Glucocorticoids Suprarenal glands - anatomy http://www.zdravi4u.cz/pages/Image/telo-organy/nadledvinky.gif Soubor:Pineal clip image004.gif Adrenal cortex - physiology http://player.slideplayer.cz/11/3374824/data/images/img3.jpg Zona glomerulosa Zona fasciculata Zona reticularis • •Zona glomerulosa – mineralocorticoids production - aldosteron 10 – 15% of tissue, controlled by ATII a K+. • •Zona fasciculata 75% of tissue, controlled by ACTH, „stock“ of cholesterol, its releasing and transformation to cortizol = main human glucocorticoid. • •Zona reticularis 10 – 15 % of tissue – androgens, gestagens, cortisol production. • • • Zóna fasciculata – 75% tkáně, řízené hormonem ACTH, v buňkách této vrstvy skladován cholesterol, produkce ACTH způsobí jeho uvolnění (přeměňuje se na pregnenolon, hydroxypregnenolon, deoxykortizol, kortizol) Zóna reticularis - syntéza steroidních hormonů androgenů, estrogenů a gestagenů (DHEA – dehydroandrosteron) a malé množství testosteronu. Vrstva = layer, Adrenal medulla - physiology •A-cells – adrenaline - 80 % catecholamines secreted to the blood. Adrenalin secretion based on n •Nerve impulse →physical and psychological stress (crisis situation) →alarm reaction → adaptation stage → ↑ glucosis, lactate, free fatty acids concentration, → exhaustion stage. • •N-cells – noradrenaline – causes contraction of blood vessels (except heart vessels), thereby ↑ blood pressure. • • 1)Neural stimulation STRESS - physiology 1)Adrenal medulla activation makes changes leaded to organism survival in exceptional conditions 2)Cells produced hormons – colored by chrome colors = chromafine = feochromocytes 3)Source material for adrenal medulla hormones synthesis = dopamine, noradrenaline and adrenaline = tyrosine, created from phenylalanine 4)STRESS – organism reaction to burden – mental (fear, anger), physical (cold, hot), traumatic, exertion – hypoglycaemia, hypoxia • • A – ALARM STAGE - Acetylcholine is released from presynaptic nerve fibres terms → starts catecholamines secretion from feochromocytes • B - ↑ BP, glycogenolysis (glycogen breakdown in livers and muscles to glucose = energy source) → hyperglycaemia, lipolysis (fatty acids release from • fat cells, fatty acids = energy source) = glucose and fatty acids preparation to muscular work „to struggle, to escape“. • C – parallel activation of system CRH – ACTH – cortisol - ↑ cortisol secretion • D - ADAPTATION STAGE – Cortizol – encourages gluconeogenesis = glucose synthesis (also after exhaustion of glycogen from non-sugar substrates – amino • acids, glycerol and lactate) and lipolysis (see above) = additional „secure of fuel“ for energy expenditure • E– EXHAUSTION STAGE – during long and heavy stress – depletion of cortisol, disruption of its secretion, (supra renal cortex damage) – organism • collapse → hypotension, shock, heart failure. • •NT – neurotransmitters, ANS – autonomic nervous system, S – sympathetic, PS – parasympathetic, BP – blood pressure 1)Sympathetic and parasympathetic system Glucocorticoids - regulation hypothalamus hypophysis Suprarenal gland CRH corticoliberine ACTH corticotropine cortisol pyrogens ↓ BP ↓ glycaemia ADH histamine pain stress + - - + + + + + + + + + ADH se vyplavuje při stresu, kortizol inhibuje jeho produkci. http://drchelson.com/wp-content/uploads/2014/09/Untitled.png Endogenous and exogenous cortisol secretion Resting – 20 – 25 mg/24 hours Stress: 10 times higher Maximum: 6 – 8 hours a.m. Exogenous corticoids usage – endogenous secretion downturn Koncentrace kortizolu v krvi se během dne mění tak, že ráno je nejvyšší a nejnižší je před usnutím – večerní hodnoty jsou asi o 50 % nižší než ranní. Steroid hormones biosynthesis - biochemistry Cholesterol Pregnenolone Progesterone 17α-OH - pregnenolone 17α-OH - progesterone DHEA 11- deoxycorticosterone 11 - deoxycortisol androstendion other 17 - ketosteroids corticosterone