Monoklonální gamapatie
Pavlína Prokopová
OKB FN Brno - Bohunice
Monoklonální gamapatie
• Skupina hemato(onkologických) onemocnění
• Maligní nebo potenciálně maligní charakter
• Prvotní příčina neznámá
• Výsledek proliferace jediného
klonu plazmatických buněk
v kostní dřeni
• Nádorová produkce homogenního imunoglobulinu
nebo jeho části (M-protein, paraprotein)
Krvetvorba
• V kostní dřeni dlouhých a plochých kostí
• Ze společné kmenové buňky
Plazmatická buňka (plazmocyt)
- bílá krvinka, vzniká z B-lymfocytu
- produkce specifických protilátek (imunoglobulinů) vyvolána
přítomností antigenu
→ protilátková imunita
Imunoglobulin
- tvar písmene ypsilon
- 2 těžké řetězce
- 2 lehké řetězce
(kappa, lambda)
Imunoglobuliny - protilátky
5 tříd:
IgG
IgA
IgM
IgD
IgE
Tvorba protilátek (Ig)
• Protilátky přenesené placentou od matky do plodu
přetrvávají do 3 až 4 měsíce po porodu (3,5-4 g/l)
• Postupný nástup vlastní syntézy protilátek
• Překrývání hladin mateřských a novorozeneckých Ig
• Koncentrace Ig na konci 1. roku je 7 až 8 g/l
• Syntéza Ig je závislá na vyzrávání imunitního systému a
vytváření antigenní odpovědi po přirozené expozici antigenům
Monoklonální gamapatie
Benigní(potencionálně maligní, dlouhodobě stabilizované)
• MGUS - monoklonální gamapatie nejasného významu
• doutnající myelom
Maligní (progredující, generalizované)
• mnohočetný myelom
• Waldenströmova makroglobulinémie
• plasmocytární leukémie
• solitární plazmocytom
• nemoc těžkých řetězců
• chronická lymfatická leukémie
• B-lymfom
Monoklonální gamapatie
Klinická symptomatologie, průběh a prognóza
se liší u různých pacientů v závislosti na:
- vlastnostech proliferujícího klonu
- rychlosti množení a životnosti nádorových buněk
- intenzitě syntézy monoklonálního
(=nádorového) Ig
MGUS - monoklonální gamapatie
nejasného významu
• Dříve: benigní monoklonální gamapatie
• Přítomnost M-Ig v séru v nízké koncentraci bez
ostatních známek monoklon. gamapatií
• Může být mnoho let stacionární nález
• V ¼ případů dochází k maligní transformaci
• Bez léčby, pravidelné sledování
Mnohočetný myelom - historie
• 1847 – Henry Bence Jones – popis atypické
proteinurie (Bence Jonesova bílkovina)
• 1889 – Otto Kahler – popis základních rysů
onemocnění (Kahlerova choroba)
• přelom 19. a 20. stol.
– souvislost mezi mnohočetným
myelomem a plazmatickými buňkami
Mnohočetný myelom
3 základní rysy:
1. Infiltrace kostní dřeně
myelomovými buňkami
2. Produkce monoklonálního Ig
(nádorová bílkovina)
3. Kostní postižení
(osteolýza, hyperkalcémie)
Mnohočetný myelom
Zhoubný klon myelomových buněk v kostní dřeni
Nekontrolované množení
• Osteolytická ložiska v kostech → spontánní fraktury,
kompresivní zlomeniny obratlů
• Porucha krvetvorby → anémie, trombocytopenie,
leukopenie
• Oslabení tvorby fyziologických protilátek → infekce
(nádorové imunoglobuliny jsou nefunkční)
Mnohočetný myelom
(plazmocytom, Kahlerova nemoc)
• Postihuje spíše starší věkové skupiny (medián 63 let)
• Plíživý začátek
• Diagnóza – někdy náhodná
- příznaky až při pokročilejším postižení
• IgG 53%, IgA 22%, vzácněji IgM, IgD, IgE
(velmi vzácně nesekreční myelom)
Mnohočetný myelom - příznaky
• Nespecifické příznaky - projevy únavového syndromu (slabost,
malátnost, pokles hmotnosti, dušnost – známky malignity a
anemického syndromu)
• Bolesti v oblasti osového skeletu (v zádech, žebrech), spontánní
fraktury, komprese obratlových těl (osteolytické postižení a
osteoporóza)
• Myelomová nefropatie - poškození až selhání ledvin
(toxický účinek lehkých řetězců + obstrukce tubulů válci z
precipitovaných lehkých řetězců)
• Porucha protilátkové imunity – opakované infekce (zejména
respirační)
Mnohočetný myelom – laboratorní vyšetření
• FW – sedimentace erytrocytů
• Krevní obraz
• Biochemie sérum: celková bílkovina, IgG, A, M, urea, kreatinin,
K, Ca, β2-mikroglobulin, volné lehké řetězce
• Biochemie moč: celková bílkovina
• Elfo + imunofixace (sérum + moč)
• Sternální punkce (průkaz atypických plazmocytů)
• Cytoflowmetrie (CD znaky)
• Cytogenetické vyšetření FISH (chromosomové aberace)
FW – sedimentace erytrocytů
(nespecifický test)
• Sedimentační rychlost závisí hlavně na velikosti sedimentujících částic
• „Penízkovatění“ erytrocytů podporují některé bílkoviny (fibrinogen
a gama-globuliny)
• Zrychlení sedimentace: záněty a malignity
(fyziologicky v těhotenství)
norma:
♂ 2–5 mm/hod.
