Adobe Systems Ateroskleróza Ateroskleróza - definice nAthera – kaše, sclerosis – ztvrdnutí nJedná se o zánětlivé onemocnění cévní stěny (zejm. tepenné) charakterizované akumulací lipidů v přeměněných makrofázích – pěnových buňkách nVzniká tak aterosklerotický plát, který v závislosti na své stabilitě může způsobit akutní či chronickou okluzi Ateroskleróza - epidemiologie nKardiovaskulární choroby tvoří celosvětově asi 1/3 všech úmrtí (nejčastější příčina) nV ČR a Evropě je podíl cca ½ nZ toho asi 80% připadá na nemoci spojené s aterosklerózou, zejména srdce a mozku nJedná se také o nejrozšířenější příčinu morbidity a invalidity. nU žen nastupuje v průměru cca o 10 let později než u mužů, v celkovém součtu je incidence i úmrtnost podobná Patogeneze – úhly pohledu nV patogenezi aterosklerózy se uplatňuje více mechanismů nJe tedy možné zaujmout více úhlů pohledu na aterosklerózu n 1)„endoteliální“ („response to injury“ - zejm. snížená schopnost vasodilatace, zvýšená propustnost endotelu, zvýšená cytoadheze – protrombotické nastavení) – Russell Ross, 1973 2)„(auto)imunitní“ (infiltrace subendoteliálního prostoru leukocyty, zejm. T-lymfocyty a makrofágy, převaha zánětlivých molekul a cytokinů, vychytávání oxidovaných lipoproteinů makrofágy a jejich přeměna v pěnové buňky, migrace hladkých svalových buněk, destabilizace a ruptura zaníceného aterosklerotického plátu) – Rudolf Virchow, 1856 3)„lipidový“ (poškození endotelu tepen oxidovanými lipoproteinovými částicemi, zejm. LDL a remnanty VLDL či chylomikronů, propagace aterosklerózy v důsledku jejich dysfunkčních vazeb) – Nikolaj Aničkov (Anitschkow), 1913 Cévní stěna Ad 1): endoteliální poškození a dysfunkce nEndoteliální dysfunkce časově předchází rozvoji aterosklerózy nProjevuje se zejména sníženou syntézou NO -> vasokonstrikce, sníženou syntézou antikoagulačních faktorů (TFPI, trombomodulin) nDále: zvýšená exprese cytokinů a adhezivních molekul, zvýšená propustnost – „prosakování“ částic (zejm. lipoproteinů) z krve do subendoteliálního prostoru nK poškození endotelu dochází působením následujících mechanismů: 1)Mechanické namáhání při hypertenzi 2)Nízké nebo proměnlivé „střižné napětí“ (shear stress) cévní stěny – určuje predilekční lokality 3)Neenzymová glykace proteinů endotelu při hyperglykémii 4)Složky cigaretového kouře (zejm. dehet) – zvyšují riziko aterosklerózy 3-6x, nejsilnější rizikový faktor aterosklerózy tepen dolních končetin 5)Zánět o nízké intenzitě (low grade inflammation) 6)Lipotoxicita – poškození oxidovanými lipoproteiny, zejm. LDL – ty pak dále pronikají do subendoteliálního prostoru Ad 2): úloha zánětu v ateroskleróze Image Endoteliální dysfunkce, oxLDL a zánět Full, L. E., Ruisanchez, C., Monaco, C. (2009), 'The inextricable link between atherosclerosis and prototypical inflammatory diseases rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus', Arthritis Res Ther, 11 (2), 217. Zánět cévní stěny nMakrofágy v cévní stěně vychytávají poškozené (oxidované) lipoproteiny (zejm. LDL) pomocí svých „scavengerových“ (čistících) receptorů nTak vznikají pěnové buňky, produkující řadu zánětlivých mediátorů nDalším autoantigenem můžou být heat shock proteiny (Hsp 60) nPěnové buňky podporují migraci dalších leukocytárních populací nNavíc dochází k migraci buněk hladké svaloviny z medie do intimy a jejich proliferaci – může vést až k okluzi cévního lumen nHladké svalové buňky v aterosklerotické lézi jsou oligoklonální („nádorová hypotéza“ – Benditt & Benditt, 1973), část pochází z cirkulujících prekurzorů nV patogenezi