Nádorová onemocnění Obecná část Definice nádoru Nádor je patologický útvar tvořený tkání, jejíž růst se vymkl kontrole organismu a roste na něm nezávisle. Maligní (zhoubné) nádory • svým růstem ničí okolní tkáně, rostou rychle • zakládají dceřiná ložiska (metastázy) • mají celkové účinky na organismus (kachexie, anemie, paraneoplastické syndromy) • Invazivní růst, angiogeneze Benigní (nezhoubné) nádory • rostou ohraničeně a pomalu • metastázy nezakládají • mohou utlačovat okolní struktury (nebezpečné jsou především mozkové nádory) Některé benigní nádory se mohou časem zvrhnout v maligní Buněčný cyklus a jeho regulace Předpokladem vzniku nádoru je… … růst buňky, který se vymknul z regulačního mechanismu, způsobený např. mutací v DNA (především v kontrolních a regulačních oblastech) Vlivy podmiňující vznik nádorů • Zevní vlivy (fyzikální, biologické, chemické, ostatní) • Vnitřní vlivy • Genetické vlivy • Hereditární syndromy Zevní vlivy fyzikální • Ionizující záření: UV, RTG, gama záření Mechanismus působení ionizujícího záření (IZ) Poškození DNA: • Přímo (zlomy chromatid…) • Nepřímo vznikem volných radikálů (např. hydroxylového) a sekundárním poškozením DNA Hydroxylový radikál vzniká ionizací vody: H2O + hν → H· + OH· ↓ Poškození DNA Přímé a nepřímé poškození DNA Nádory způsobené především IZ • melanomy, spinoca, bazocelulární ca Černobyl (Ukrajina) 26. dubna 1986 Černobyl Černobyl • Uvolněno velké množství IZ • Akutní úmrtí na nemoc z ozáření (dermatitidy, gastroenteritidy) • V delším časovém horizontu nádorová onemocnění Dr. Alexander Zhilko* „Those who were children or adolescents at the time of Chenobyl explosion are exactly the age group that is highly affected by thyroid cancer right now.“ Zdroj: dokument BBC (2003) Radiologická pracoviště Zevní vlivy biologické Infekce onkoviry • HPV (ca děložního čípku) – lze očkovat • HBV, HCV (hepatocelulární karcinom) • EBV – Burkittův lymfom, Non-Hodgkinské / Hodgkinské lymfomy, ca žaludku Bakteriální infekce • Helikobacter pylori (ca žaludku) Zevní vlivy chemické • Azbest, arsen, pesticidy, insekticidy • Některá léčiva (např. některá cytostatika, alkylační látky) Zevní vlivy ostatní Tabák: Ca plic (90 %), Ca moč. mechýře, ledvin, pankreatu, cervixu, jícnu, žaludku Výživové faktory: univerzálnost expozice, současné působení protektivních a RF (strava obsahuje i RF i protektivní látky). • obezita je RF pro ca endometria, ledvin, prsu, žlučníku, kolorekta (+ konzumace červeného masa) • protektivní faktory: vláknina, zelenina Alkohol - ca GITu, jater Pohybová aktivita – protektivní faktor Vnitřní vlivy Především u hormonálně dependentních nádorů • Ca prostaty (testosteron) • Ca prsu, endometria (estrogeny) Genetické vlivy • Genetická predispozice ke vzniku malignit + zevní prostředí • Změny v genech ovlivňujících buněčný cyklus nebo změny v DNA reparačních genech • Antionkogeny / protoonkogeny Antionkogeny (tumor supresorové geny) • brzdí buněčné dělení, účastní se oprav DNA • podporují apoptózu • jsou-li inaktivovány (např. mutací/poškozením), může být spuštěn proces onkogeneze • RB v retinoblastech kóduje faktor, který zabraňuje nekontrolované proliferaci • antionkogen p53 (mutovaný u většiny nádorů), umožňuje přestávku nutnou k opravám DNA • BRCA1, BRCA2 (viz. dále) Protoonkogeny (např. ras) Geny, které se běžně vyskytují v organismu, regulují proliferaci buněk Abnormální aktivace protoonkogenu (protoonkogen se mění na onkogen) → zvýšení exprese nebo hyperaktivita