Patologická fyziologie NUT – jaro 20211 Poruchy výživy II – hodnocení metabolického stavu, tuková tkáň Metabolismus v období těhotenství a kojení ̶ těhotenství a kojení klade zvýšené nároky na metabolismus a potřebu živin (zejm. bílkovin), vitaminů a stopových prvků (Ca, Fe, I, kys. Listové, B12) ̶ mohou se manifestovat některé metabolické choroby ̶ významné je působení stávajících chorob na embryo a fetus Porušená glukózová tolerance a gestační DM • vznik obvykle po 20tt, po porodu ustupuje • charakter postreceptorové inzulinové rezistence s hyperinzulinémií (účinky antiinzulárních hormonů – laktogenu a kortizolu) • u žen s gestačním diabetem existuje až 40% riziko vzniku DM II v pozdějším věku Těhotenství u DM I • u matky: sledování a hlídání hodnot glykémie a orgánové komplikace diabetu • u plodu: první 2 měsíce – teratogenní vliv hyperglykémie, ketoacidózy, hypoglykémie a nižšího množství Zn, plod bývá s vyšší hmotností, závažněji vznikají kardiomyopatie, poruchy vývoje neurální trubice, atd. Metabolismus v důležitých věkových obdobích Metabolismus novorozeneckého a kojeneckého věku ̶ charakteristická je nezralost některých metabolických dějů ̶ nedostatečná konjugace mtb bilirubinu – benigní novorozenecký icterus, fetální erytroblastóza ̶ nedostatečně efektivní erytrocytární mechanismy udržující hemoglobin v redukované formě s Fe2+  přítomnost Fe3+  vznik methemoglobinu, který ztrácí schopnost reverzibilně vázat kyslík ̶ projevy řady enzymopatií ̶ novorozenecký screening – 18 onemocnění ̶ prenatální DNA-diagnostika ̶ výživa v raném dětství – zajištění všech potřebných mikronutrientů  vitamin K, D, Ca, I, P, F atd. Metabolismus v období dospívání Je charakterizováno zrychlením růstu se zvýšenou (s)potřebou energie, makroživin, vitaminů ̶ začíná se uplatňovat působení pohlavních hormonů ̶ častá manifestace akutních porfyrií, DM I, Wilsonova nemoc, ale i riziko vzniku PPP, nadváha a obezita ̶ malnutrice může způsobit poruchu vývoje a růstu Metabolické změny ve stáří a jejich důsledky I. ̶ celkově snížený příjem potravy (chrup, snížené chuťové a čichové vjemy, často nechutenství, léky, vlivy sociální) ̶ kvalitativní změny i kvantitativní změny – hypovitaminózy, karence stopových prvků ̶ často subklinické stavy, které podporují pokles odolnosti včetně poklesu výkonnosti v oblasti metabolismu ̶ většina chorob zvyšuje metabolické nároky (nádorová onemocnění, plicní onemocnění či KVO) ̶ kvalitní bílkoviny, PUFA - řady omega-3, vit. D, C, B12, kys. listová, Ca, Fe, Zn, vláknina, dostatek tekutin Metabolické změny ve stáří a jejich důsledky II. ̶ bývá porucha glukózové tolerance (důsledek inzulinové rezistence) – vzestup tukové tkáně, snížená fyzická aktivita, polymorbidita, polypragmazie ̶  ketogeneze (při nedostatečném příjmu potravy vede k proteokatabolizmu) – riziko vzniku kwashiorkoru ̶ úbytek svalové hmoty ̶ pokles fyzické aktivity ̶ u ležícího pacienta – pokles činnosti dýchacích svalů  riziko vzniku bronchopneumonie ̶ svaly – zdroj glutaminu – energetický zdroj pro rychle se obnovující tkáně (střevo, lymfatická tkáň, hojení…) ̶ proteokatabolismus se pojí i s imunitním systémem ̶ při nedostatečné výživě s minimálními