♀ 3–8 mm/hod.
myelom: až 100mm/hod.
Krevní obraz
• Erytrocyty - anémie (únava, dušnost)
• Leukocyty - leukopenie (infekce)
• Trombocyty - trombocytopenie (krvácení)
Nádorová masa v kostní dřeni (maligní plazmocyty)
→ útlak tvorby krevních elementů
Sternální punkce →
odběr kostní dřeně
(hrudní kost = sternum)
Průkaz monoklonálních plazmocytů > 10%
Nádorové buňky mají adhezivní molekuly
→ zůstávají v kostní dřeni
→ výhodné prostředí pro jejich růst
→ v periferní krvi se nevyskytují
Biochemické vyšetření
• Celková bílkovina (sérum + moč)
• Imunoglobuliny IgG, IgA, IgM
+ FLC (volné lehké řetězce)
• Funkce ledvin: urea, kreatinin, cystatin C, K
• Ca
• β-2-mikroglobulin (nádorový marker
hematoonkologických onemocnění)
• ELFO + imunofixace
ELEKTROFORÉZA – sérum
(plazma – navíc linie fibrinogenu)
fyziologické Ig – v γ– zóně
nádorové Ig- kdekoliv od α po γ zónu
• albumin 54.3 - 65.5 %
(anodicky, jediná frakce tvořená jednou bílkovinou)
• α – 1 zóna 1.2 – 3.3 %
• α – 2 zóna 8.3 – 15.0 %
• β – 1 zóna 6.5 – 11.5 %
• β – 2 zóna 2.5 – 7.2 %
• γ – zóna 7.1 – 19.5 %
(katodicky, ostatní frakce tvořeny několika proteiny,
v γ-zóně velké množství protilátek všech tříd)
Elektroforéza na agarózovém gelu
→ vyšetření séra + moče
1. Vyhledávání
nových onemocnění
vizuální hodnocení →
přítomnost atypické linie
2. Sledování již diagnostikovaných
stanovením koncentrace (kvantity)
monoklonálního Ig - denzitometrie
Imunofixace séra a moče
→ typizace paraproteinu
aplikace antisér do dráhy 2 – 6 proti těžkým a lehkým řetězcům:
IgG, A, M, kappa, lambda
Vyšetření kostí u mnohočetného myelomu
Zobrazovací metody (RTG, CT, scintigrafie, denzitometrie)
Biochemické vyšetření: Ca (norma 2.15-2.55 mmol/l)
– osteolýza → hyperkalcémie
Život ohrožující komplikace (zástava srdce) Ca > 4 mmol/l !
Biochemické markery kostního obratu:
osteoresorpce/osteoformace
(β-CrossLaps, prokolagen P1NP,
osteokalcin, ALP-kostní izoforma)
Kryoglobulin
V 10% má paraprotein charakter kryoglobulinu
- precipitace v chladných akrálních částech těla
→ poruchy mikrocirkulace
- průkaz v laboratoři: v chladničce precipituje, po zahřátí na
teplotu 37 st.C se rozpustí
Hyperviskózní syndrom
• Zvýšení viskozity krve u pacientů s MM
závisí na koncentraci a fyzikálních vlastnostech M-Ig
• Příznaky se objevují při CB >100 g/l (norma: 64 – 83 g/l)
IgM > 40 g/l, IgG > 50 g/l, IgA > 70 g/l
• Klinické projevy: neurologické - bolesti hlavy, únava,
poruchy zraku a sluchu, srdeční selhání, krvácení
• Urgentní léčba: plazmaferéza
(jednorázové odstranění nádorové bílkoviny)
Kazuistika I. – mnohočetný myelom
Muž I.U. 67 let
Odeslán praktickým lékařem pro podezření na MM
Potíže: bolesti v zádech - výrazné zhoršení poslední 2 týdny
Abuzus: nekuřák, alkohol příležitostně
Anamnéza: tumor varlete, stp. orchiectomii a RT (v remisi, kontroly na MOÚ),
hypertenze
RA: onkologické onemocnění v rodině se nevyskytlo
Vstupní laboratoř
Zvýšená urea, kreatinin
Ca 2.81 mmol/l (2.15-2.55)
Celková bílkovina 128.7 g/l (64-83)
Moč chemicky: bílkovina 3 arb.j.
