Osteoporóza, osteodystrofie a
osteomalácie
ZL 2020 – 22.4.2020
Prof. Anna Vašků1
Kostní remodelace jako reakce kosti na
mechanické zatížení
̶ Aktivace osteoklastů
̶ Resorbční fáze- v důsledku aktivace osteoklastů-
krátká
̶ Reverzní fáze- kostní povrch je pokryt mononukleáry,
ale novotvorba kosti dosud nezačala- krátká
̶ Formační fáze- produkce osteblastů ve vlnách v kostní
matrix- dlouhá. Tyto buňky se postupně seřadí,
proniknou do kosti jako osteocyty a podlehnou
apoptóze.
Prof. Anna Vašků2
Kostní remodelace – konečná bilance
̶ Vyrovnaná bilance osteklastické a osteoblastické aktivity kosti
̶ Adekvátní remodelace v čase v závislosti na mechanické nutnosti
remodelovat (=přestavět strukturu) kost
Prof. Anna Vašků3
Poruchy kostní remodelace
̶ Metabolické kostní onemocnění:
̶ Osteoporóza (chronická převaha osteoklastické aktivity nad
osteoblastickou)
̶ Osteodystrofie (zrychlená kostní remodelace)
̶ Křivice/osteomalácie (zpomalená kostní remodelace)
Prof. Anna Vašků4
Prof. Anna Vašků5
Spolupráce mezi
osteoklasty a
Osteoblasty během kostní
remodelace. Adaptační
rovnováha mezi nimi jako
podmínka dobré kvality
kosti
Prof. Anna Vašků6
Mechanismus signalizace RANKL během diferenciace osteoblastů.
RANKL signalizace řídí osteoklastogenezi. V kmenových buňkách kostní dřeně RANKL, který se váže na
RANK, aktivuje signalizaci RANKL, což inhibuje diferenciaci osteoblastů. Zralé osteoklasty sekretují vezikulární
RANK, který aktivuje reverzní signalizaci RANKL v osteoblastech a podporuje jejich diferenciaci. Během
osteoblastogeneze je exprese RANK redukována a signalizace RANKL na osteoblastech je oživena.
Cao X. RANKL-RANK signaling regulates osteoblast differentiation and bone formation. Bone Res.
2018;6:35. Published 2018 Nov 27. doi:10.1038/s41413-018-0040-9
Receptor aktivátor NF-B (RANK), jeho ligand (RANKL) a
osteoprotegerin (OPG)
̶ Osteoblasty produkují RANKL, ligand pro receptor aktivátor pro
NF- B (RANK) na hemopoetických buňkách. Tento receptor
aktivuje jejich diferenciaci a udržuje jejich funkci.
̶ Osteoblasty produkují a sekretují osteoprotegerin (OPG),
receptor, který blokuje interakci RANKL/RANK.
Prof. Anna Vašků7
a) Několik endogenních faktorů podporuje
osteoblastogenezi oproti adipogenezi.
b) Nadbytek glukokortikoidů podporuje
adipogenezu na účet osteoblastogeneze
několika mechanismy:
Low [GC] low (physiological) concentrations
of glucocorticoids,
GH- growth hormone,
IGF-1 insulin-like growth factor-1,
FGF-2 fibroblast growth factor-2,
IL-11 interleukin-11,
CT-1 cardiotrophin-1,
OSM oncostatin M,
OB osteoblast,
AD-adipocyte
Regulace selekce mezi osteoblastogenezí (OB) a adipogenezí
(AD) pomocí endokrinních a parakrinních faktorů
Prof. Anna Vašků8
RANK
RANKL
OsteoprotegerinProf. Anna Vašků9
RANK-RANKL signální cesta, inhibice vazby RANK-RANKL
osteoprotegerinem (OPG)
TNF receptor-associated
factor
Prof. Anna Vašků10
Molekulární charakteristiky triády
OPG/RANK/RANKL
̶ RANKL náleží k rodině TNF. Tři izoformy (RANKL1, RANKL2 a
RANKL3-solubilní).