proteinu → stimulace bb dělení Mechanismy abnormální aktivace protoonkogenu • Bodové mutace • Vznik fúzního genu v důsledku chromozomální přestavby (Philadelphský chromozom) Philadelphský chromozom • Typický pro CML (chronická myeloidní leukemie) • Translokace: t(9;22) • Fúzují geny bcr a abl • Nově vzniklý gen bcr/abl kóduje protein se zvýšenou tyrozinkinázovou aktivitou Philadelphský chromozom Hereditární syndromy • BRCA 1,2 – tumorsupresorové geny, mutací vzniká až 85% riziko ca prsu • APC - mutace vede k mnohočetné adenomatózní polypóze a ke vzniku rizika ca kolorekta Ochrana organismu před vznikem nádorů • Antionkogeny (tumor supresorové geny – p53) • Reparační mechanismy (opravy mutací v DNA) • Mechanismy apoptózy (v případě, že oprava DNA není možná) • Imunitní systém (buňky imunitního systému odstraňující staré, poškozené ale také nádorové bb.) Vlastnosti nádorové buňky Metastazování nádoru Def.: vytváření nových dceřiných ložisek nádoru v místech vzdálených od primárního tumoru. Nádorová buňka musí být schopna: • narušit okolní tkáně (invazivní růst přes BM) • získat motilitu … dále např. tvorba kolagenáz a jiných enzymů k destrukci extracelulární matrix Způsoby metastazování • Implantační meta – obvykle v preformovaných dutinách (peritoneum – ca ovaria, pleura, perikard, CSF, kloubní prostory, bronchy, močové cesty) • Lymfaticky – při prorůstání do lymfatických cév, do regionálních LU • Hematogenně - při prostupu maligních buněk přímo do krve přes cévy v okolí nádoru • ... Staging • Označuje anatomický rozsah nádoru a stadium rozvoje nádorové choroby (rozsah primárního nádoru a velikost a počet meta). • Provádí onkolog na základě vyšetření patologa. • Univerzální systém stagingu je mezinárodní TNM klasifikace. TNM klasifikace • Tumor - velikost a rozsah místního šíření primárního nádoru • Node - hodnotí postižení regionálních uzlin • Metastasis - hodnotí přítomnost vzdálených meta TNM klasifikace T (tumor) • T1 - T4 podle velikosti tumoru • T0 - primární nádor nebyl prokázán • Tis - preinvazivní nádor v dané lokalizaci N (node, uzlina) • N0 - bez meta • N1 - N3 dle počtu a velikosti postižených uzlin M (metastáza) • M0 - bez vzdálených meta • M1 - s meta 2 klasifikace TNM Pro každou lokalizaci tumoru jsou definovány dvě TNM klasifikace • TNM (předléčebná) - na základě klinického, rtg, endoskopického vyšetření • pTNM (patologická)- na základě histopatologického vyšetření Grading • stanovení stupně diferenciace buněk a proliferační aktivity, jde o určení stupně malignity na základě histologického vyšetření • provádí je patolog Grading • Grade 1 - dobře diferencovaný nádor • Grade 2 – středně diferencovaný nádor • Grade 3 – málo diferencovaný nádor • Grade 4 - nediferencovaný (anaplastický) nádor Čím horší je diferenciace, tím má nádor agresivnější chování a vyšší metastatický potenciál Proliferační aktivita se stanovuje v histologických řezech určením procenta proliferujících buněk. Imunohistochemicky, protilátky proti antigenům na buňkách v buněčném cyklu, např. protilátka MIB1 určuje antigen Ki-67 (antigen na bb. ve všech fázích cyklu, chybí v G0 fázi). Typing • Stanovení typu nádoru na základě morfologie. Speciální část Lokální působení nádoru na hostitele • Nepříznivá lokalizace (dysfagie u nádorů jícnu) • Mechanický tlak na okolní tkáně (mozkové nádory) Celkové působení nádoru na hostitele • nádorová kachexie, slabost, nechutenství, anemie, hmotnostní úbytek (produkce cytokinů nádorem) • paraneoplastické