Stárnutí Definice, projevy, teorie a etiologie 10 nejčastějších příčin úmrtí 2 Stárnutí - definice • stárnutí • přirozený celoživotní proces • změny postihující • tělesné funkce • fyzickou výkonnost • kognitivní funkce • gerontologie • obor zabývající se stárnutím • gerontos = starý člověk • logos = nauka • studium změn a patologických projevů spojených se stárnutím • geriatrie • obor zabývající se diagnózou a léčbou chorob starých osob • stárnutí ≠ nemoc • starší jedinec je schopen vykonávat většinu funkcí • může trvat déle • větší motivace/úsilí • méně „precise“ • k udržení funkce/schopnosti je nutné její používání • starší populace • > 65 let • arbitrární • 1935 – Social Security Act – první penzijní systém v USA • „young old“: 65 – 74 • „middle-old“: 75 – 84 • „old-old“: > 85 Délka života • nejdéle žijící žena • Jeanne Calment – 44 726 dní (122 let a 164 dní) • nejdéle žijící muž • Jiroemon Kimura – 42 424 dní (116 let a 54 dní) • souvislost mezi tepovou frekvencí a délkou života • u savců k dispozici přibližně miliarda srdečních tepů • u člověka 3 mld. • očekávaná délka života 80 let • platí pro rozvinuté země, jen poslední desítky let • příčiny • změna životního stylu • lepší výživa, hygiena a zdravotní péče 4 Jeanne Calment 122 let Bristlecone pine 5000 let 5 Sladká kukuřice Životní cyklus 4 měsíce Jepice Minuty Očekávaná doba dožití v ČR 6 Rozvoj gerontologie 7 Teorie stárnutí • stochastické • poškození životně důležitých molekul • akumulace poškození • teorie somatické mutace • stárnutí vyvoláno mutacemi DNA nebo deficitem reparačních enzymů • teorie radikálová • oxidativní metabolizmus, radikály • nestochastické • Hayflickův limit • limitovaná replikace kultivovaných fibroblastů • předtím zpomalení dělení, morfologické změny jako u starých buněk • telomeráza • při každém dělení se zkracují telomery • změny genové exprese • inhibice replikace buňky • nádorové buňky • telomeráza udržuje délku telomer 8 Znaky stárnutí na molekulární a buněčné úrovni • každý znak by měl v ideálním případě splňovat tato kritéria • přítomnost v průběhu stárnutí • experimentální zesílení zrychluje stárnutí • exp. zeslabení stárnutí zpomaluje • obtížně dosažitelné 9 Nestabilita genomu • akumulace genetického poškození v průběhu života • je velmi rozmanité (viz. obrázek na dalším slidu) • integritu a stabilitu DNA ohrožují • exogenní faktory • fyzikální, chemické, biologické • endogenní faktory • replikační chyby, kyslíkové radikály • poškození somatických i kmenových buněk • existují systémy umožňující reparaci poškození DNA • deficity reparace způsobují zrychlené stárnutí • mitochondriální DNA (mtDNA) • oxidativní mikroprostředí • chybí histony • méně účinná reparace • indukce buněčného stárnutí/apoptózy 10 Nestabilita genomu 11 Zkracování telomer • omezená reparační schopnost • konce DNA nejsou replikovány pomocí DNA polymerázy • progresivní zkracování telomer při dělení buňky (ztráta 50 – 200 bp) • fyziologická reakce umožňující předcházet genomové nestabilitě a tím i akumulaci poškození DNA • enzym telomeráza • chybí většině somatických buněk • omezená proliferační kapacita • experimenty na zvířatech • aktivace telomer zpomaluje stárnutí • humánní studie • vztah mezi délkou telomer a rizikem smrti, zvláště u mladších lidí 12 Epigenetické změny • epigenetika • dědičné změny ve funkci genu, které nastávají bez ohledu na změny v sekvenci jaderné DNA • strukturní i chemické modifikace chromatinu, především DNA a histonů • reverzibilní • enzymy • DNA metyltransferázy • acetylázy a deacetylázy • metylázy a demetylázy • příklad: sirtuin 6 (SIRT6) • H3K9 deacetylace - regulace • genomové stability • NF-KB signalizace • glukózové homeostázy 13 Ztráta proteostázy • proteostáza • proteinová homeostáza • kontrolní mechanizmy udržující stabilitu a funkčnost proteinů • heat-shock proteiny (HSP) • mechanizmy degradace proteinů • proteazom • lyzozom • stárnutí • změny v proteostáze • uplatňují u některých nemocí spojených se stářím • Alzheimerova a Parkinsonova choroba • proteiny teplotního šoku (HSP) • udržení prostorového uspořádání bílkovin • jejich aktivace je odpověď na stres • významný homeostatický mechanizmus • umožňuje přežít poškození vyvolané faktory zevního i vnitřního prostředí • označení podle molekulové hmotnosti • HSP90, HSP70 a HSP60 14 Ztráta proteostázy 15 Dysregulace detekce živin • somatotropní osa • adenohypofýza – růstový hormon • IGF1 • produkován hl. hepatocyty • intracelulární signalizace • experimentální zeslabení této osy vede k prodloužení života • kalorická restrikce • aktivita osy paradoxně klesá při stárnutí • možná i reakce na poškození • záleží na intenzitě potlačení • polymorfizmy spojené se sníženou aktivitou • dlouhověkost • stejně tak genetická manipulace u bezobratlých a u myši 16 Další systémy detekující dostupnost živin • mTOR • Mammalian target of rapamycin • detekce aminokyselin • regulace anabolických reakcí • inhibice mTOR • zpomalení stárnutí • vedlejší účinky • zhoršené hojení ran • inzulinová rezistence • AMPK a sirtuiny • AMP-activated protein kinase • detekce nedostatku energie (AMP) • detekce nedostatku energie • působí opačně • jejich aktivace podporuje „zdravé stárnutí“ • SIRT1 aktivuje PGC-1a • komplexní účinek • mitochondriogeneze • stimulace antioxidační ochrany • oxidace mastných kyselin 17 Sirtuiny • NAD-dependentní deacetylázy • u savců SIRT1-6 • cíle • energetický metabolizmus • PGC1, FOXO • cirkadiánní rytmus • stres • p53, HIF • reparace DNA • zánět • aktivátory • resveratrol • malé syntetické aktivátory 18 SIRT1 – ochrana před kardiovaskulárním onemocněním • hypertrofie srdce a hladké svaloviny • snižuje tvorbu ROS • aktivuje syntázu NO 19 Mitochondrie • důležitá organela živočišné buňky • zajištění energie • velikost mitochondrií • je variabilní a souvisí s typem buňky a s funkcí, kterou buňka vykonává • délka 0,5 - 20 µm a šířka 0,1 - 5 µm • počet mitochondrií v buňce • variabilní • záleží na • v hepatocytu 1000 – 2000 • mají vlastní molekulu DNA • 37 genů, 13 proteinů • v mitochondrii cca. 1000 proteinů 20 Mitochondriální dysfunkce • snížená efektivita dýchacího řetězce • ↓ tvorba ATP • ↑ tvorba ROS 21 Buněčné stárnutí • zástava buněčného cyklu spojená s fenotypovými změnami • odpověď na poškození • je-li vyčerpána regenerativní kapacita tkáně, stává se škodlivou a zrychluje stárnutí • nejedná se o generalizovaný proces 22 Vyčerpání kmenových buněk • snížení regeneračního potenciálu tkáně • pokles hematopoézy, • ↓ produkce imunitních buněk • ↑ incidence anemie a myeloidních malignit 23 Narušení mezibuněčné komunikace 24 Celkový pohled na znaky stárnutí • primární • škodlivé • antagonistické • závisí na intenzitě • obrana před poškozením nebo nedostatkem • integrativní 25 Intervence k prodloužení života 26 Orgánové změny spojené se stárnutím 27 Fyziologické změny při stárnutí • změny u starších odráží • proces stárnutí • expozice environmentálním agens • expozici nemocem • obecně strukturní změny i pokles funkce se zvyšujícím se věkem • často začíná v rané dospělosti • kvůli vysoké funkční rezervě se projeví po dlouhé době • snížená rezervní kapacita • zvýšená náchylnost ke stresorům • některé změny jsou viditelnější • držení těla, kůže 28 Změny integumentu • výraznější než u jiných orgánových systémů • kůže • vrásky, suchá • nerovnoměrná pigmentace • ↓ tloušťka dermis • změny kolagenu • přestavba • snížené napětí a elasticita • ↑ křehkost cév • senilní purpura • pomalejší hojení • nedostatečná výživa a cirkulace • změny imunitního systému • ↓ tvorba kožního mazu a pocení • nehty • ↓ vaskularita • křehké • vlasy • ↓ melanin – šedivá barva • často kožní nemoci • nádory • hyperkeratóza • xerózy • dermatitida • pruritus 29 Pohybový aparát • snížení výšky • komprese obratlů • změny složení těla • více tuku, méně vody • redukce svalové hmoty • objem i síla • ztráta svalových vláken i jejich zmenšení • redukce kostní hmoty • výrazný pokles po menopauze • deficit estrogenů • postižení kloubů • u 80 % starších 65 let • osteoartritida • ztráta chrupavky, novotvorba kosti • hlavní rizikový faktor – věk • další faktory • změny chrupavky • obezita • ukládání krystalů v kloubech • genetika 30 Kardiovaskulární systém • krevní tlak • ↑ systolického tlaku • ↑ tuhost arterií • diastolický stejný nebo pokles • ↑ pulzní tlak • rizikový faktor kardiovaskulární události • srdeční funkce • ↑ tloušťka levé komory • zpomalené plnění levé komory • ↓ reakce na katecholaminy • ↓ maximální frekvence a výdej • pokles rezervy • ↑ periferní odpor • ↓ kontraktilita • srdeční funkce v klidu u zdravých většinou adekvátní • při cvičení – udržení výdeje • ↑ tepový objem • SA uzel • fibróza, ↓ pacemakerových buněk • AV uzel • kalcifikace 31 Dýchání • VO2 max • pokles s věkem • lze zlepšit cvičením • ztráta elasticity • elastin ani kolagen se nemění • ↑ průměr dýchacích cest • kalcifikace měkkých tkání • ↑ tuhost • ↑ práce dýchacích svalů • změny struktury alveolů • ↓ povrch • celková kapacita plic se nemění • ↑ reziduální objemy • ↑ funkční rezervní kapacita • ↓ vitální kapacita plic • ventilačně-perfuzní nerovnováha • pokles PO2 32 Neurologické funkce • strukturní i funkční změny jsou normální • neovlivňují základní fungování • ↓ hmotnost mozku • ztráta neuronů • atrofie dendritů • narušení synaptického přenosu • také změny acetylcholinu, dopaminu a serotoninu • zpomalení různých procesů • ukládání lipofuscinu • další změny • ↓ reakční doba • zhoršení reflexů • zhoršená rovnováha • ↓ krátkodobá paměť • ↓ vybavování si 33 Smysly • zrak • ztráta ostrosti • příčiny • ↓ průměr zornice • ↑ rozptyl světla • presbyopsie • stařecká dalekozrakost • porucha akomodace • ztráta elastičnosti čočky • přirozený jev, nápadný po 40. roce věku • slzení, bolesti hlavy, pálení očí • zvýšené riziko pádů a úrazů • problémy s rozlišením barev • sluch • určitý stupeň zhoršení téměř nevyhnutelný • presbyakuze • stařecká nedoslýchavost • multifaktoriální • zvukový stres • trauma • prostředí • genetika • ztráta tónů o vysoké frekvenci 34 Imunitní systém • involuce thymu mezi 45 a 50 lety • nemění se počet T buněk • změna funkce Th buněk • nárůst autoprotilátek • ↑ riziko autoimunity • častější chronické infekce 35 Volné radikály • reaktivní formy kyslíku • superoxid • peroxid vodíku • Fentonova reakce • hydroxylový radikál • kyselina chlorná • reaktivní formy dusíku • oxid dusnatý • peroxynitrit 36 Radikály a antioxidační obrana 37 Stárnutí – možnosti intervence • kalorická restrikce • 1935 • potkani, kterým je omezeno množství přijímané potravy, žijí prokazatelně déle • také vykazují lepší zdravotní profil • indukce některých sirtuinů • cvičení • ovlivnění tepové frekvence • zvýšení okamžité, snížení klidové • snížení počtu tepů za 24 hod 38 Kalorická