̶ Membránově vázaný RANK a solubilní OPG patří do rodiny
receptorů pro TNF. OPG je „lákající“ receptor pro zábranu
vazby RANKL na RANK.
Prof. Anna Vašků11
Receptor aktivátor NF- B (RANK), jeho ligand (RANKL) a
osteoprotegerin (OPG)
̶ Stimulátory resorpce kosti zvyšují expresi RANKL v
osteoblastech a některé také snižují expresi OPG.
̶ Kostní buňky exprimují membránově vázanou formu RANKL,
a proto musí osteoblasty vstupovat do fyzikální interakce s
osteoklastickými prekurzory, aby došlo k aktivaci RANK.
̶ Solubilní RANKL mohou produkovat aktivované T-lymfocyty.
̶ Hladiny OPG rostou s věkem
̶ Polymorfismy v genu pro OPG byly asociovány s
osteoporotickými frakturami a rozdíly v kostní denzitě.
Prof. Anna Vašků12
Prof. Anna Vašků13
OPG/RANK/RANKL jako společný efektor v kosti, imunitním systému a v cévním
systému (k předchozímu obrázku).
̶ OPG, RANK a RANKL jsou selektivně produkovány četnými
buněčnými typy v různých tkáních: lymfocyty, osteoblasty a
endoteliálními buňkami.
̶ RANKL funguje jako faktor přežití pro dendritické buňky a
jako osteoklastogenetický faktor po vazbě na RANK.
̶ OPG inhibuje osteolýzu a blokuje interakci RANKL/RANK.
̶ OPG/RANKL/RANK triáda se považuje za
osteoimmunomodulační komplex.
Prof. Anna Vašků14
Produkce PTHrP regulovaná růstovým faktorem (GF) v tumorózních
stavech. Tumorózní buňky jsou schopny být na vzdálenost (mimo kost)
stimulovány autokrinními růstovými faktory ke zvýšené produkci PTHrP.
Ten se dostává cirkulací do kosti a podporuje resorbci kosti.
Metastatické tumorové buňky v kosti jsou schopny sekretovat PTHrP,
podporující resorbci kosti a sekreci parakrinních růstových faktorů,
které dále udržují produkci PTHrP.Prof. Anna Vašků15
Gen Mutace Nemoc
RANK
18 bp duplication
Familial expansile
osteolysis
27 bp duplication
Early onset Paget’s
disease
15 bp duplication
Expansile skeletal
hyperphosphatasia
RANKL
Deletion of amino acids 145-177
Autosomal recessive
osteopetrosis
A single nucleotide change (596T-A) in
exon 8 of both alleles
Autosomal recessive
osteopetrosis
Deletion of two nucleotides
(828_829delCG)
Autosomal recessive
osteopetrosis
OPG Deletion making OPG inactive Juvenile Paget’s disease
20 bp deletion resulting in premature
termination of OPG translation
Juvenile Paget’s disease
Prof. Anna Vašků16
Kostní remodelace – konečná bilance
̶ Vyrovnaná bilance osteklastické a osteoblastické aktivity kosti
̶ Adekvátní remodelace v čase v závislosti na mechanické nutnosti
remodelovat kost
Prof. Anna Vašků17
Poruchy kostní remodelace
̶ Metabolické kostní onemocnění:
̶ Osteoporóza (chronická převaha osteoklastické aktivity nad
osteoblastickou)
̶ Osteodystrofie (zrychlená kostní remodelace)
̶ Křivice/osteomalácie (zpomalená kostní remodelace)
Prof. Anna Vašků18
Osteoporóza
Etiopatogeneza: chronicky zvýšený podíl mezi osteoklastickou a
osteoblastickou aktivitou v kostiProf. Anna Vašků19
Incidence
radiologických
fraktur páteře,
kyčle a distálního
předloktí v závislosti
na věku a pohlaví.