metabolickými rezervami – hůře zvládá běžná onemocnění (modifikované projevy) ̶ pokles detoxikační schopnosti jater a funkce ledvin – nutnost redukovat dávky některých léků Vliv chorobných procesů na metabolismus ̶ do metabolismu zasahují v podstatě všechny choroby, působení je obvykle kombinované ̶ mnoho chorob vede k nechutenství (i banální virózy) ̶ mechanizmus – pravděpodobně přes síť cytokinů ovlivňujících hypotalamická centra ̶ k poruchám trávení – vedou nemoci GIT i jiné ̶ pravostranné srdeční selhání/jaterní cirhóza – stagnace krve v oblasti GIT zhoršuje trávení i resorpci živin ̶ činnost GIT je zpomalena při hypotyreóze ̶ katabolické stavy – ovlivnění funkce GIT (porucha trávení, resorpce, vyšší permeabilita pro toxické látky) ̶ choroby mohou zasahovat do mechanizmů regulace metabolismu ̶ prostřednictvím změn v imunitním a neuroendokrinním systému (stres, chron. záněty, těžké infekce, zhoubné nádory…) Vliv na regulaci metabolismu ̶ metabolická i endokrinní onemocnění (DM), chronická zánětlivá onemocnění, infekce, zhoubné nádory  změny v imunitním a neuroendokrinním systému ̶ stres – traumata, bolest, větší chirurgické zákroky ̶ aktivace sympatoadrenálního systému a produkce kortizolu ̶ vývoj inzulinové rezistence, zvýšení volných mastných kyselin ̶ farmaka ̶ kardiotonika – anorektický efekt ̶ antibiotika – narušení trávení ̶ cytostatika – emetické působení ̶ diuretika – ovlivnění vodního a elektrolytového hospodářství ̶ parasympatikolytika – xerostomie a snížená aktivita GIT ̶ kortikoidy – zvyšují chuť k jídlu, ale působí proteokatabolicky ̶ psychofarmaka – zvýšení apetitu 8 Metabolické a kardiovaskulární změny při stresu - rozhodující role katecholaminů a glukokortikoidů Katecholaminy – rychlá mobilizace při stresu; úvodní fáze stresu, poplachové reakce ̶ KVS účinky: zvýšení srdečního výdeje, zvýšení TK, redistribuce krve – vazodilatace v koronárním řečišti, mozku, svalovině, vazokonstrikci v kůži a splanchniku; zvyšuje se srážlivost krve ̶ stimulace jater k odbourávání glykogenu  zvýšení nabídky glukózy pro CNS, srdce, svaly ̶ vzestup glykémie – zvýšení resorpce glukózy ve střevě, inhibice sekrece inzulinu ̶ stimulace lipolýzy – uvolnění MK z tukové tkáně 9 Glukokortikoidy – druhá fáze stresu, fáze rezistence ̶ glukoneogeneze – přímý katabolický účinek (ovlivnění proteinového mtb) ̶ negativní N bilance – zvýšení AMK poolu  substrát pro glukoneogenezi a případnou reparaci ̶ zvýšení glykémie a s tím zvýšení hladiny inzulinu ̶ neutrofilie (zmnožení počtu neutrofilních granulocytů v periferní krvi)  stimulací kostní dřeně ̶ vymizení eozinofilů z cirkulace a pokles lymfocytů (apoptóza a útlum proliferace) ̶ stoupá počet trombocytů ̶ protizánětlivé účinky – inhibice syntézy hlavních prozánětlivých cytokinů (TNF-α, ILE-1, 6) a antagonizují některé jejich efekty (omezení dilatace a permeability kapilár) ̶ působí synergicky s prozánětlivými cytokiny v indukci proteosyntézy akutní fáze v játrech ̶ zabraňují, aby zánětová reakce přesáhla rámec reakce obranné a vedla k sebepoškození organismu 10 Hodnocení metabolického a nutričního stavu nemocných ̶ součástí komplexního klinického přístupu ̶ nelze jednoznačně určit diagnózu