syndromy = různorodé klinické příznaky, které jsou způsobeny látkami produkovanými maligními nádory – trombotická diatéza – hormonální působení při produkci hormonů v nádorech neendokrinního původu - malobb ca plic (tvorba ACTH → Cushingův syndrom) – hyperkalcemie a její komplikace (produkce parathormon-like faktoru v neendokrinních nádorech). Obecné klinické příznaky nádorových onemocnění Často nespecifické obtíže, někdy žádné (náhodný nález), někdy až v pokročilém stadiu nemoci (především ca pankreatu). Obecné klinické příznaky nádorových onemocnění • Subfebrilie nebo febrilie nejasné etiologie díky produkci endogenních pyrogenů, které pochází z bb nádoru (IL-1 a IL-6). • Časté infekce (defekt T nebo B lymfatické odpovědi) u hematologických malignit • Endokrinopatie (ektopická produkce hormonů nerespektující rytmicitu sekrece) Nechutenství, nádorová kachexie • také u obstrukce GIT nádorem • úbytek > 10 % hmotnosti za 6 měsíců = nepříznívý prognostcký faktor. • fyziologické hubnutí - dominuje ztráta tuku • nádorová kachexie - svalová atrofie a astenie Nádorová kachexie Postup při dg. onkologických onemocnění • Anamnéza • Objektivní vyšetření • Laboratorní vyšetření • Pomocná vyšetření (UZ, CT, NMR, PET…) Lab. známky zhoubného novotvaru Tumorový marker (onkomarker) = substance přítomná v nádoru nebo produkovaná nádorem nebo hostitelem jako odpověď na přítomnost tumoru.* Ideální vlastnosti onkomarkeru: • vysoká specifičnost (vzhledem k malignímu onemocnění obecně, tak k orgánu, ze kterého nádor vychází). • dostatečná senzitivita, aby byl nádor zjištěn v časném stadiu. --- *) Zdroj: http://www.cskb.cz/cskb.php?pg=doporuceni--tumorove-markery#biol Obecné dělení tumorových markerů • Solubilní (humorální) – enzymy, imunoglobuliny, hormony, cytokeratiny, glykolipidy, glykoproteiny, sacharidy a molekuly receptorové povahy. BIOCHEMIE • Celulární markery - receptorová povaha, prokazované většinou histochemicky přímo v nádorové tkáni. Jsou důležité pro volbu a kontrolu léčby a pro určení prognózy onemocnění. IMUNOHISTOPATOLOGIE Obecné dělení tumorových markerů • Cirkulující nádorové buňky (např. endotelové) jejich prekurzory. CYTOLOGIE • Genetické abnormality - mutace v onkogenech a tumor supresorových genech, proteinové produkty onkogenů a další změny. GENETIKA Jako onkomarkery lze využít* • enzymy (LD, NSE, PSA, thymidinkinasa) • imunoglobuliny nebo jejich fragmenty či podjednotky (monoklonální imunoglobuliny, tzv. "paraproteiny"), • hormony (hCG, PTH, ACTH, kalcitonin, gastrin, prolaktin, norepinefrin, epinefrin) • fragmenty komplexních glykoproteinů, (např. CA19-9, CA15-3, CA-125), • fragmenty cytokeratinů (CYFRA21-1) --- *) Zdroj: http://www.cskb.cz/cskb.php?pg=doporuceni--tumorove-markery#biol Jako onkomarkery lze využít* • onkofetální antigeny (AFP, CEA), • molekuly receptorové povahy (estrogenový a progesteronový receptor, HER2/neu) • cirkulující buněčné elementy (cirkulující nádorové buňky) • genetické abnormality (mutace v DNA), proteinové produkty onkogenů (např. c-myc, kras), fúzní geny (bcr-abl), mutace v tumor supresorových genech (BRCA1, BRCA2, p53) --- *) Zdroj: http://www.cskb.cz/cskb.php?pg=doporuceni--tumorove-markery#biol K zapamatování Všetřování všech onkomarkerů v rámci screeningu není vhodné (onkomarkery jsou kromě PSA nespecifické) V rámci screeningu ca kolorekta se u pacientů nad 50 let vyšetřuje stolice na okultní krvácení (a to není onkomarker). Pravidla vyšetřování onkomarkerů • pouze u