aldosterone Hydrocortisone = cortizol cortizon estrone estradiol testosterone dihydrotestosterone Precurzors Intermediate products Mineralocorticoids Glucocorticoids Estrogens Androgens 17 ketosteroids 20,22 desmolase 3β - dehydrogenase 21-β hydroxylase 17α hydroxylase 17α hydroxylase 11-β hydroxylase TRILOSTAN METYRAPON Výchozí látka – cholesterol – syntetizuje se v játrech, je transportován v lipoproteinech k endokrinním žlázám . Steroidní hormony jsou skladovány v místě své produkce jen ve velmi malém množství – kůra nadledvin, vaječníky, varlata, placenta – v okamžiku potřeby se zahájí syntéza z cholesterolu. Kde a jaký hormon bude syntetizován závisí na tom: a) které receptory pro nadřazené hormony jsou na žlázových buňkách b) které enzymy potřebné ke změně struktury jsou ve žlázových buňkách Kůra nadledvin obsahuje 11, 17, 21 hydroxylázu, která připojuje OH skupinu na příslušný uhlík Hydroxylace na 21 uhlíku znemožní dostupnost 17 hydroxyláze – což umožní tvorbu mineralokortikoidů Hydroxylace 17 uhlíku – tvorba glukokortikoidů. Cholesterol (27 C), pregnenolon (21 C), Hormony kůry a dřeně nadledvin (21C), androgeny (19C), estrogeny (18C) METYRAPON – BLOKUJE 11-β HYDROXYLÁZU – ZPĚTOVAZEBNĚ DOCHÁZÍ KE ZVÝŠENÍ ACTH – netvoří se kortizol, kortizon Řízení organismu : a) systém nervový – neurotransmitery – neurální poslové b) systém humorální – žlázy s vnitřní sekrecí – hormony – endokrinní poslové Hormony : a) steroidní – syntetizované ve žlázách mezodermálního původu b) peptidy a glykoproteiny - syntetizované ve žlázách entodermu a ektodermu – vzniknou nejprve prohormony, hydrolytickým štěpením vznikne hormon c) deriváty tyrozinu – hormony štítné žlázy a dřeně nadledvin Hormony se navážou na transportní vazebné proteiny např. transkortin u kortizolu. Když jsou ve vazbě, „nefungují“, krví se dostanou k cílové buňce, která má receptor – rozpoznávací místo. Steroidy mají malé molekuly, proto se dostanou do buňky, své receptory mají uvnitř buňky. Peptidy jsou velké molekuly, proto mají receptory na povrchu buněk v buněčné membráně. Vazba hormon – receptor aktivuje výkonné místo a stimuluje „druhého posla“. Druhý posel zahájí sled reakcí, které uskuteční účinek příslušného hormonu. Cholesterol – výchozí látka všech steroidních hormonů, nachází se v plazmě a v lipidových granulích zona fasciculata. ACTH urychluje konverzi cholesterolu na pregnenolon, D hormon je také steroid. Glucocorticoid Mechanism of action in cellular level Receptor Specific Receptor-hormon komplex Po vstupu do buňky se váží na specifické receptory v cytoplazmě → změna konformace rc → aktivace rc S+R komplexy a putují do jádra → váží se na elementy DNA → zvýšení transkripce genů indukujících syntézu některých proteinů nebo inhibujících syntézu jiných Receptory pro glk prakticky ve všech tkáních!!! lipokortiny → inhibují fosfolipázu A Intracelular mechanisms need at least 30 – 60 minutes to provide reaction Change of proteosynthesis Mechanism of action in cellular level Specific Protein může působit již uvnitř buňky. Glucocorticoids • influence sugar, fat and protein metabolism • have anti-inflammatory and anti-allergic effect • have immunosuppressive effect (in many branches – in next slides) • have antiproliferative effect • •Hydrocortisone (cortizol) • • • Glukokortikoidy mají široké protizánětlivé, protialergické, imunosupresivní a antiproliferativní účinky. Významně snižují celkový počet eozinofilů, tvorbu prozánětlivých cytokinů T-lymfocyty a alveolárními makrofágy, snižují počet mastocytů a dendritických buněk. GK ovlivňují i aktivitu strukturálních buněk v průduškách. Epiteliální buňky dýchacích cest tvoří menší množství cytokinů a jiných prozánětlivých mediátorů, je snížena propustnost endoteliálních buněk, a tím je i potlačen rozvoj edému a sekrece hlenu mukózními buňkami. GK snižují všeobecnou hypersenzitivitu a ovlivňují i maximální bronchokonstrikční