Data derived from
European
Prospective
Osteoporosis Study
and General
Practice Research
Database.
Prof. Anna Vašků20
Základní patogenetické mechanismy osteoporózy
̶ Fragilita skeletu může být způsobena
̶ (a) neschopností produkovat kostru optimální masy a síly během
růstu
̶ (b) zvýšenou kostní resorbcí, která má za následek snížení kostní
masy a porušení mikroarchitektury kosti
̶ (c) neadekvátní novotvornou odpovědí kosti na zvýšenou resorbci
během kostní remodelace.
̶ Kostní remodelace představuje u dospělé kosti hlavní aktivitu. Kostní
remodelace neboli BMU (=bone multicellular units).
Prof. Anna Vašků21
Příčiny osteoporózy
̶ Nedostatek estrogenů
̶ Nadbytek glukokortikoidů
̶ Nedostatek vitaminu K2
̶ Nedostatek pohybu-imobilizace obecně
Prof. Anna Vašků22
Estrogeny a kost
̶ Estrogeny jsou kritické pro uzavíraní epifyzálních štěrbin v pubertě u
dívek i u hochů
̶ Estrogeny regulují kostní obrat u žen i u mužů
̶ Hladiny estrogenů udržujících kostní hmotu jsou nižší než hladiny pro
udržení funkce klasických cílových orgánů pro estrogeny (prsní žláza a
děloha). Tato vyšší senzitivita kostry na estrogeny zřejmě souvisí s věkem.
̶ Osteoporóza u starých mužů je více asociována s nízkými hladinami
estrogenů než androgenů.
̶ Během menopauzy dochází k v důsledku poklesu estrogenů k
akceleraci jak markerů destrukce, tak novotvorby kostí.
̶ Deficit estrogenů narušuje novotvorbu během kostní remodelace
reagující na mechanické zatížení, což vede v letech po menopauze k
progresivní ztrátě denzity kostí.
̶ Léčení estrogeny zvyšuje kostní masu i u 80letých žen.
Prof. Anna Vašků23
Copyright ©2005 American Society for Clinical Investigation
Raisz, L. G. J. Clin. Invest. 2005;115:3318-3325
Remodelace kostí. Místa pro akci estrogenů
(i)
Prof. Anna Vašků24
a) Několik endogenních faktorů podporuje
osteoblastogenezi oproti adipogenezi.
b) Nadbytek glukokortikoidů podporuje
adipogenezu na účet osteoblastogeneze
několika mechanismy:
Low [GC] low (physiological) concentrations
of glucocorticoids,
GH- growth hormone,
IGF-1 insulin-like growth factor-1,
FGF-2 fibroblast growth factor-2,
IL-11 interleukin-11,
CT-1 cardiotrophin-1,
OSM oncostatin M,
OB osteoblast,
AD-adipocyte
Regulace selekce mezi osteoblastogenezí (OB) a adipogenezí
(AD) pomocí endokrinních a parakrinních faktorů
Prof. Anna Vašků25
Osteoporóza indukovaná kortikoidy
̶ Modifikují proliferativní a metabolické aktivity kostních buněk.
̶ Inhibují osteoblastogenezi
̶ Redukují životní poločas osteoblastů, což vede ke snížené
novotvorbě kostí.
̶ U chronicky vysoké hladině glukokortikoidů (Cushingův sy,
léčba glukokortikoidy) metabolicky použita jako substrát pro
glukoneogenezu!