rizikových skupin • více onkomarkerů vyšetřovat jen pokud neznáme primární ložisko nádoru. • negativní onkomarkery nemusí znamenat, že nádor není přítomen. Pravidla vyšetřování onkomarkerů • onkomarkery používat k monitorování léčby nebo k dg. relapsu (opětovné objevení příznaků nemoci, která byla v klidovém období – remisi). • nutno stanovit hladinu onkomarkeru před léčbou, vzestup markeru ihned po léčbě může být díky rozpadu rakovinových bb. a uvolnění onkomarkeru do krevního oběhu (lysis fenomén). • kontrolní odběry onkomarkeru by měly proběhnout za 3-4 týdny od podání terapie. Laboratorní změny v jiných než tumorových markerech u nádor. stavů Právě patologický nález v „běžných odběrech“ může být prvním impulsem při pátrání po nádoru. • Anemie např. při krvácení z nádoru střeva do GIT • snížení CB a albuminu, cholinesterázy při malnutrici (pokročilé stavy) • leukocytóza (leukemie) nebo naopak leukopenie z dřeňového útlumu • elevace JS při meta do jater nebo obstrukci žlučových cest • nespecifické zvýšení CRP při nádorovém onemocnění Laboratorní změny v jiných než tumorových markerech u nádor. stavů • zvýšení urey, kreatininu a kalia při poškození ledvin nebo jako následek obstrukce močových cest při jejich útlaku nádorem • elevace kalcia u mnohočetného myelomu nebo při metastázách do skeletu • zvýšení kyseliny močové jako známka nádorového rozpadu • poruchy acidobazické rovnováhy při poškození ledvin či plic • následky hormonální aktivity u endokrinně aktivních nádorů • hematurie při nádorech ledvin a močového měchýře Tumorové markery (onkomarkery) podrobně Onkofetální antigeny Produkované fyziologicky prenatálně fetoplacentární jednotkou (fetem či placentou), postnatálně se tvoří jen v souvislosti s nádorovým onemocněním. Zástupci: • alfa-1-fetoprotein (AFP), • karcinoembryonální antigen (CEA), • lidský choriový gonadotropin (hCG). AFP (α 1 - FETOPROTEIN) • glykoprotein podobný albuminu. • fyziologicky produkován nejdříve žloutkovým vakem, později fetálními játry. • prenatální screening vvv (2.trimestr) • ↑ u hepatocelulárního karcinomu, germinálních nádorů varlete (neseminomy) a vaječníků. • může být zvýšen také u pacientů s jaterní cirhózou (pozor na přechod cirhózy do hepatocelulárního karcinomu!), dále u akutních a chronických aktivních hepatitid. CEA (KARCINOEMBRYONÁLNÍ ANTIGEN) • Glykoprotein • embryonální tkáni (fetální střevo), tak v dospělé epiteliální tkáni • monitorování kolorektálního karcinomu a nádorů GIT, prsu, plic. • Hladiny CEA jsou vyšší u kuřáků a zánětů střeva a plic. β hCG (LIDSKÝ CHORIOVÝ GONADOTROPIN) hCG je glykoprotein, obsahuje 2 podjednotky: – α podjednotka je identická s a podjednotkou dalších hormonů (LH, FSH a TSH) a je tedy možná zkřížená reaktivita. – β podjednotka je specifická pro hCG, stanovuje se • monitorování germinálních nádorů varlete, choriokarcinomů • screening vvv (I. a II. trimestr těhotenství) NSE (NEURON SPECIFICKÁ ENOLÁZA) • nervové a neuroendokrinní buňky (APUD buňky). • monitorování neuroendokrinních tumorů, malobuněčného plicního nádoru a neuroblastomu, metastazujícího karcinomu ledviny. • NSE je přítomna i v erytrocytech a krevních destičkách, krev po odběru co nejrychleji zpracovat a separovat z ní sérum nebo plasmu, aby nedošlo k hemolýze a rozpadu krevních destiček, a tím k arteficiálnímu zvýšení NSE. PSA a fPSA (prostatický specifický antigen – celkový a volný). • PSA = serinová proteáza, indikace vyš.: ca prostaty • v krvi vázána na antiproteázy (hlavně