují produkci cytokinů
(interleukinů, TNFa, MCP-1, interferonů) - chemoatrakce monocytů.
Hypercholesterolemie (LDL) – faktor pro indukci VCAM-1 a MCP-1.
V patogenezi aterosklerózy se uplatňují LDL a VLDL prostupují cévní stěnou velmi snadno.
LDL – v plasmě jsou proti oxidaci chráněné vit. E, ubichinonem, plasmatickými antioxidanty
(b-karoten, vit. C).
Mimo plasmu se fosfolipidy LDL a mastné kyseliny snadno oxidují.
Proces aterogeneze
Aktivované makrofágy produkují enzymy – lipoxygenasy, myeloperoxidasu, NADPH oxidasu.
Oxidované LDL jsou cytotoxické pro endoteliální buňky, mitogenní pro makrofágy.
Oxidovaný LDL apolipoprotein apoB100 se váže na scavenger receptor.
Scavenger receptory nejsou regulovány množstvím intracelulárního cholesterolu.
Makrofágy pohlcují oxidované LDL, uvnitř jsou lipidy přesyceny.
Volné mastné
kyseiny
Metabolický syndrom
VLDL CETP
TG
CE
HDL LDL
CETP
TG
CE
LIPASE
sdLDL
Glycerol,
mastné
kyseliny
Katabolismus
HDL
Neinhibovaná
lipolýza