Prof. Anna Vašků26
o Vitamin K2 je podstatným kofaktorem pro γ-karboxylázu, enzym, který katalyzuje
konverzi specifických reziduí kyseliny glutamové kyseliny na rezidua Gla.
o Vitamin K2 je potřebný pro γ-karboxylaci proteinů kostní matrix obsahujících Gla, jako
je MGP (= matrix Gla protein) a osteokalcin.
o Nekompletní γ-karboxylace osteokalcinu a MGP vede k při nedostatku vitaminu K
osteoporóze a zvýšenému riziku fraktur. Vitamin K2 stimuluje syntézu osteoblastických
markerů a depozici kosti.
o Vitamin K2 snižuje resorbci kosti inhibicí tvorby osteoklastů a jejich resorbční aktivity.
o Léčení vitaminem K2 indukuje apoptózu osteoklastů, ale inhibuje apoptózu
osteoblastů, což vede ke zvýšené tvorbě kosti.
o Vitamin K2 podporuje expresi osteocalcinu (zvyšuje jeho mRNA), což je možno dále
modulovat podáváním 1α,25-(OH)2 vitamin D3.
Vitamin K a kosti
Prof. Anna Vašků27
Předpokládaná reciproká endokrinní regulace funkcí kosti a tukové tkáně: Karboxylovaný
osteokalcin (OCN) je produkován osteoblasty a je následně vázán na hydroxyapatitový minerál
vyzrálé kosti.
Během resorpce kosti řízené osteoklasty se uvolňuje do cirkulace nekarboxylovaný osteokalcin
(ucOCN), odkud významně podporuje produkci inzulínu pankreatem. Inzulín zvyšuje expresi OCN
osteoblasty a zároveň podporuje jeho dekarboxylaci působenou osteoklasty. Inzulín má také
pozitivní vliv na sekreci leptinu adipocyty, což vede k inhibici kostní produkce i resorpce
hypotalamickým vlivem leptinu. Produkce ucOCN je tak snížena a dochází k modulaci
orexigenních efektů ucOCN na produkci inzulínu pankreatem.
Glukokortikoidy
obecně působí
jako antagonisté
inzulínu …
Prof. Anna Vašků28
Deficit vitaminu K
̶ Nedostatek vzniká při poruše resorpce tuků ve střevech,
jaterním selhání.
̶ Poruchy srážlivosti krve – nebezpečí u kojenců, život
ohrožující krvácení (hemoragie).
̶ Řídnutí kostí – osteoporóza – špatná karboxylace
osteokalcinu a snížená aktivita osteoblastů.
̶ Za normálních okolností nedochází k nedostatku, je v
potravě hojně zastoupen.
Prof. Anna Vašků29
Vitamin K2 je transkripčním
regulátorem genů specifických
pro kost, které působí
prostřednictvím SXR zvýšení
exprese osteoblastických
markerů.
Původně SXR znám jako
xenobiotický senzor…
Prof. Anna Vašků30
Doporučená léčba osteoporózy
Prof. Anna Vašků31
99m-Technetium-
hydroxymethylene
diphosphonate bone
scintigraphy. The scan is
typical for a bone
metabolic disease, even
though, in theory, any foci
could correspond to a
primary bone tumor. The
FDG PET/CT study ruled
out the hypothesis.
Prof. Anna Vašků32
Osteodystrofie
̶ Primární hyperparathyreoidismus je následkem
onemocnění příštitných tělísek, nejčastěji adenomu.
̶ Příznaky: chronická hypekalcémie, nefrokalcinóza,
osteodystrofie jako projev excesivní kostní remodelace.
Prof. Anna Vašků33
Osteodystrofie
̶ Sekundární hyperparathyreoidismusis – obvykle u
chronického onemocnění ledvin s tendencí k rozviji
chronického ledvinného selhání v důsledku neschopnosti
ledvin resorbovat kalcium- renální osteodystrofie jako
projev excesivní kostní remodelace. .
̶ Jiné příčiny-obvykle nutriční: deficit kalcia a fosfátů ve
stravě, nadbytek fosfátů ve stravě.
Prof. Anna Vašků34
Stavy spojené s hypoparathyreoidismem
̶ Hypoparathyreoidismus – vede k poklesu hladin
kalcia a vzestupu fosfátů v krvi.