malnutrice bez kontextu souboru vyšetření ̶ klinické ̶ antropometrické ̶ biochemické ̶ hematologické ̶ imunologické ̶ měření energetického výdeje 11 1. Klinické zhodnocení a anamnéza ̶ Cílem: definovat aktuální nutriční a metabolický stav ̶ je malnutrice způsobena sníženým příjmem potravy/zvýšenou E potřebou/kombinací ? ̶ OA, RA, abúzus, FA, SES ̶ subjektivní potíže: ̶ anorexie, dysfagie, průjem, zvracení, nauzea, změna charakteru stravy (kašovitá, tekutá, odpor k masu, atd…) ̶ posouzení funkčního stavu – výkonnost, únava ̶ stav ovlivňující příjem stravy: deprese, bolest, dušnost, jiné somatické potíže ̶ NutA: ̶ stravovací zvyklosti (co, kolik), denní frekvence, potravinové skupiny, pestrost; záznam stravy, 24hodinový recall, 3 nebo 7denní záznam stravy; nelze použít u pacientů v akutním stavu; nutná dobrá compliance ̶ v porovnání s dřívějším stavem (v procentech, třetiny/poloviny…) 12 2. Antropometrie ̶ výška, běžná tělesná hmotnost, současná tělesná hmotnost ̶ % zhubnutí: ̶ více než 10 % za 6 měsíců – marker malnutrice (vyšší pooperační morbidita a mortalita) ̶ 7,5 % za 3 měsíce ̶ 5 % za 1 měsíc ̶ pokles hmotnosti o 25 % – závažné klinické důsledky (pokles výkonnosti dýchacích svalů, vyšší riziko plicních infekcí, zhoršení kardiovaskulárních funkcí, vyšší morbidita/mortalita) ̶ BMI (výhody vs. nevýhody) ̶ tloušťka kožní řasy, měření obvodu svalstva paže (nespolehlivé při změnách hydratace) ̶ BIA, DEXA, CT ̶ měření svalové síly – dynamometr ̶ pokles svalové hmoty komplikuje rekonvalescenci pacientů na umělé ventilaci a odpojení od ventilátoru ̶ ztráta 20 % tělesných bílkovin má pro pacienta vážné důsledky13 14 3. Laboratorní a nutriční parametry ̶ Ionty, stopové prvky, vitaminy ̶ Fe, Zn, Se, P, Cu, Mg; vitaminy A, D, E, C, B1, B2, B12 – při dlouhodobé nut intervenci ̶ Malnutrice – změny iontové a acidoazické rovnováhy ̶ hyponatrémie – vyčerpání E zásob (sick cell syndrom) ̶ hypernatrémie – důsledkem hyperkatabolismu při velkých ztrátách urey ̶ hyperkalémie – často při metabolické acidóze a současném katabolismu ̶ hypokalémie – při zahájení nut podpory ̶ hypofosfatémie – nedostatečný přívod fosforu při zahájení realimentace (refeeding syndrom) ̶ deplece magnesia – nervosvalové poruchy; riziko při léčbě diuretiky ̶ hypokalcémie – doprovází pokles bílkovin ̶ změny iontů ovlivněny i redistribucí tekutin (tendence k tvorbě otoků, hypotonie, hypoproteinemie) ̶ monitoring stavu u pacientů s malnutricí – denně 15 Viscerální bílkoviny – sérové transportní proteiny ̶ časté použití ̶ pokles ukazuje na depleci viscerálních proteinů ̶ cirkulující koncentrace jaterních proteinů ̶ mírou produkce ̶ přesunem v tělesných kompartmentech ̶ nenutričními faktory – hydratace, akutní zánět, nefrotický sy, jaterní cirhóza, exudativní enteropatie, atd… ̶ Albumin ̶ negativní marker stresu  při stresu se jeho hladina snižuje ̶ norma 35–45 g/l ̶ poločas rozpadu cca 20 dní ̶ výrazný podíl na onkotickém tlaku  retence tekutin  vznik otoků ̶ nízká hladina v séru: malnutrice, selhání jater, únik albuminu do tkání (transkapilárně), hypervolémie, nadměrná hydratace 16 ̶ Prealbumin ̶ citlivý ukazatel deficitu proteinů ̶ poločas rozpadu cca dva dny (krátkodobý