odpověď na provokační stimuly. Na sliznicích dýchacích cest nedochází k atrofickým změnám, na rozdíl od dlouhodobé místní aplikace kortikosteroidů v dermatologii. reduced glucose uptake and reduced glucose utilisation in the cell Proteolysis, tissue proteins = aminoacids decomposition of tissue proteins ↑ gluconeogenesis catabolism (glucose formation from non sugar residues) ↑ glycaemia Connective tissue muscle atrophy fibroblasts growth stopping ↑ of insulin secretion ↓osteoblasts, ↑osteoclasts ↓collagen synthesis ↓Ca resorption from intestine, kidneys (osteoporosis) ↑ storage of glycogen in the liver lipogenesis support, lipolysis inhibition fat deposition, redistribution, ↑glycerol, aminoacids in blood GCs and sugar, fat and protein metabolism Fats: ↑ lipolysis, facilitation of lipid absorption, fat redistribution Inzulin – inhibice triacylglycerollipázy Kůže se při nadbytku kortizolu ztenčuje a vznikají strie, s obnažením vaskulárních vrstev kůže. Zpomaluje se hojení ran, v kostech se projevuje také katabolický účinek. Glukokortikoidy snižují novotvorbu kosti (inhibují proteosyntézu v osteoblastech a jejich diferenciaci) – osteoporóza, převaha osteoklastů Útlum kostní formace je pravděpodobně prvním a jedním z nejzávažnějších efektů podávání glukokortikoidů. Glukokortikoidy zvyšují apoptózu osteoblastů. Osteoblasty nesou jaderný receptor pro glukokortikoidy typu a (aktivní forma). Farmakologické dávky glukokortikoidů snižují velikost kolonií stromálních kmenových buněk, ze kterých vznikají osteoblasty, snižují syntézu kolagenu typu I dozrálými osteoblasty a snižují i autokrinní produkci IGF-1 (Insulin-like Growth Factor 1) a jeho vazebných proteinů 3, 4 a 5 [2]. Glukokortikoidy snižují adhezi osteoblastů k extracelulární matrix a snižují vaskularizaci kosti. Klesá i produkce osteokalcinu a aktivita alkalické fosfatázy [3]. Mineralokortikoidní účinek glukokortikoidů : aldosteron zvyšuje retenci sodíku a vody v ledvinách, vysoká plazmatická hladina kortizolu má významný mïneralokortikoidní účinek CNS: Euphoria / psychotic disorder after high doses / depression GIT: Increasing formation of HCl and pepsin in the stomach BLOOD: ↑ Tro, Ery, circul. ↓lymfocytes, ↓eosinofils LUNGS: ↑ formation of pulmonary surfactant HCl – hydrochloric acid Other effects Permissive effect to: - Development of organs of the fetus - Development and maturation of intestinal enzymes - Increases the synthesis of surfactant in the lungs of the fetus - Suppresses bone growth - Ions - Decreased calcemia - Increased potassium loss - Sodium and chloride retention GCs and congenital developmental defects GK and ions PRENATÁLNÍ KORTIKOSTEROIDY A JEJICH ÚČINKY NA PLOD A NOVOROZENCE Prenatální kortikosteroidy a jejich účinky na plod a novorozence Prenatální kortikosteroidy (KS) se používají pro indukci maturace fetálních plic při hrozícím předčasném porodu před 34. týdnem těhotenství déle než 30 let. Není pochyb o tom, že snižují výskyt respirační morbidity a neonatální mortalitu. Přestože se indukce plicní zralosti KS v klinické praxi používá dlouho, řada problémů spojených s prenatálním působením exogenních KS zůstává otevřena. Současný stav vědění dovoluje říci, že jedna prenatální kúra KS pro indukci plicní zralosti postačuje. Naopak, opakované podávání KS ohrožuje růst a vývoj CNS plodu a novorozence. Zdá se, že i nižší dávky KS, než se dosud používají, by mohly mít dostatečný stimulační efekt pro vyzrávání plíce a nižší supresivní efekt na růst plodu, vývoj CNS a na produkci endogenního kortizolu plodem, resp. novorozencem jako odpovědi na stres. •Negative feedback on the hypothalamus and the anterior lobe of the pituitary gland reduced release of endogenous glucocorticoids •Vazotropic - GCs - vasoconstriction, decrease of permeability of vessels, suppression of edema •At cell level: in place of acute inflammation: decrease in migration and