̶ Příčiny: chirurgické odstranění příštitných tělísek, resp.
thyreoidey.
̶ Příznaky: tetanické křeče v důsledku poklesu hladiny
ionizovaného kalcia v krvi
Prof. Anna Vašků35
Hormony regulující Ca a fosfáty v krvi – opakování fyziologie
̶ Parathormon
̶ Kalcitonin
̶ Vitamin D
̶ Je nutné myslet na to, že součin (Ca++x PO4
3- = K)….v krvi
musí zůstat za všech okolností konstantní
Prof. Anna Vašků36
Snížená hladina kalcia v krvi-regulace
Prof. Anna Vašků37
Účinky PTH na ledvinu
❑ PTH má malý vliv na modulaci kalciových toků v
proximálním tubulu, kde se reabsorbuje 65% filtrovaného
kalcia v rámci celkového objemu transportu solutů, jako je
Na+ a voda.
❑PTH se váže na svůj receptor, PTH/PTHrP receptor typu I
(PTHR), transmembránový G protein-coupled protein, který
uskutečňuje signální transdukci jak cestou adenylátcyklázy
(AC), tak cestou fosfolipázy C. Stimulace AC s tvorbou cAMP
je zřejmě hlavním mechanismem, kterým PTH způsobuje
internalizaci kotransportéru Na+/Pi- (anorganický fosfát)
typu II, což vede poklesu reabsorbce fosfátů a k fosfaturii.
Prof. Anna Vašků38
Účinky PTH na ledvinu
❑ Asi 20% filtrovaného kalcia se reabsorbuje v kortikálních
tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky. V
tlustých částech vzestupných ramének Henleovy kličky se
zvyšuje aktivita Na/K/2Cl kotransportéru, který řídí reabsorbci
NaCl a stimuluje také paracelulární reabsorbci kalcia a
magnézia.
❑.
Prof. Anna Vašků39
Účinky PTH na ledvinu
▪15% se reabsorbuje v distálních tubulech, po vazbě PTH na PTHR,
prostřednictvím signální transdukce přes cAMP.
▪V distálním tubulu PTH ovlivní transcelulární transport kalcia. Tento
proces zahrnuje několik kroků:
▪přesun luminálního Ca+2 do renální tubulární buňky kanálem
„transient receptor potential channel“ (TRPV5)
▪translokaci Ca++ přes tubulární buňku od apikálního k
bazolaterálnímu povrchu prostřednictvím proteinů jako kalbindin-
D28K
▪aktivní vyloučení Ca++ z tubulární buňky do krve cestou (NCX1).
▪PTH zjevně stimuluje reabsorbci Ca2+ v distálním tubulu zvýšením
aktivity výměníku Na+/Ca++ (NCX1) mechanismem závislým na
cAMP.
Prof. Anna Vašků40
Účinky PTH na ledvinu
▪PTH umí po vazbě na PTHR stimulovat také 25(OH)D3-
1alfa hydroxylázu, což vede ke zvýšení syntézy
1,25(OH)2D3.
▪Redukce kalcia v ECF může sama o sobě stimulovat
produkci 1,25(OH)2D3, ale není v současnosti jasné, zda je
to možné přes CaSR.
▪PTH může také inhibovat reabsorbci Na+ a HC03- v
proximálním tubulu inhibicí
✓Na+/H+ výměníku apikálního typu 3,
✓Na+/K+-ATPázy na bazolaterální membráně
✓Na+/Pi- kotransportu na apikální straně proximální tubulární
buňky.
Prof. Anna Vašků41
Deficit vitaminu D
̶ U dětí křivice-deformace dlouhých kostí v důsledků
zvýšené měkkosti kostí.
̶ U dospělých osteomalácie.
̶ Genetické defekty ve VDR (syndromy hereditární
resistence na vitamin D).