ukazatel nut stavu; kombinace s alb) ̶ reflektuje rychlé změny výživového stavu ̶ méně závisí na hydrataci organismu ̶ dražší ̶ norma > 0,2 g/l ̶ Cholinesteráza ̶ poločas 24 hodin ̶ pokles značí katabolismus ̶ Transferin ̶ funkce – transport Fe v plazmě ̶ poločas 8–9 dní ̶ vhodný ukazatel deplece viscerálních proteinů ̶ Retinol binding protein ̶ poločas 10 hodin ̶ není vhodný marker dlouhodobého nut stavu 4. Imunologické změny a hematologické změny ̶ malnutrice mikronutrientů  častá příčina sekundárního imunodeficitu ̶ protilátkový deficit  u těžkých forem malnutrice ̶ deficit buněčné imunity  běžný nález u chronické protein-energetické malnutrice ̶ Poruchy imunity ̶ porucha syntézy protilátek ̶ poruchy regulace na úrovni thymu a sleziny ̶ postižení komplementu, snížení interferonu a dalších nespecifických imunitních reakcí ̶ poruchy buněčné imunity ̶ Hematologické změny ̶ pokles absolutního počtu lymfocytů ̶ sideropenická i makrocytární anémie ̶ vyšetření nelze použít při indikaci imunosupresiv 18 5. Měření energetického výdeje ̶ přímá kalorimetrie – měření tepla ̶ nepřímá kalorimetrie – měření dýchacích plynů ̶ kalkulace z tělesných parametrů ̶ výška, hmotnost, věk, pohlaví ̶ H–B rovnice násobená faktorem aktivity ̶ odhady tabulkami, nutričními programy, přístroji (BIA) ̶ Nepřímá kalorimetrie ̶ pomocí kanopy, pacient je v klidu v leže ̶ měření spotřeby O2 a výdeje CO2  sacharidy, tuky ̶ měření spálených bílkovin  odpad dusíku v moči ̶ EV kJ = 15*VO2 + 6*VCO2 - 7,4*Nu 19 Tuková tkáň ̶ centrální role v regulaci energetické rovnováhy a homeostázy ̶ metabolické, buněčné a endokrinní funkce ̶ studium tukové tkáně, zvláště adipocytů, je základem pro porozumění metabolických abnormalit spojených s vývojem obezity  adipocyty se podílejí na řízení metabolismu lipidů  identifikují, řídí a posílají signály pro udržení energetické rovnováhy ̶ koncepce adipocytu jako endokrinní a funkční buňky není dosud zcela pochopena Funkce tukové tkáně 1. metabolismus lipidů včetně uložení TAG a uvolnění MK 2. katabolismus TAG za účelem uvolnění glycerolu a MA v rámci metabolismu glukózy 3. produkce adipokinů, které zahrnují hormony, cytokiny a další proteiny se specifickými biologickými funkcemi významný vliv na fyziologické procesy, jako je vývoj a růst adipocytů, a energetickou homeostázu • další funkce: angiogeneze, adipogeneze, metabolismus steroidů, imunitní odpověď, tepelná izolace, ochrana vnitřních orgánů, atd. Druhy tukové tkáně ̶ v závislosti na buněčné struktuře, lokalizaci, barvě, vaskularizaci a funkci: Druhy tukové tkáně ̶ v závislosti na buněčné struktuře, lokalizaci, barvě, vaskularizaci a funkci: ̶ bílá tuková tkáň – WAT ̶ hnědá tuková tkáň – BAT ̶ béžová tuková tkáň ̶ růžová tuková tkáň Adipocyt WAT • jedna lipidová kapka, která zabírá 90 % objemu buňky • jádro stlačeno na okraj buněk • cytoplazma tvoří tenký okraj • mitochondrie • malé, protáhlé • krátké, náhodně uspořádané kristy • unilokulární adipocyty BAT • menší buňky • cytoplazma obsahuje několik lipidových kapek • kruhovité jádro • mitochondrie • četné, velké • laminární kristy • obsahují UCP-1 • multilokulární adipocyty Původ adipocytů ̶ dosud ne zcela jasný původ ̶ intenzivní výzkum ̶ pravděpodobně z mezenchymálních kmenových buněk (WAT, BAT) ̶ adipocyty lokalizované v oblasti hlavy a krku jsou generovány z neuroektodermu spíše než mesodermu Adipogeneze ̶ preadipocyt  stimulace  zralý adipocyt ̶ vysoce uspořádaný proces, který je zahájen během vývoje plodu a pokračuje po celý život ̶ hormonální aktivita a transkripční faktory ovlivňují diferenciaci z preadipocytů na adipocyty ̶ jaderný hormonální receptor PPARγ ̶ ústředním regulátorem adipogeneze ̶ hraje dominantní roli ve vývoji tukové tkáně ̶ více exprimován u mladších, než u starších lidí ̶ k diferenciaci dochází spuštěním kaskády traskripčních dějů, která vrcholí expresí aktivovaného PPARγ a CCAAT-enhancer binding proteinu-a (C/EBP-a) 29 Vývojové načasování adipogeneze ̶ liší se dle jednotlivých druhů a dle anatomického umístění ̶ u lidí je vývoj tukové tkáně zahájen během druhého trimestru ̶ preadipocyty jsou v pozdním embryonálním stádiu přeměněny na adipocyty ̶ subkutánní tuková tkáň se obvykle vyvíjí dříve než abdominální tuková tkáň ̶ BAT se vyvíjí dříve než WAT a lze jej snadno detekovat při narození u většiny savců ̶ ve stadiích růstu se adipozita zvyšuje hlavně prostřednictvím hyperplazie ̶ schopnost diferenciace preadipocytů v dospělosti klesá 30 Bílá tuková tkáň (WAT) ̶ hlavní zásobárna energie, izolace a mechanická ochrana orgánů ̶ menší inervace a vaskularizace ̶ zralý adipocyt se podílí na rovnováze mezi lipolýzou a lipogenezí ̶ třetina WAT je tvořena adipocyty, zbytek je reprezentován fibroblasty, makrofágy, stromálními buňkami, monocyty a preadipocyty ̶ zvětšená velikost adipocytů, počet a druh lymfocytů a infiltrované makrofágy úzce souvisí s rozvojem metabolického syndromu Distribuce WAT ̶ rozložení WAT se mění s věkem ̶ genetické faktory ̶ zvyšování intraabdominálního tuku a snižování podkožního tuku (i u osob se stabilní hmotností a BMI) ̶ ženy: vyšší tělesná akumulace v oblasti hýždí a stehen (gynoidní typ) ̶ gluteální adipocyty jsou větší u žen než u mužů ̶ muži mají vyšší tělesnou akumulaci v horní části těla (androidní typ) ̶ vyšší riziko metabolických komplikací ̶ viscerální adipocyty (mesenteriální a omentální) jsou větší u mužů ̶ množství viscerálního tuku má prokazatelnou spojitost s inzulinovou rezistencí ̶ pokud se snížilo množství viscerálního tuku (nikoliv podkožního), tak se IR zlepšila ̶ nicméně to neznamená, že subkutánní tuková tkáň nepřispívá k metabolickým abnormalitám, když dochází k nárůstu tělesné hmotnosti Druhy WAT ̶ subkutánní (SWAT): podkožní tuk ̶ zodpovědný za odlišné tělesné složení mužů a žen ̶ ochranný charakter ̶ přispívá k regulaci teploty a k tepelné izolaci ̶ hýždě, stehna, břicho, dlaně, chodidla ̶ viscerální (VWAT): distribuován v tělní dutině kolem orgánů ̶ vyplňuje prostor mezi orgány a udržuje je v odpovídající poloze ̶ největší ložiska se nacházejí kolem omenta, mesenteriia, retroperitoneální oblast, perikardiální, perivaskulární nebo periarteriální, periartikulární, retroorbitální, intramuskulární, atd. ̶ nadbytečný VWAT je spojen s metabolickými onemocněními a patologickými stavy spojenými s obezitou ̶ při poptávce po energii je využití MK různé v rámci různého uložení