Nemoci svalů a kloubů
ZL 2020-23.4.2020
Prof. Anna Vašků1
Současný pohled na systém renin-angiotenzin: RPR, renin/prorenin
receptor; Mas, mas oncogene receptor for Ang 1–7; AT2R, angiotensin
type 2 receptor; AT1R, angiotensin type 1 receptor, IRAP, insulinregulated
aminopeptidase; Ang IV receptor AMPA, aminopeptidase A;
AMPM, aminopeptidase M; ACE, angiotensin-converting enzyme; ACE2,
angiotensin-converting enzyme 2; NEP, neutral endopeptidase.
Geny jsou na
chromosomu X !!!
Prof. Anna Vašků2
Prof. Anna Vašků3 Cole-Jeffrey CT, Liu M, Katovich MJ, Raizada MK, Shenoy V. ACE2 and Microbiota: Emerging Targets for
Cardiopulmonary Disease Therapy. J Cardiovasc Pharmacol. 2015;66(6):540–550.
doi:10.1097/FJC.0000000000000307
Cole-Jeffrey CT, Liu M, Katovich MJ, Raizada MK, Shenoy V. ACE2 and Microbiota: Emerging Targets for
Cardiopulmonary Disease Therapy. J Cardiovasc Pharmacol. 2015;66(6):540–550.
doi:10.1097/FJC.0000000000000307
4
Kosterní svalstvo
̶ Kosterní svalstvo je nejobvyklejší tkáň lidského těla.
̶ Syntéza a odbourávání jsou dány sítí regulačních cest vedoucích k
regulaci transkripce.
̶ Dvě základní patologie: sarkopenie a kachexie.
̶ Zvýšená exprese genů (geny ubiquitin–proteasomového systému,
myostatin, faktory indukující apoptózu),
̶ Down regulace jiných faktorů (insulin-like growth factor 1).
̶ Fyzická aktivita a cvičení jako léčebná opatření velkého významu.
Prof. Anna Vašků5
Prof. Anna Vašků6
Prof. Anna Vašků7
Prof. Anna Vašků8
Prof. Anna Vašků9
Metabolické substráty pro činnost svalstva
̶ Glukóza je hlavní substrát pro cvičící sval. Během cvičení se glukóza utilizuje ve svalu, a to i
při poklesu inzulinu v krvi.
̶ Jaterní glykogenolytická aktivita je zvýšena, takže játra jsou zdrojem glukózy pro pracující
sval. Rychlost vychytávání glukózy svalem se zvyšuje, pokud cvičení s nízkou intenzitou trvá
několik hodin. Produkce glukózy játry z glykogenu postupně klesá. V té době se zvyšuje podíl
matných kyselin na dodávce energie cvičícímu svalu.
̶ Koncetrace inzulínu během dlouhodobého cvičení klesá a stoupá koncentrace glukagonu.
̶ Volné mastné kyseliny jsou důležitým substrátem pro sval , především během dlouhodobého
cvičení s nízkou intenzitou.
̶ Podobný metabolický stav svalstva vyvolává několikadenní hladovění.
̶ Dostupnost glykogenu tedy rozhoduje o potřebě „přepnout“ na metabolismus tuků, což
vyžaduje určitou časovou dynamiku traksripční aktivace metabolických genů.
̶ Cílem je podpořit mitochondriální biogenezu a zvýšit funkční kapacitu svalové tkáně.
Gabriel BM, Zierath JR. The Limits of Exercise Physiology: From Performance to Health.
Cell Metab. 2017;25(5):1000–1011. doi:10.1016/j.cmet.2017.04.018
Prof. Anna Vašků10
Metabolická odpověď na dlouhodobé aerobní cvičení
Podobá se odpovědi na dlouhodobé hladovění. Např. Dlouhodobé aerobní cvičení a současně hladovění vede k depleci zásob
glykogenu ve svalu a k mobilizaci tuků z tukové tkáně.
Gabriel BM, Zierath JR. The Limits of Exercise Physiology: From Performance to
Health. Cell Metab. 2017;25(5):1000–1011. doi:10.1016/j.cmet.2017.04.018
Prof. Anna Vašků11
Metabolické substráty pro činnost svalstva
a cvičení
̶ Cvičení redukuje glykémii a zvyšuje inzulínovou
senzitivitu u pacientů s diabetem (T2). Bylo
zjištěno, že primární tkání odpovědnou za nárůst
metabolismu glukózy jako následku
hyperinzulinémie je kosterní sval. Cvičení a inzulín
mají synergistický efekt na vychytávání glukózy
kosterním svalem.
Molekulárně biologické efekty cvičení
̶ Anabolické efekty cvičení jsou zřejmě ovlivněny cytokiny, zejména IL-6. IL-6 je
uvolňován při svalové kontrakci zdravých i nemocných. Cvičení zřejmě zvyšuje i
kapacitu ROS vychytávacích enzymů.
̶ Zvýšená svalová aktivita indukuje produkci PGC-1α, která ochraňuje kosterní sval
před atrofií tím, že suprimuje akci FoxO3 a genovou transkripci specifickou pro
atrofii. Progresivní izotonický trénink vede ke zvýšené syntéze svalových proteinů
zvýšením fosforylace mTOR a p70S6k.
̶ Cvičení u kachektických a nekachektických pacientů s COPD vede ke zvýšené
tvorbě IGF (insulin-like growth factor) a ke zvýšené koncentraci MyoD (protein
regulující diferenciaci svalu).
Prof. Anna Vašků12
Prof. Anna Vašků13
Molekulární adaptace kosterního svalstva
na cvičení
̶ Akutní i dlouhodobé cvičení vyvolává koordinovanou adaptační změnu v kosterním svalstvu.
Časná adaptace vede ke změnám produkce mRNA v genech účastnících se metabolismu i
funkce svalstva. Až 900 fosforylačních míst v různých genech je regulováno cvičením.
̶ Po opakovaném tréninku dochází ke změnám v tvorbě proteinů různých metabolických cest v
řádu dní. Zvyšují se např. hladiny GLUT4, což vede ke zvýšenému přestupu glukózy do
svalových buněk, což může korigovat inzulínovou rezistenci.
̶ Proteomické analýzy ukázaly široké spektrum změn produkce proteinů v závislosti na
tréninkovém režimu. Zejména mitochondriální bílkoviny jsou významně upregulovány během
vysoce intenzivního tréninku, dokonce i u starších jedinců. Během dlouhodobého tréninku
jsou zvýšeny mitochondriální koncentrace různých proteinů, aerobní práh a funkční pracovní
kapacita svalu, opět u starší populace a u diabetiků T2.
Prof. Anna Vašků14
̶ „Paradox atletů“: trénovaní atleti na dlouhodobý
výkon mají vysoký obsah tuků ve svalech a
extrémně vysokou inzulínovou senzitivitu
̶ U obézních lidí se sedavým způsobem života je
naopak vysoký obsah tuků ve svalech, ale
inzulínová rezistence.
Molekulární adaptace kosterního svalstva
na cvičení
Prof. Anna Vašků15
Molekulární adaptace kosterního svalstva
na cvičení
̶ Člověk se vyvinul jako atlet s extrémní dlouhodobou výdrží.
̶ Pokud srovnáme suchozemské savce, lidé vysoce skórují v
parametrech výdrže, např. v běhu na delší vzdálenosti.
̶ Relativně dlouhé nohy a schopnost rychle se zbavit tepla pocením
činí lidský rod v těchto aktivitách velmi výkonným, což zvyšovalo
možnosti osídlit krajinu a být dobrým lovcem.
̶ Protože cvičení podporuje schopnost učení i stav paměti, patrně
pomocí zvýšené produkce neurotrofních proteinů v mozku,
můžeme předpokládat, že pohyb se přímo podílel na evoluci
Homo sapiens z hlediska inteligence.
Prof. Anna Vašků16
Molekulární adaptace kosterního svalstva
na cvičení
̶ U mladých zdravých jedinců (cca 22 let) zlepšuje
akutní i dlouhodobé aerobní cvičení paměť
(hipokampus). Zlepšují se celkové kognitivní funkce
(výkonné pomocí prostorové paměti).
̶ U starší populace dochází k redukci poklesu
kognitivních funkcí.
Prof. Anna Vašků17
Úbytek svalové hmoty
̶ Nerovnováha mezi katabolismem a anabolismem
proteinů.
̶ Přinejmenším 4 velké proteolytické cesty (lysosomální,
Ca2+-dependent, caspase-dependent a ubiquitin–
proteasome-dependent) mohou být alterovány u
kachexie a sarkopenie.
̶ Autofagická/lysosomální cesta navíc: části
cytoplasmy a buněčných organel jsou sekvestrovány
do autofagosomů, které následně fúzují s lysozomy –
proteiny jsou rozloženy.
Prof. Anna Vašků18
Sarkopenie
̶ Sarkopenia je degenerativní kosterní svalové hmoty a síly
svalstva spojená s věkem.
̶ Ztráta 5% svalové hmoty za 10 let od 4. dekády, s
potenciálním nárůstem po 65. roku věku.
̶ Histologicky je sarkopenie charakterizovaná poklesem počtu
a velikosti svalových vláken.
Prof. Anna Vašků19
Etiologické faktory, které vedou ke kachexii nebo sarkopenii a ztrátě svalové
hmoty
Cvičení jako intervence je schopno modifikovat tento průběh.