̶ Vážná onemocnění jater a ledvin.
̶ Nedostatečná expozice slunečnímu záření
̶ Kosti jsou křehké – patologické fraktury
Prof. Anna Vašků42
Diferenciální diagnóza hypofosfatemické křivice u dětí
VDRR Proximal RTA
Dentovo
onemocnění
Pohlaví Obě Obě Chlapci
Ser. Fosfáty Nízké Nízké Nízké
Ser. Kalcium Normální Nízké Normální
Hladiny kalcitriolu Normální/nízké Nízké
Normální/lehce
zvýšené
Hyperkalciurie Ne Ne Ano
Nefrokalcinóza Ne Ne Ano
Ser. parathormon
Normální/lehce
zvýšený
Vysoký Norální
VDRR = Vitamin-D resistant rickets; RTA = Renal tubular acidosis;
PTH = Parathormone
Prof. Anna Vašků43
Vitamin D- syntéza
Neenzymatická reakce v kůži
Transport do jater
UV záření 270 – 300 nm
Fotolýza
(trvá asi 12 dní)
Prof. Anna Vašků44
Játra Ledviny
Inaktivní formaProf. Anna Vašků45
Copyright ©2006 American Society for Clinical Investigation
Holick, M. F. J. Clin. Invest. 2006;116:2062-2072
Prof. Anna Vašků46
Regulation exprese genů prostřednictvím VDR
Prof. Anna Vašků47
RAR a VDR
̶ vážou se preferenčně s nukleárním faktorem
pro 9-cis RA, který se označuje jako RXR –
retinoidní X receptor
̶ RAR-VDR heterodimery.
̶ Oba typy vstupují do interakce se členy
stejných tříd koaktivátorů, korepresorů a
kointegrátorů (proteiny). Tyto molekulární
mechanismy umožňují interakce RAR a VDR,
založené na alosterických interakcích protein-
protein.
Prof. Anna Vašků48
Onkogenní osteomalácie nebo or tumorem indukovaná
osteomalácie (TIO)
̶ Dosud publikováno jen asi 160 případů. Často
poddiagnostikována
̶ Projevy
̶ Vážná hypofosfatémie, hyperfosfaturie, velmi nízké hladiny 1,25(OH)2
D3
̶ Závažná osteomalácie
Prof. Anna Vašků49
„Parathyroid Hormone Relation Peptide“
(PTHrP) jako paraneoplastický faktor
̶ PTHrP byl objeven jako mediátor syndromu "humoral hypercalcemia
of malignancy" (HHM).
̶ Při tomto syndromu dochází u různých typů rakovin, obvykle v
nepřítomnosti kostních metastáz, k produkci látek podobných PTH,
které mohou způsobit biochemické abnormality jako
̶ Hyperkalcémie
̶ Hypofosfatémie
̶ Zvýšená exkrece cAMP močí
̶ Tyto účinky se podobají účinku PTH, ale objevují se v nepřítomnosti
detekovatelných cirkulujících hladin PTH.
Prof. Anna Vašků50
Genetické rodiny PTH a PTHrP: PTHrP, PTH and TIP39 jsou
zřejmě členy jedné genetické rodiny. Jejich receptory
PTH1R a PTH2R jsou 7 transmembránovými G proteincoupled
receptory.
Prof. Anna Vašků51
Účinky PTHrP
❑ PTHrP působí na
▪ Iontovou homeostázu
▪ Relaxaci hladkých svalů
▪ Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu.
▪ Normální kalciovou homeostázu ve fetálním období
Většina fyziologických efektů se děje způsobem parakrinním/autokrinním.
V dospělosti je homeostáza Ca a P pod vlivem PTH, zatímco hladiny PTHrP
jsou u zdravých dospělých velmi nízké až nedetekovatelné. To se mění
při vzniku neoplasmat konstitutivně produkujících PTHrP, kdy PTHrP
napodobuje účinky PTH na kost a ledviny a rozvíjející se hyperkalcémie
inhibuje endogenní sekreci PTH.