antichymotrypsin). • celkové PSA = vázané na antichymotrypsin X volné PSA • Elevace PSA: BHP nebo záněty prostaty. • Poměr fPSA/PSA (%), u zdravých fPSA představuje více než 25% celkového detekovatelného PSA, u karcinomu prostaty klesá, často pod 10 %. • Arteficiální zvýšení PSA: sexuální aktivita, PMK, vyš p.r. • Dg. ca prostaty: nutná biopsie. SCC (ANTIGEN SKVAMÓZNÍCH BUNĚK) • antigen karcinomu skvamózních buněk. • monitorování karcinomů z dlaždicových buněk, zejména hlavy a krku, zevního genitálu a jícnu. THYMIDINKINÁZA (TK) • enzym alternativní syntézy DNA, ukazatel buněčné proliferace. • Extrémní zvýšení je typické pro leukémie. • V momentě podání cytostatik (metotrexát apod) je zablokována klasická cesta syntézy DNA, aktivuje se náhradní cesta synt. DNA a tedy aktivita TK stoupá, je nutno ji stanovovat před nasazením cytostatik. β2 MIKROGLOBULIN • monitorování pacientů s mnohočetným myelomem, NHL • β2-mikroglobulin je vylučován převážně ledvinami (zvýšení v séru při snížení glomerulární filtrace, zvýšení v moči při tubulární poruše, kdy vázne reabsorpce). KALCITONIN (CT) • secernovaný parafolikulárními C buňkami štítné žlázy. • monitorování medulárních karcinomů štítné žlázy. THYREOGLOBULIN (TG) • produkt štítné žlázy • monitorace pacientů s dobře diferencovaným karcinomem štítné žlázy. PARAPROTEINY A BJB • Ig / jejich části produkované jedním proliferujícím klonem plazmatických buněk. • volné lehké řetězce jsou filtrovány ledvinami a procházejí do moči (Bence-Jonesova bílkovina). • testační proužky založené na proteinové chybě acidobazického indikátoru tyto globuliny nezachytí, BL v moči je negativní. • dg. mnohočetného myelomu, Waldenströmovy makroglobulinémie, amyloidózy, MGUS PROTEIN S-100B • fyziologicky v nervové tkáni • monitorování pacientů s maligním melanomem. Skupina CA (Carbohydrate Antigen) • Obecně CA-x • číslo je dáno buněčnou linií buněk, které proti tomuto antigenu tvoří protilátky, hybridomové bb. Skupina CA • CA 125 monitorování ovariálních karcinomů. Může být zvýšen u ovariálních cyst, zánětu adnex, ascitu a pleurálního výpotku. • CA 15-3 monitorování pacientek s nádorem prsu. • CA 72-4 monitorování karcinomu žaludku. • CA 19-9 sledování pacientů s ca pankreatu a žlučových cest. CYFRA 21-1 • rozpustný fragment cytokeratinu 19. • monitorování pacientů s plicními nádory nemalobuněčného typu a pacientů s nádory močového měchýře. Celulární markery ESTROGENOVÉ A PROGESTERONOVÉ RECEPTORY Průkaz imunohistochemicky ve tkáni. Užití: stanovení reakce nádoru na hormonální terapii, odhad prognózy onemocnění. • HER2/NEU → transmembránový receptor s tyrosinkinázovou aktivitou. Marker invazivního karcinomu mléčné žlázy, asociován s horší prognózou. V případě prokázané amplifikace genu HER2/neu mAb proti EC doméně receptoru (trastuzumab - HERCEPTIN). • HE4 (HUMAN EPIDIDYMIS PROTEIN) pro monitorování karcinomu ovaria. Nespecifické antigeny Enzymy a hormony produkované nádory, které vychází z orgánů, jenž běžně tyto látky neprodukují. • laktátdehydrogenáza (LD) - u nádorů v pokročilém stadiu, které získávají energii anaerobní cestou. Vysoká aktivita LD ve výpotku svědčí pro maligní etiologii. Zobrazovací metody - UZ Zobrazovací metody - CT Zobrazovací metody - CT Zobrazovací metody - NMR Zobrazovací metody - PET Léčba národových onemocnění • Chirurgická (je-li nádor resekabilní) • Radioterapie (gama – nůž) • Chemoterapie (NÚ, uvolnění velkého množství purinových bazí z DNA buněk nádoru → hyperurikemie)