Krevní obraz:
Ery 3.69 x 10/12/l (4-5.8)
Hemoglobin 117 g/l (135-175)
Kazuistika I. - imunofixace
Sérum:
V gama zóně prokázán monoklon.
IgG lambda, nad ním linie volných
řetězců lambda, slabá zóna Ig
Moč:
V gama zóně slabá linie kompletní
molekuly IgG lambda, nad ní linie
volných řetězců lambda
Kazuistika I. - laboratoř
Referenční meze
Celková bílkovina 128.7 g/l ↑ 64-83
IgG 73.42 g/l ↑ 7-16
IgA 0.06 g/l ↓ 0.7-4
IgM 0.07 g/l ↓ 0.4-2.3
Beta2-mikroglobulin 6.01 mg/l ↑ 0.61-2.37
FLC kappa 8.92 mg/l - 3.3-19.4
FLC lambda 954.36 mg/l ↑ 5.71-26.3
Kappa/lambda 0.01 ↓ 0.26-1.65
Kvantita monoklon. Ig 45.7 g/l
Moč-celková bílkovina 0.98 g/l ↑ 0-0.15
Moč-volné lambda 0.11 g/l
Kazuistika II. - mnohočetný myelom
Žena I.R. 66 let
Sérum - hyperkalcémie
(difuzní postižení celé hrudní páteře – stabilizace v ortéze)
Hypogamaglobulinémie s nutností substituce
KO - trombocytopenie s nutností substituce
Progrese onemocnění: celkové zhoršení stavu, slabost, únava,
nechutenství, infekční komplikace (pneumonie, febrilie),
zhoršení bolestí páteře
Kazuistika II. - mnohočetný myelom
Laboratoř:
S - CB 59.2 g/l (norma 64-83 g/l)
S – kvantita M-Ig 2.3 g/l
U - CB 98.7 g/l (norma do 0,15 g/l)
– nutno použít metodu pro sérum!
U – kvantita M-Ig 87.7 g/l
ELFO:
pozice 28 – sérum:
hypoalbuminémie, slabá zóna Ig, přítomnost atypické frakce
Pozice 29 – moč:
slabě albumin, výrazný atypický gradient
Kazuistika II. - mnohočetný myelom
Imunofixace = typizace monoklonálního proteinu
Sérum: Moč:
IgG lambda + lambda free lambda free
Kazuistika II. - mnohočetný myelom
3.9. 13.8. 26.7. 12.7. 7.6. 26.4. 29.3. 15.3. 1.3.
S/CB (g/l) 59,2 66,9 64,2 62,9 66,7 69,2 64,5 66,8 62,7
S/kvantita MIg
(g/l)
2,3 1,5 - - - - - - U/CB
(g/l) 98,7 25,9 1,79 0,35 0,10 0,12 0,27 0,11 0,07
U/kvantita MIg
(g/l)
87,7 21,7 1,30 0,16 0,02 - 0,03 0,01 FLC
kappa
(mg/l)
8,52 6,91 1,02 1,30 10,1 10,87 15,11 8,84 7,26
FLC lambda
(mg/l)
9555 2658 1100 472,9 146,5 92,8 85,8 55,65 63,7
Poměr
kappa/lambda
- - 0,01 0,16 0,02 0,12 0,18 0,16 0,07
Stručné shrnutí
• Hemato(onko)logické onemocnění
• Nádorové buňky: plazmatické buňky v kostní dřeni
(v periferním krevním obraze se nevyskytují)
→ průkaz: sternální punkce
• Produkt nádorových buněk: nádorová bílkovina
v séru/moči (Ig nebo volné lehké řetězce)
→ průkaz: elektroforéza + imunofixace
Doporučení
České myelomové skupiny
(CMG – Czech Myeloma Group) - IX/2012
1. Screeningové testy – lékař 1. kontaktu (praktický lékař):
ELFO séra a moče
! Nutno myslet na tuto diagnózu!
2. Testy potvrzující diagnózu:
imunofixace v séru a moči
stanovení volných lehkých řetězců v séru
3. Testy určující velikost myelomové masy a prognózu:
kvantifikace M-Ig v séru a v moči (denzitometricky)
Děkuji za pozornost