Prof. Anna Vašků52
Účinky PTHrP na
❑Buněčný růst, diferenciaci a apoptózu v mnohých fetálních i
dospělých tkáních. Největší účinky má na kost. Největší změny
na chrupavčitých růstových ploténkách, kde v nepřítomnosti
PTHrP dochází k redukci proliferace chondrocytů s akcentací
diferenciace a apoptózy chondrocytů
❑Normální vývoj chrupavčité růstové ploténky. Ve fetálním
období PTH hraje dominantně anabolickou roli ve vývoji
trabekulární kosti. PTHrP reguluje vývoj růstové ploténky.
❑Postnatálně PTHrP jako parakrinní/autokrinní regulátor přebírá
anabolickou roli pro homeostázu kosti, kdežto PTH především
udržuje hladinu Ca++ v ECT prostřednictvím resorbce kostí.
Prof. Anna Vašků53
Poměr RANKL k osteoprotegrinu (OPG) u pacientů s maligním
kostním onemocněním
̶ Normální stromální buňky zajišťují stabilní poměr RANKL/OPG, který
je nutný pro adekvátní kostní remodelaci.
̶ Stromální buňky odvozené z obrovských tumorózních buněk
zvýšeně exprimují RANKL, což má za následek zvýšení poměru
RANKL/OPG s následným excesivním vývojem velkých
polynukleárních osteoklastů.
̶ Myelom a některé formy karcinomu prsu produkují PTHrP, který
indukuje RANKL a inhibuje OPG, což favorizuje osteolýzu a
hyperkalcémii během maligního onemocnění.
̶ Opačný vývoj u rakoviny prostaty, který favorizuje spíše možnost
rozvoje osteoblastického potenciálu.
Prof. Anna Vašků54
Prof. Anna Vašků55
Metabolická kostní onemocnění – klinický případ
Prof. Anna Vašků56
Modelový klinický případ:
85 letá paní osaměle žijící, po
patologické fraktuře kyčle
Prof. Anna Vašků57
Stav kosti u postmenopauzálních (PMP) žen
̶ Nejdůležitější komplikací patologické fraktury je chronická bolest.
̶ Rizikové faktory pro patologické fraktury jsou:
▪ Faktory životního stylu
▪ Genetické faktory
▪ Endokrinopatie
▪ Jiné chronické stavy
Prof. Anna Vašků58
Copyright ©2005 American Society for Clinical Investigation
Raisz, L. G. J. Clin. Invest. 2005;115:3318-3325
Remodelace kostí. Místa pro akci estrogenů
(i)
Prof. Anna Vašků59
Osteoporóza u postmenopauzálních žen
̶ Osteoporotické změny u postmenopauzálních že jsou mnohem
častější ve srovnání s premenopauzálnímu v důsledku nízkých
hladin estrogenů.
̶ Nejzávažnější komplikací osteoporózy jsou patologické fraktury.
Prof. Anna Vašků60
Stav kosti u PMP ženy
̶ Osteoporóza ?
̶ Osteodystrofie?
̶ Osteomalácie?
̶ Kombinace?
Prof. Anna Vašků61
Stav kosti u postmenopauzální ženy
Metabolické onemocnění kosti jsou pravděpodobné a budou se často kombinovat:
Osteoporóza – deficit estrogenu, nedostatečná pohybová aktivita
Osteodystrofie- chronické renální selhání (již od počátečních fází)
Osteomalácie- nedostatek vitaminu D v důsedku neodstatečné expozice slunečnímu záření
Zlepšení díky režimovým opatřením
Prof. Anna Vašků62
Stav kosti u postmenopauzální ženy - komorbidity
Ženy s osobní anamnézou anorexia nervosa, panhypopituitarismu, necitlivosti na androgeny
nebo další příčiny předčasného selhání ovárií mají vyšší riziko patologických fraktur.