tuku ̶ subkutánní, mezenterický a retroperitoneální tuk se mobilizuje nejprve, zatímco tuk v dlaních a chodidlech je mobilizován méně Tukové kmenové buňky (ASC - the adipose stem cells) ̶ značná heterogenita mezi různými adipózními depy – např. ASC izolované z jediného depa VWAT nejsou homogenní populací ̶ popsány rozdíly v genové expresi pro geny zapojené do angiogeneze mezi subkutánními a viscerálními zásobami tukové tkáně ̶ u lidí se porovnává břišní SWAT a omentální nebo mezenterický VWAT ̶ retroperitoneální VWAT progenitory exprimují vyšší hladiny angiogenních genů než abdominální progenitory SWAT ̶ i mezi VWAT depy existují významné rozdíly ̶ (mezenterická a omentální depa, která tvoří většinu VWAT u lidí)  teorie – tuková depa existují jako jednotlivé „mini orgány“ 36 37 Tuková tkáň při obezitě I. ̶ při obezitě dochází k narušení funkcí adipocytů – významná hypertrofie (???) ̶ hyperplázie, nikoli hypertrofie, je hlavním přispěvatelem k expanzi omentálního VWAT v lidské obezitě ̶ narušena rovnováha v řízení metabolismu lipidů (lipolýza, lipogeneze) ̶ narušení transkripční regulace klíčových faktorů řídících adipogenezi ̶ nedostatečná citlivost na vnější signály, selhání procesu přenosu signálu ̶ dysfunkční adipocyty ̶ abnormální využití MK  lipotoxicita v neadipózních tkáních (játra, pankreas a srdce) Tuková tkáň při obezitě II. ̶ během udržení homeostázy – tuková tkáň v klidu; studie probíhají v obezigenních podmínkách ̶ obézní jedinci mají více adipocytů než štíhlí jedinci  hyperplazie musí hrát roli v expanzi WAT během obezity ̶ rozdíly v adipogenezi mezi SWAT a VWAT depoty in vivo záleží na pohlaví ̶ u samců myší je adipogeneze zvýšena u VWAT (při vysokotučné potravě), ale nikoli u SWAT ̶ u samic myší je adipogeneze zvýšena v depotech SWAT a VWAT (při vysokotučné potravě) ̶  důsledek vlivu pohlavních hormonů na adipogenezi – muži mají častěji „androidní obezitu“, ženy „gynoidní“ – spíše subkutánní tuk ̶ u žen po menopauze dochází ke změně distribuce tuků ve smyslu spíše androidního typu 39 Makrofágy ̶ intenzivní výzkum – ovlivnění metabolických a endokrinních funkcí ̶ klasicky aktivované makrofágy M1 – prozánětlivé a imunitní funkce ̶ alternativně aktivované M2 – protizánětlivá odpověď ̶ předpoklad trofického vlivu na vývoj tukové tkáně  makrofágy jsou hlavním zdrojem faktorů ovlivňujících angiogenezi a mohou nepřímo zprostředkovat expanzi tukové tkáně ̶ Makrofágy při obezitě: ̶ zánětlivé makrofágy M1 se hromadí v tukové tkáni během obezity a tím podporují inzulínovou rezistenci ̶ M2 makrofágy vylučují katecholaminy, které zvyšují katabolismus a udržují termoregulační funkce během expozice za studena ̶ obezita u myší a lidí je spojena se zvýšenou expresí zánětlivých cytokinů, smrtí adipocytů a hromaděním zánětlivých makrofágů40 Makrofágy při obezitě ̶ hypertrofické tukové buňky po dosažení kritické velikosti podléhají apoptóze ̶ odumřelé tukové buňky obklopí makrofágy a postupně je odstraňují ̶ struktury odstraňování adipocytů se často nazývají „korunkovité struktury“ (crown-like structures) ̶ tvorba těchto CLS vyvolává lokální zánětlivou odpověď  zhoršuje fungování blízkých adipocytů ̶ zánět narušuje rovnováhu