restrikce (CR) a dlouhověkost • intervenční studie • kalorický příjem snížený o 15 % • trvání 2 roky • 53 neobézních dospělých • u 34 KR, 19 kontroly • výsledky • změna hmotnosti • u CR – 8,7 kg • u kontrol + 1,8 kg • metabolická adaptace u CR • větší snížení energ. výdeje než by odpovídalo snížení kal. příjmu • snížení systémového oxidačního stresu 39 Demence • definice • získaná progresivní porucha paměti a dalších kognitivních funkcí • rozvrat intelektuální kapacity jedince • způsobuje významné omezení sociálních, pracovních a běžných denních aktivit • mohou se objevit poruchy chování a nálady • podrážděnost, agresivita • apatie, úzkost, deprese • poruchy spánku, příjmu potravy • časné symptomy • mohou probíhat téměř nepozorovaně • neschopnost řešit problém, pochopit situaci • „zpomalení“ myšlení • s progresí se objevují defekty základních mentálních funkcí • selhání paměti • poruchy chování • sociální potíže • rizikové faktory • vyšší věk, ženské pohlaví, pozitivní rodinná anamnéza, hypertenze, opakovaná traumata mozku, genetické faktory 40 Demence • riziko rozvoje demence podle věku • u starších 65 let je 5% • v 75 letech stoupá na 10 % • v 80 letech je 20 % • nad 90 let věku až 50 % nemocných s jasnými příznaky demence 41 Alzheimerova choroba • progresivní neurodegenerativní onemocnění projevující se demencí • nejčastější příčina demence • získaná globální porucha intelektu, paměti a osobnosti • objevuje se většinou po 60. roce • 20 % familiární • 80 % sporadická • incidence roste s věkem • > 65 let: 1 – 6 % • > 80 let: 10 – 20 % • atrofie některých částí mozku • odumírání nervových buněk • definitivní průkaz možný pouze biopticky • příznaky • poruchy paměti, abstraktního myšlení, rozhodování • zhoršená orientace • problémy při řeči a psaní • počáteční období • časté opakování se • ztráta a zapomínání věcí • problém s pojmenováním běžných předmětů • bloudění i na známých místech • další příznaky • změny osobnosti • pasivita, apatie • snížená soběstačnost • změny sociálního chování • bludy 42 Alzheimerova choroba • akumulace špatně sbalených proteinů v mozku • β-amyloid • patologické štěpení amyloidového proteinového prekurzoru (v membránách) β a γ sekretázami • tau protein • stabilizace cytoskeletu • patologické štěpení • neurofibrilání tangles • další změny • oxidační stres, zánět • úbytek neuronů a bílé hmoty • omezené terapeutické možnosti • inhibitory cholinesterázy • zvýšení hladiny acetylcholinu 43 Tvorba amyloidových plaků α-sekretáza • Normálně štěpí APP 44 Prevence Alzheimerovy choroby 45 Parkinsonova choroba • progresivní neurodegenerativní onemocnění CNS • patologické ukládání α–synukleinu v neuronech a gliových buňkách mozku • u 1 % osob starších 60 let • patologie • bazální ganglia • nedostatek dopaminu • příznaky • bradykineze • porucha zahájení i provedení pohybu • svalová rigidita • klidový třes • další příznaky • neobratnost při pohybu • často jedna polovina těla • únava, křeče • chůze v předklonu 46 Parkinsonova choroba 47 Diabetes mellitus • DM je skupina metabolických onemocnění charakterizovaných hyperglykemií v důsledku nedostatečného účinku inzulinu • porucha sekrece inzulinu (absolutní nebo relativní) • porucha citlivosti k inzulinu • prevalence DM • celkové populaci cca 5% • nad 65 let je to již 20% • chronická hyperglykemie vede ke vzniku pozdních projevů (komplikací) DM • sítnice • ledviny • nervy • velké cévy 48 Diabetes mellitus 2. typu (T2DM) • chronické metabolické onemocnění • hyperglykemie • důsledek inzulinové rezistence a poruchy sekrece inzulinu β- buňkou 49 Patogeneze T2DM 50