leucocyte activity in place of chronic inflammation: decrease proliferation of blood vessels and fibrosis In place of lymphoid tissue: decrease B and T lymphocyte expansion •Towards the mediators of inflammation and immunological reaction: Decrease of cytokine production and activity, decreased synthesis of PGs Regulatory effects Anti-inflammatory – cascade inhibition of AA glucocorticoids Phospholipase A2 A2 Membrane phospholipids Arachidonic acid lipoxygenase cyclooxygenase LEUKOTRIENS PROSTAGLANDINS PROSTACYCLINS THROMBOXANS inflammation Fagycytosis mobilisation Blood vessel permeability change Inflammation A-A NSAID Inh. 5-LOX - antileukotriens lipocortins eikosanoids Kyselina arachidonová (ARA) patří mezi nenasycené mastné kyseliny se čtyřmi dvojnými vazbami (tetraenové kyseliny). Její sumární vzorec je C[20]H[32]O[2], systematický název kyselina all-cis-5,8,11,14-eikosatetraenová, počet uhlíků a počet a pozice dvojných vazeb 20:4;5,8,11,14, série ω6. Je důležitou složkou fosfolipidů u živočichů. Do těla se dostává jednak potravou (nachází se zvláště v podzemnici olejné - arašídech), jednak vzniká z esenciální nenasycené mastné kyseliny linolové (18:2;9,12). Kyselina arachidonová je prekurzorem pro syntézu eikosanoidů. Eikosanoidy jsou na organismus silně působící látky, které zahrnují prostaglandiny, prostacykliny, thromboxany a leukotrieny. Jsou syntetizovány v různých orgánech. Arachidonát pro jejich syntézu se vyštěpí z buněčné membrány působením fosfolipasy A[2]. Význam fosfolipasy ukazuje skutečnost, že při léčbě zánětlivých stavů kortikosteroidy dochází k inhibici tohoto enzymu a tudíž i nižší produkci arachidonátu. Z arachidonové kyseliny, uvolněné z buněk nebo přijaté potravou, vznikají buď cyklooxygenázovou (cyklizující) cestou nebo lipoxygenázovou cestourůzné typy eikosanoidů. Anti-inflammatory effect •AA cascade inhibition •Migration and leucocyte function disruption •Antibody production reduction All types of inflammation regardless of origin! (aseptic, viral, bacterial, parasitic….) Zánětlivá reakce se vyznačuje zvýšeným prokrvením a propustností cév pro tekutiny (vasoaktivní faktory leukotrieny, bradykinin, histamin) b. migrací leukocytů do místa zánětu (interleukiny, leukotrieny). Glukokortikoidy inhibují oba tyto mechanismy Lymfocyty T/B = cca 70:30% T – CD4 „helper” (dirig. Interleukiny, IL=poslové (2:1) – celulár. imun.) T – CD8 „supresor” (cytotox.) T – CD0 „natural killer” B – Ly plasmocyty, Ig humorální imunita Immunosupressive effect • •Inhibition of antigen recognition • Inhibition of the effector phase of the immune response (cell lysis) •! CAUTION: •Inhibition CELL MEDIATED immunity •ANTIBODY immunity is affected significantly less and in GSc higher doses • cílem je eliminace cizorodého materiálu z organizmu 3 fáze: – rozpoznání antigenu – amplifikace signálu – efektorová fáze (spolu se zpětnou regulací) u některých stimulů se zánětlivá rekce omezí převážně na reakce nespecifické imunity pokud stimul antigenní, následuje specifická imunitní reakce (záleží na typu antigenu zda převáží humorální nebo buněčná odpověď ) Anti-inflammatory effect •Decreased histamine release from basophils • •Inhibition of the formation of inflammatory mediators and allergic reactions (cytokines, complement components, kallikrein ...) • Anti- proliferative effect •Block cell cycle • •Induction of differentiation • •GCs - lymphocyte disintegration (acute and chronic lymphocytic leukemia, lymphomas, myelomas) • • Effect and equipotent doses of CSs Substance Equip.dose Anti infl. effect Mineral. effect Cortisol 20 mg 1 1 Cortisone 25 mg 0,8 0,8 Prednisone 5 mg 4 0,8 Prednisolone 5 mg 4 0 Methylpredn. 