mezi skladováním a mobilizací MK a přispívá k produkci lipidových mediátorů, které narušují signalizaci inzulínu ̶ fibróza tukových buněk podporuje zánětlivé reakce a zvyšuje rezistenci na inzulín v tukové tkáni 41 43 Produkce látek ve WAT ̶ kvantitativně nejdůležitější – mastné kyseliny ̶ další molekuly lipidů včetně prostanoidů, cholesterolu, retinolu a steroidních hormonů (pohlavní hormony a glukokortikoidy) ̶ výskyt různých látek ve WAT od neaktivních až po aktivní formy ̶ mohou mít významné autokrinní a parakrinní funkce ̶ aktivní endokrinní orgán  znaky vychází z produkovaných působků ̶ adipokiny ̶ sekretované adipocyty, ale i jinými buňkami např. infiltrovanými makrofágy Adipokiny • látky bílkovinné povahy různých chemických struktur (více jak 50 látek) • různé fyziologické role: • imunitní systém (včetně klasických cytokinů jako jsou TNF-alfa, IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, IL-4, IL-13 a MCP-1) – podporuje vztah mezi chronickým zánětem a obezitou (zvýšení prozánětlivých adipokinů) • regulace příjmu energie: leptin • regulace krevního tlaku: angiotensinogen • regulace metabolismu lipidů: retinol binding protein (RBP-4), cholesterol ester transfer protein (CETP) • regulace metabolismu sacharidů: adiponektin, resistin, visfatin • angiogeneze: vaskulárné endoteliální růstový faktor (VEGF) Hnědá tuková tkáň (BAT) ̶ vyznačuje se především zvýšeným výdejem energie a produkcí tepla  působením tzv. rozpojovacího proteinu-1 (UCP-1) ̶ schopnost spalovat glukózu a MK ̶ BAT má hustou kapilární síť ̶ zásobuje adipocyty substrátem a kyslíkem pro oxidaci ̶ efektivní distribuce tepla do zbytku těla ̶ BAT získává pozornost jako možnost terapeutického zásahu pro obezitu a metabolická onemocnění včetně diabetu typu II. Dýchací řetězec ̶ vnitřní membrána mitochondrií ̶ využití redukovaných koenzymů (z CC a β-oxidace), přenosu elektronů a protonů přes specifické komplexy ̶ produktem DŘ je energie ve formě ATP, teplo a voda ̶ složky DŘ: NADH+H+ , FADH2 , koenzym Q, FeS-protein, cytochromy, cytochromoxidáza, transmembránové komplexy (I-IV) ̶ výsledek DŘ ̶ přenesení 10 H+ do intermembránového prostoru v případě použití NADH+H+ ̶ přenesení 6 H+ v případě použití FADH2 ̶ aerobní fosforylace, kdy F0F1-ATPasa propouští protony do matrix mitochondrie za tvorby ATP  za každé 4 protony se vytvoří 1 ATP Dýchací řetězec - UCPs Uncoupling protein UCP-1 = tzv. rozpojovací protein ̶ patří do pětičlenné rodiny UCPs ̶ dosud identifikováno 5 homologů UCPs v lidské tukové tkáni ̶ ostatní členové UPC rodiny dosud ne zcela prozkoumány ̶ UCP-1 – dobře charakterizovaná termogenní role v BAT ̶ po aktivaci rozptyluje protonový gradient generovaný řetězcem pro přenos elektronů  snižuje potenciál mitochondriální membrány  vede k vysoké oxidaci substrátu a ke vzniku tepla ̶ zástupcem je například termogenin Distribuce BAT - kojenci ̶ tenká vrstva interkapsulární BAT ̶ perirenální BAT ̶ podobné morfologické a molekulární rysy jako BAT hlodavců ̶ exprimuje geny, které jsou charakteristické pro klasické hnědé adipocyty ̶ po narození se množství BAT snižuje BAT v dospělosti • BAT obecně heterogenní a obsahuje více buněčných typů • studie