Prof. Anna Vašků20
Sarkopenie a ROS
̶ Teorie stárnutí v důsledku nárůstu ROS: stárnutí a asociovaná
degenerativní onemocnění mohou být dána efektem ROS.
̶ Teorie oxidativního stresu jako příčiny stárnutí: chronický stav
oxidačního stresu existuje i u zdravého jedince a prohlubuje
se během života. Ve stáří dochází k nerovnováze mezi
tvorbou a odbouráváním ROS.
Prof. Anna Vašků21
Sarkopenie a zánět
̶ Vyšší hladiny prozánětlivých markerů jsou asociovány s poklesem
fyzických schopností, možná díky katabolickým efektům
prozánětlivých markerů ve svalu.
̶ TNF-α – prokázána asociace s poklesem svalové masy a síly.
̶ Ztráta svalové hmoty při zánětu nízkého stupně (low-grade
inflammation) je možná dána ztrátou stimulace syntézy proteinů
jídlem (insulin?) při nezměněné proteinové degradaci.
Prof. Anna Vašků22
Sarkopenie a anabolické hormony
̶ Primární pro ztrátu svalové hmoty je je deficit anabolických
hormonů v důsledku věku, což je prostředí katabolické.
̶ E2 u žen
̶ Te u mužů
̶ dihydroepiandosteron (DHEA) a růstový hormon u obou
pohlaví
Prof. Anna Vašků23
Přímé a nepřímé efekty estradiolu na fyziologii pankreatických ostrůvků.
GSIS, glucose-stimulated insulin secretion; WAT, white adipose tissue;
PIC, proinflammatory cytokine.
Prof. Anna Vašků24
Kachexie
̶ Ubiquitin–proteasome-dependentní (UPS) cesta je
systematicky aktivovaná. mRNA hladiny pro ubiquitin a 20 S
proteasomové podjednotky jsou 2-4 vyšší ve svalech
pacientů s rakovinou ve srovnání s kontrolními osobami.
̶ V atrofujících svalech pacientů (cancer cachexia,
streptozotocin-induced diabetes mellitus) byla prokázána
up-regulace degradačních proteinů (polyubiquitiny, Ub fúzní
proteiny, Ub ligázy atrogin-1/MAFbx a MuRF-1, některé
podjednotky 20 S proteasomu a jeho regulátoru 19 S a
cathepsin L).
Prof. Anna Vašků25
Kachexie
̶ Kachexie je komplexní metabolický syndrom spojený se základním
onemocněním, charakterizovaný ztrátou svalové hmoty se ztrátou a
nebo bez ztráty tukové tkáně.
̶ Typicky se manifestuje u chronických nemocí jako je rakovina,
COPD), chronické srdeční selhání, chronické selhání ledvin.
̶ Klinickým příznakem je ztráta hmotnosti u dospělých, korigovaná na
retenci vody nebo selhání růstu u dětí (při vyloučení endokrinopatií.
Ztráta alespoň 5% hmotnosti (bez edémů) během 12 nebo méně
posledních měsíců.
Prof. Anna Vašků26
Kachexie a ROS
̶ ROS jako klíčoví hráči. Cesta: stimulace UPS.
̶ U kachexie výrazně nižší aktivity antioxidačních enzymů:
superoxid dismutázy a glutathion peroxidázy.
Prof. Anna Vašků27
Kachexie a zánět
̶ TNF-α, interleukin-1 (IL-1), IL-6 a IFN-γ se účastní v indukci ztráty svalové hmoty v
průběhu rakoviny.
̶ Akcelerovaná proteolýza svalů během růstu maligního tumoru je řízena aktivací
non-lysosomální ATP-dependentní ubiquitin proteasomovou cestou.
̶ Prozánětlivé cytokiny ovlivňují expresi funkčních enzymů u srdeční kachexie.
̶ TNF-α, IFN-γ a IL1-β, jejichž hladiny bývají u kachektických pacientů zvýšeny, jsou
mocnými aktivátory exprese iNOS.
̶ To vede k produkci toxických hladin NO schopných inhibovat klíčové enzymy
oxidativní fosforylace. NO je schopen in vitro snížit kontraktilitu kosterních svalů.
Prof. Anna Vašků28
Faktory, které se účastní v
regulaci svalové hmoty (a)
a vliv cvičení na tyto
faktory (b). Faktory
ovlivněné cvičením
zobrazeny šedě
Prof. Anna Vašků29
Kachexie a anabolické hormony
̶ Relativní nedostatek nebo rezistence na anabolické hormony
̶ Až 50% mužů s metastatickým tumorem před chemoterapií má nízké
koncentrace testosteronu. To může vést k redukci kostní hutnosti,
svalové síly i sexuální funkce.