4 mg 5 0 Triamcinolone 4 mg 5-10 0 Dexamethasone 0,75 mg 25 0 Bethametasone 0,6 mg 25 0 Fludrocortisone - 10 125 GCs effects, anti-inflammatory, immunosupressive and other effects •Strong anti-inflammatory and immunosuppressive action •INHIBITION OF ACUTE AND CHRONIC DISEASE, INFLUENCE OF ALL TYPES OF INFLAMMATORY REACTIONS •Inhibition of healing repair processes, prevention of graft rejection •Mineralocorticoid effects: sodium retention, potassium depletion •Blood and lymphatic system: ↓ lymphocytes, ↓ eosinophils in circulation, their redistribution to BM, spleen, LN, ↑ platelets, erythrocytes and HB •Kidneys: glucocorticoids maintain the ability of the kidneys to secrete water, retain glomerular filtration, tubular resorption, prevent the transfer of water to cells and maintain extracellular fluid volume •Heart and vessels: allow for increased sensitivity to the vasoactive effect of catecholamines and ATII, increased myocardial contractility and vascular tone •CNS: mood regulation, strong insomnia •GIT: increased secretion of HCL and pepsin, increased absorption of lipids from the intestine, decreased absorption of Ca •Bone metabolism: osteoporosis (metabolism of Ca, P, collagen synthesis and degradation, osteoblasts / clasts) •Pulmonary surfactant: cortisol - an endocrine stimulant for pulmonary surfactant formation Produkce ACTH je ovlivňována negativní zpětnou vazbou, tedy čím více je kortizolu v krvi, tím slabší je stimulace produkce ACTH. Opačně při nízké koncentraci kortizolu v krvi dochází k nadprodukci ACTH, což vede k hyperplazii (zvětšení) kůry nadledvin. Systemically administered GCs •1-4 times efficient than cortisol •prednisolone, prednisone •hydrokortisone • • •5-15times efficient than cortisol •methylprednisolone (Solu-Medrol) •triamcinolone •paramethasone •fluprednisolone • •approx 30times efficient than cortisol •bethametasone •dexamethasone • Short term acting Medium term acting Long term acting (stronger axis supression) ad 1. poločas cca 8-12h. ad 2. poločas cca 12-36h ad3 poločas cca 36-72h Glucocorticoids therapeutical regimen types Short term application of high doses A) single (2-4 g methylprednisolone) Polytraumatas, septic, toxic shock Hydrocortisone 30 mg / kg B) repeated (methylprednisolone, hydrocortisone, dexamethasone) Anaphyl. Shock, status asthmaticus, hypoglycemic coma ... Duration up to 48 hours Exceptionally up to 7 days A -při inhalačních traumatech, u kyselé aspirace -obvykle v krátké infuzi (30 mg/kg methylprednizolonu) B -edémy, akutní hyperkalcémie, tyreotoxická krize, maligní hypertermie, uštknutí hady, popíchání hmyzem, bakteriální meningitida, akutní traumata míchy -hydrokortizon působí retenci Na -dexametazon nejlepší pro edém mozku -methylprednizolon neljlépe proniká do alveobronchiálního stromu -při ukončení do 48h lze ukončit rychle -komplikace: dysritmie, hyperglykémie, hemoragické ulcerace žaludku, aktivace latentní infekcí, provokace psychózy C) Pulse therapy Short-term infusions for several days Originally in transplant rejection Today predominantly in immune-mediated diseases resistant to standard therapy D) Prolonged therapy In most branches Primarily for anti-inflammatory and immunosuppressive effects Dosage and length depends on the current status of the patient Strength differences, duration and frequency of adverse effects No hydrocortisone with respect to mineralocorticoid activity Glucocorticoids therapeutical regimen types Glucocorticoids – adverse events Before therapy start: - potential infection elimination - fasting glycaemia - diabetes compensation - preventive application of D vitamine - anti-ulcer treatment Před terapií -vyléčíme všechny infekce včetně parazitárních -u starších pacientu RTG hrudníku k vyloučení TBC -vyšetření glykémie na lačno -u diabetiků snaha o optimální kompenzaci před zahájením terapie -preventivně aplikace vit. D a přívod kalcia obzvlášť u postmenopauzálních žen (lze aplikovat HST) -u pac. s gastr. vředy aplikace antiulceroz -doporučení užívat kort. s jídlem k prevenci dyspepsie -v průběhu terapie kontraindikována vakcinace During the therapy: - DM