se uplatňují také T-lymfocyty – zejména typ Th1, Th17 – jejich cytokiny podporují migraci monocytů nNaopak frakce Treg (CD25+) je antiaterogenní nV rozvinutém aterosklerotickém plátu jsou i neutrofily Chlamydia (možná kauzální úloha v cévní zánětlivé reakci – „infekční hypotéza“ – Pekka Saiku, 1992) HIV CMV (Cytomegalovirus) Staphyloccocus Salmonella Pneumococcus Proteus Herpes Simplex Klebsiella Meningococcus Helicobacter Pylori Hepatitis- C Mycobacterium TB Infekční agens asociovaná s rozvojem aterosklerózy Ad 3): poruchy lipidového metabolismu http://2.bp.blogspot.com/-PlvyZ59vIys/UD6g_W1GacI/AAAAAAAAyiY/HpNKYfz3XYM/s1600/lipoprotein2.jpg Frakce lipoproteinů nAterogenní: LDL, remnanta chylomikronů a IDL, Lp (a) nAterogenní modifikace (oxidace, glykace, agregace) –v cirkulaci –v subendoteliálním prostoru nAntiaterogenní: HDL nMutace v apolipoproteinech, jejich receptorech a funkčně svázaných enzymech mohou zapříčinit monogenní formy aterosklerózy Metabolismus lipoproteinů lipoproteiny ovidweb[1] Stadia aterosklerózy niniciace nzánět nremodelace cévní stěny ntvorba fibrózní čepičky nruptura plátu ntrombóza nu stabilního plátu – chronická okluze Hyperkoagulace a trombóza nPatologická aktivace hemostázy v cévním řečišti nebo v srdečních dutinách nMůže vést k okluzi postižené části cévního řečiště a/nebo embolizaci a okluzi na vzdálených místech nPokud trombus vznikne v žilním systému (nejčastěji), embolizuje do plic http://www.med.unc.edu/wolberglab/scientific-images/venous%20thrombosis.jpg EPCR – endothelial protein C receptor Virchowova trias nStavy vedoucí ke vzniku trombu 1)porucha toku krve §- např. stagnace při imobilizaci, fibrilace síní, srdeční selhání 2)porucha cévní výstelky §- např. ruptura aterosklerotického plátu, umělé povrchy, poškození endotelu - ↓trombomodulin 3)trombofilní stavy http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/9/95/Rudolf_Ludwig_Karl_Virchow.jpg Rudolf Virchow (1821-1902), německý patolog a politik Genetika aterosklerózy nCelková heritabilita koronární nemoci srdeční a cerebrovaskulární aterosklerózy je asi 50% n nU aterosklerózy periferních tepen méně (20-30%) n nPolygenní determinace (s výjimkou těžkých vrozených poruch lipidového metabolismu a vaskulopatií na čistě imunitním podkladě) n n„Thrifty genotype hypothesis“ – primární nastavení lidského organismu je obezitogenní a prozánětlivé (pochází z „věku moru a hladu“) n nAsi 300 kandidátních genů, běžné varianty mají malé efekty n nGenetické studie (vč. celogenomových) vysvětlují jen cca 25% z celkové heritability – obdobně u jiných komplexních chorob – co se zbytkem? Onemocnění spojená s aterosklerózou Infarkt myokardu Ischemická choroba srdeční (s anginou pectoris) Srdeční selhání Ischemická cévní mozková příhoda Vaskulární demence Formy koronární aterosklerózy: S25798-13-f53 ICHS a COM – mortalita (WHO 2011) WHO (2011), 'World Health Organization - Global atlas on CVD prevention and control, URL: http://whqlibdoc.who.int/publications/2011/9789241564373_eng.pdf'. Včetně hemorrhagické CMP Ischemická choroba dolních končetin nManifestace zpravidla bolestí při námaze (chůze, běh) – claudicatio intermittens nPozději bolest trvalá – kritická ischémie, rozvoj kožních defektů, mramorovaná kůže, gangréna n n n n nEtiologicky významný vliv kouření a špatně kompenzovaného DM n n Další onemocnění spojená s aterosklerózou nRenovaskulární hypertenze (unilaterální/bilaterální stenóza – Goldblattův model) n nSteal syndromy n nInfarkt střeva, ledviny, abdominální angina… n n n Děkuji za pozornost