̶ Hlavními přispěvateli ke kachexii vedoucí ke ztrátě kosterního
svalstva jsou nízké koncentrace testosteronu a dalších anabolických
hormonů.
Prof. Anna Vašků30
Prof. Anna Vašků31
Nemoci kloubů
Chow et al., 2007
Matrix metaloproteinázy jako modulátory extracelulární matrix
Clark, I. M., et
al., The
regulation of
matrix
metalloproteinas
es and their
inhibitors, Int J
Biochem Cell Biol
(2008),
doi:10.1016/j.bio
cel.2007.12.006
Clark, I. M., et al., The
regulation of matrix
metalloproteinases and
their inhibitors, Int J
Biochem Cell Biol (2008),
doi:10.1016/j.biocel.2007.
12.006
Kloubní degenerativní onemocnění
̶ Kolagenázy MMP-1 a MMP-13 hrají u těchto onemocnění
dominantní roli, protože podstatně ovlivňují degradaci
kolagenu.
̶ MMP-1 je produkován především synioviálními buňkami,
které lemují kloub
̶ MMP-13 je produkována chondrocyty v chrupavce. Kromě
kolagenu MMP-13 degraduje také molekuly proteoglykanů
(aggrecan)
̶ Další matrix metaloproteinázy (MMP-2, MMP-3 a MMP-9) jsou
u těchto onemocnění zvýšeny a degradují nekolagenní
komponenty extracelulární matrix kloubů.
Revmatoidní artritida - patogeneze
➢ Běžné onemocnění (1% populace),
ženy 40-60 let (Ž/M 3:1)
➢ Hlavním terčem imunopatologické
reaktivity – synoviální membrána
(hyperplastická, vaskularizovaná a
infiltrovaná zánětlivými buňkami)
➢ Genetická predispozice (HLA DRB)
Krejsek et al., 2004
Prof. Anna Vašků38
McInnes IB, Schett G. The pathogenesis of rheumatoid
arthritis. N Engl J Med. 2011;365(23):2205–2219.
doi:10.1056/NEJMra1004965
Patogeneze RA
Patogeneze
rheumatoidní arthritis.
Ankylozující spondylitida
(Bechtěrevova nemoc)
❑ Postihuje zejména muže
❑ Postižena páteř, intervertebrální, kostovertebrální
a sakroiliakální klouby, příp. kořenové klouby
(rizomelická forma) a klouby periferní (periferní
forma)
❑ Těsná asociace s HLA-B27 (až 90% dedičnosti)
❑ Patogeneze dosud nedořešena, vliv (TNF)-α
a interleukinu-1
❑ Pestrý obraz: usury, dekalcifikace, syndesmofyty,
ankylóza (ztuhnutí v kyfózním postavení), entézy
❑ Mimokloubní projevy: uveitis (iritis), perikarditis,
uretritis, restrikční porucha plic
Prof. Anna Vašků42
Sieper J, Poddubnyy D. Axial spondyloarthritis. Lancet.
2017;390(10089):73–84. doi:10.1016/S0140-6736(16)31591-4
Etiopatogeneze AS
Folsch et al., 2003
Prof. Anna Vašků44
Osteoartritis
̶ Osteoartritis je velmi časté onemocnění kloubů, postihující až 10% mužů a 18% žen nad 60
let.
̶ Projevy: bolest, závažná ztráta funkce
̶ Komplexní patologický stav postihující kloub, ve kterém dochází k aktivaci matrix
metaloproteináz. Účast lokálního i systémového chronického zánětu.
Glyn-Jones S, Palmer AJ, Agricola R, et al. Osteoarthritis. Lancet. 2015;386(9991):376–387.
doi:10.1016/S0140-6736(14)60802-3
Prof. Anna Vašků45
Signální cesty a strukturální změny behěm rozvoje osteoartritidy.
ADAMTS=a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin-like motifs.
IL=interleukin. MMP=matrix metalloproteinase. TNF=tumour necrosis factor.
IFN=interferon. IGF=insulin-like growth factor. TGF=transforming growth factor.
VEGF=vascular endothelial growth factor.
Glyn-Jones S, Palmer AJ, Agricola
R, et al. Osteoarthritis. Lancet.
2015;386(9991):376–387.
doi:10.1016/S0140-
6736(14)60802-3
Osteoartritida
Prof. Anna Vašků47
Durham J, Newton-John TR, Zakrzewska JM.
Temporomandibular disorders. BMJ. 2015;350:h1154.
Published 2015 Mar 12. doi:10.1136/bmj.h1154
Temporomandibulární nemoci
Děkuji vám za pozornost