monitoring compensation - monitoring of mental state - myopathy and osteporosis prevention (K, Ca, rehab., exercise) - thromboembolic prevention - consultation the centre for growth hormone treatment in pediatric medicine Glucocorticoids – adverse events V průběhu terapie -u DM kontrola kompenzace (obvykle zvýšení dávek PAD nebo I) -sledujeme výskyt steroidních ddepresí zvlášť u psychiatrických pacientů -k prevenci steroidní myopatie a osteoporóze doporučuje přiměřenou fyzickou aktivitu -sledujeme lipidogram v případě patologie zahajujeme terapii -sledujeme kardiální kompenzaci, u pacientů současně užívající diuretika sledujeme kvůli riziku hypokalémie -hypertenze může být zhoršena -u rizikových pacientů provádíme prevenci trombembolií -u dětí konzultujeme se střediskem pro terapii růst hormonem Prevention - Application of the lowest effective dose - If possible local applications - Combination with other drugs - Circadian therapy / alternating therapy - Minimizing the use of depot medication (circadian rhythm disruption, local trophic changes after application) Glucocorticoids – adverse events prevention Lokálně = inhalace, rektálně, intraaurikulárně atd.) Kombinace např. s imunosupresivy umožňuje snížit dávku cirkad/alternující = dávka 1x dennně ráno/ dávka obden ráno Immunosuppression - ↑ susceptibility to infections, activation of latent infections - Slow wound healing - Even with local administration Supression of endogenous glucocorticoid production - Acute inadequacy when suddenly discontinuing higher doses - Prevention = complete therapy by gradual dose reduction Osteoporosis - Risk only for chronic therapy - Densitometric examination Mineralocorticoid effect - Water retention and Na + - ↑ TK, loss of K + Glucocorticoids – adverse events Ukončení terapie Detrakční syndrom – při příliš rychlém poklesu dávek, tělo není adaptováno na příliš nízké dávky kortikoidů = únavnost, slabost, bolesti kloubů, nauzea, hypotenze, subfebrilie Ukončení terapie kortikoidy -vyšší než 7,5 mg prednizonu nebo ekvivalentu = suprese Hhosy -pokud podáváme ve více denních dávkách tak vysazujeme postupně dílčí dávky a necháváme jen ranní -je.li terapie vedena dlouhodobě účinným kortikoidem provedeme úpřevedení na kratší kortikoid -dávku snižujeme o 2,5-5 mg prednizonu každých 3-7 dní až do dávky 5 mg ráno a potom vyšetřujeme plazmat. hladiny kortizolu Osteoporóza -denzitometrické vyšetření u všech pacientů s dávku nad 7,5 mg prednisonu či ekvivalentu -po 6ti měsících se podle úbytku kostní hmoty nasazují bisfosfonáty Hyperglycemia, steroidal diabetes Muscle weakness, myopathy, atrophy Psychotropic effects Insomnia, motor agitation, vertigo, euphoria, depression Psychic habit GIT Exacerbation of gastric ulcer Intestinal perforation, acute pancreatitis KVS - HT, atherosclerosis, cardiomyopathy, ↑ coagulopathy, arrhythmia Glucocorticoids – adverse events Eye Induction of glaucoma (↑ intraocular pressure) Corneal ulceration in keratitis herpetica Endocrine Growth inhibition in children (therapy longer than 6 months) Amenorrhea, potency and libido decrease Skin atrophy Intradermal bleeding Acne, hirsutism Glucocorticoids – adverse events Glucocorticoids – interactions Prednisone reduces the plasma levels of salicylates and oral anticoagulants. The effect of prednisone is reduced by barbiturates, phenytoin, rifampicin. Therapeutic indications •Diseases of connective tissue, rheumatological diseases and collagenoses (RA, SLE, SS, DM…) •Severe forms of allergic reactions •Non-infectious inflammatory diseases of the eye •Severe skin disorders •Haematological diseases •Malignant diseases •Conditions after organ transplantation •Inflammatory gastrointestinal disease •Non-inflammatory respiratory disorders •Renal Disease •Immunalternative disease in neurology •Substitution therapy for secondary adrenocortical insufficiency •Congenital adrenal hyperplasia