Diabetes, hyperparatyreoidismus, hypertyreóza a nemoci nadledvin také zvyšují riziko
patologických fraktur u posmenopauzálních žen.
Nemoci s malabsorpcí (celiakie, bypass žaludku, nespecifické střevní záněty, nemoci
pankreatu) jsou spojeny s vyšším rizikem osteomalácie (porucha vstřebávání/ funkce vitaminu
D).
Prof. Anna Vašků63
Faktory životního stylu se zvýšeným rizikem fraktur u
PMP žen
▪Vyšší spotřeba alkoholu
▪Léčba některými antacidy
▪Vysoká spotřeba kávy?
▪Anamnéza dlouhodobé imobilizace
▪Nízký BMI (malnutrice?)
▪Nízké hladiny kalcia a deficit vitaminu D (nedostatek slunečního záření,
chronické renální selhání)
▪Stres
Prof. Anna Vašků64
Prof. Anna Vašků65
Ve vyšším věku je vyšší riziko
pádů!!!
Stav kosti u starších osob
Cvičení se zátěží i bez zátěže, zaměřující se především
na dolní končetiny, významně snižuje riziko
patologických fraktur.
Prof. Anna Vašků66
Produkce látek resorbujících kost nádorem. Nádorové buňky uvolňují proteázy, které
mohou podporovat progresi tumoru přes nemineralizovanou matrix. Tyto buňky
mohou uvolňovat také PTHrP, cytokiny, eikosanoidy a růstové faktory ( EGF), které
mohou stimulovat osteoblastické stromální buňky k tvorbě cytokinů jako M-CSF a
RANKL. RANKL se může vázat na svůj receptor RANK na osteoklastických buňkách a
zvyšovat produkci a aktivaci mnohojaderných osteoklastů, které jsou schopny
resorbovat mineralizovanou kost.
Prof. Anna Vašků67
RANKL a osteoprotegrin (OPG) jako konečné efektorové cytokiny u maligních
nemocí skeletu
̶ 1. Interakce RANKL s RANK podporuje diferenciaci a
aktivaci osteoklastů
̶ 2. Aktivované osteoklasty způsobují humorální
hyperkalcémii u malignit, osteolytických metastáz,
patologických fraktur a u bolestí spojených s malignitou
̶ 3. OPG funguje jako receptor, který neutralizuje RANKL,
čímž zabraňuje jeho vazbě s RANK.
Prof. Anna Vašků68
RANKL a osteoprotegrin (OPG) jako konečné efektorové cytokiny u maligních
nemocí skeletu
̶ 4. Mnohé růstové faktory, cytokiny a hormony působí na
úrovni RANKL a OPG a regulují diferenciaci a aktivaci
osteoklastů. Il-1 a TNF podporují produkci RANKL a OPG,
zatímco PTH, PTHrP a glukokortikoidy podporují produkci
RANKL, ale snižují produkci OPG
̶ 5. V malém rozsahu jsou IL-1 a TNF schopny modulovat
diferenciaci a aktivitu osteoklastů nezávisle na RANKL a
RANK.
Prof. Anna Vašků69
Produkce PTHrP regulovaná růstovým faktorem (GF) v tumorózních
stavech. Tumorózní buňky jsou schopny být na vzdálenost (mimo kost)
stimulovány autokrinními růstovými faktory ke zvýšené produkci PTHrP.
Ten se dostává cirkulací do kosti a podporuje resorbci kosti.
Metastatické tumorové buňky v kosti jsou schopny sekretovat PTHrP,
podporující resorbci kosti a sekreci parakrinních růstových faktorů,
které dále udržují produkci PTHrP.Prof. Anna Vašků70
Děkuji vám za pozornost
Prof. Anna Vašků71
Kocour Vasyl II