používající PET-CT odhalily vysokou prevalenci metabolicky aktivních oblastí • v supraclavicularní oblasti u dospělých lidských subjektů • cervikální, paracervikální, supraklavikulární a paravertebrální, perirenální atd. • biopsie z těchto oblastí jsou obohaceny o UCP-1pozitivní buňky Vliv chladu na BAT ̶ expozice chladem aktivuje BAT působením na sympatická nervová vlákna ̶ sympatikus inervuje hnědé adipocyty na úrovni parenchymu ̶ chronická studená expozice vede k větvení noradrenergních parenchymálních vláken  významně zvyšuje sympatickou inervaci BAT Dlouhodobá expozici chladem ̶ u myší: ̶ umístění do chladného prostředí  akutně brání svou tělesnou teplotu „třesením“ (tzv. shivering thermogenesis) – svalové kontrakce  zvýšení produkce tepla ̶ při dlouhodobé expozici chladu se třesení postupně sníží, ale energetické výdaje zůstávají zvýšené  tzv. nonshivering thermogenesis  lze připsat BAT; adaptivní termogeneze ̶ u člověka: ̶ 1) dlouhodobá expozice chladu: 12 °C, 8h denně, 31 dní u zdravých mužů vedla k postupnému snižování chvění, zatímco produkce tepla zůstala zvýšená; ale neprozkoumána BAT ̶ 2) dlouhodobá expozice chladu: 15 až 16 °C, 6h denně, 10 dní; hlavní výstupní parametry: aktivace BAT – PET-CT, energetický výdej nepřímou kalorimetrií před a po expozici chladu  výrazné zvýšení BAT, výrazné zvýšení celkového E výdeje) 53 Béžové adipocyty ̶ nachází se ve WAT, ale morfologicky a funkčně mají blíže k BAT ̶ původ je stále kontroverzní ̶ pocházejí z trans-diferenciace dospělých bílých adipocytů  výsledek "transdiferenciace" WAT k BAT ̶ pochází z de novo diferenciace prekurzorové populace odlišných od WAT a BAT ̶ některé béžové adipocyty: UCP1-negativní, jiné UCP1-pozitivní ̶ mitochondriální morfologie se pohybuje od typického bílého adipocytu až po typický hnědý adipocyt ̶ exprimují UCP1 při odpovědi na chlad nebo jiné induktory (např. β-adrenergní agonisté nebo PPARy aktivátory) Browning ̶ nadbytečná WAT – nepříznivé účinky na metabolické zdraví ̶ expozice teplem, stárnutí a obezita  „whitening“ ̶ BAT může být u dospělých lidí tvořena nejen klasickými hnědými adipocyty, ale také indukovanými hnědými adipocyty – béžové adipocyty ̶ stimulace vývoje béžových adipocytů ve WAT (tzv. „browning") má potenciál naklonit energetickou rovnováhu od skladování k výdeji ̶ strategie, která slibuje boj proti rostoucí epidemii obezity a metabolickému syndromu ̶ intenzivní výzkum ̶ dle výzkumů na myších: aktivace BAT má příznivé účinky na: ̶ adipozitu, inzulinovou rezistenci a hyperlipidemii 57 Růžová tuková tkáň ̶ alveolární epiteliální buňky mléčné žlázy ̶ pravděpodobně vycházejí z transdiferenciace subkutánních bílých adipocytů ̶ úkolem je produkovat a vylučovat mléko ̶ identifikována v myších podkožních tukových depech během těhotenství a laktace ̶ růžové adipocyty: ̶ vznikají výhradně v ženských podkožních depech během těhotenství a laktace - alveologeneze ̶ splňují definici adipocytu (schopnost uchovat velké množství lipidů) ̶ mléčná žláza je v těhotenství a laktaci zbarvená do růžova (i na makroskopické úrovni) ̶ růžové adipocyty, kromě mléčných složek, vylučují leptin ̶ zřejmě hraje důležitou roli při prevenci obezity u mláďat